QDENGA, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : vaccins, vaccins viraux, Code ATC : J07BX04 Mécanisme d’action

Qdenga contient des virus vivants atténués de la dengue. Le principal mécanisme d’action de Qdenga consiste à se répliquer localement et à susciter des réponses immunitaires humorales et cellulaires contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Qdenga a été évaluée dans l’étude DEN-301, une étude pivot de phase 3, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans 5 pays d’Amérique latine (Brésil, Colombie, République dominicaine, Nicaragua, Panama) et 3 pays d’Asie (Sri Lanka, Thaïlande, Philippines). Un total de 20 099 enfants âgés de 4 à 16 ans ont été randomisés (rapport de 2:1) pour recevoir Qdenga ou le placebo, indépendamment d’une infection antérieure par la dengue.

L’efficacité a été évaluée en utilisant la surveillance active pendant toute la durée de l’étude. Tout sujet présentant une maladie fébrile (définie comme une fièvre ≥ 38 °C pendant 2 jours sur 3 jours consécutifs) a dû se rendre au centre d’étude pour une évaluation de la fièvre due à la dengue par l’investigateur. Cette exigence a été rappelée aux sujets/tuteurs au moins une fois par semaine pour maximiser la détection de tous les cas symptomatiques de dengue confirmée par virologie (DCV). Les épisodes fébriles ont été confirmés par un test RT-PCR quantitatif validé, afin de détecter les sérotypes spécifiques de la dengue.

Données d’efficacité clinique pour les sujets âgés de 4 à 16 ans

Les résultats d’efficacité du vaccin (VE, vaccine efficacy), selon le critère d’évaluation principal (fièvre associée à la DCV survenant de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination) sont présentés dans le Tableau 2. L’âge moyen de la population per protocole de l’essai était de 9,6 ans (écart-type de 3,5 ans) avec 12,7 % des sujets dans la tranche d’âge 4 - 5 ans, 55,2 % dans la tranche d’âge 6 - 11 ans et 32,1 % dans la tranche d’âge 12 - 16 ans. Sur ceux-ci, 46,5 % étaient en Asie et 53,5 % étaient en Amérique latine, 49,5 % étaient de sexe féminin et 50,5 % étaient de sexe masculin. Le statut sérologique de la dengue à l’inclusion (avant la première injection) a été évalué chez tous les ^{sujets par un test de microneutralisation (TMN}50^{) pour permettre l’évaluation de l’efficacité du vaccin} (VE) en fonction du statut sérologique de référence. Le taux de séronégativité de la dengue de référence pour l’ensemble de la population per protocole était de 27,7 %.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV causée par tout sérotype, de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination dans l’étude DEN-301 (ensemble per protocole)^a

Qdenga N = 12 700^b

Placebo N = 6 316^b

Fièvre associée à la DCV, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Efficacité du vaccin (IC à 95 %) (%) 80,2 (73,3 ; 85,3) Valeur p < 0,001

IC : intervalle de confiance ; n : nombre de sujets présentant une fièvre ; DCV : dengue confirmée par virologie

a L’analyse principale des données d’efficacité se basait sur la population per protocole, qui comprenait tous les sujets randomisés n’ayant pas présenté de déviations majeures du protocole, y compris ceux ne recevant pas les deux doses de la bonne affectation de Qdenga ou le placebo

b Nombre de sujets évalués

Les résultats de VE selon les critères d’évaluation secondaires, la prévention de l’hospitalisation due à une fièvre associée à la DCV, la prévention de la fièvre associée à la DCV par statut sérologique, par sérotype et prévention de la fièvre associée à la DCV sévère, sont présentés dans le Tableau 3. Pour la fièvre associée à la DCV sévère, deux types de critères d’évaluation ont été pris en compte : cas de DCV cliniquement sévères et cas de DCV qui satisfont aux critères de la dengue hémorragique (DH) de l’OMS de 1997. Les critères utilisés dans l’essai DEN-301 pour l’évaluation de la gravité de la DCV par un « Comité indépendant de détermination de la gravité de cas de dengue » (DCAC, Dengue Case severity Adjudication Committee) étaient basés sur les directives de l’OMS de 2009. Le DCAC a évalué tous les cas d’hospitalisation due à la DCV en utilisant les critères prédéfinis qui comprenaient une évaluation des anomalies de saignement, de la fuite plasmatique, de la fonction hépatique, de la fonction rénale, de la fonction cardiaque, du système nerveux central et le choc. Dans l'essai DEN-301, les cas de DCV répondant aux critères de l’OMS de 1997 pour la DH ont été identifiés à l’aide d’un algorithme programmé, c.-à-d., sans appliquer d’évaluation médicale. En règle générale, les critères incluaient la présence de fièvre durant 2 à 7 jours, les tendances hémorragiques, la thrombocytopénie et des signes de fuite plasmatique.

Tableau 3 : Efficacité du vaccin dans la prévention de l’hospitalisation due à une fièvre associée à la DCV, la fièvre associée à la DCV par sérotype de dengue, la fièvre associée à la DCV selon le statut sérologique de la dengue à l’inclusion, et des formes sévères de la dengue, de 30 jours à

18 mois après la deuxième vaccination dans l’étude DEN-301 (population per protocole)

VE : efficacité du vaccin (vaccine efficacy) ; IC : intervalle de confiance ; n : nombre de sujets ; DCV : dengue confirmée par virologie (Dengue confirmée virologiquement) ; DENV : sérotype du virus de la dengue

a Nombre de sujets évalués

b Principal critère d’évaluation secondaire

c La plupart des cas observés sont dus au DENV-2 (0 cas dans le bras Qdenga et 46 cas dans le bras placebo)

d Valeur p < 0,001

Une apparition précoce de la protection a été observée entre la première et la deuxième injection avec une VE exploratoire de 81,1 % (IC à 95 % : 64,1 % ; 90,0 %) contre la fièvre associée à la DCV causée par tous les sérotypes confondus.

Protection à long terme

Dans l’étude DEN-301, plusieurs analyses exploratoires ont été menées pour estimer la protection à long terme de la première dose à 4,5 ans après la deuxième dose (Tableau 4).

Tableau 4 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV et des hospitalisations totales, en fonction du statut sérologique à l’inclusion pour la dengue, et contre les sérotypes individuels en fonction du statut sérologique à l’inclusion, de la première dose à 54 mois après la deuxième dose dans l’étude DEN-301 (population de sécurité d’emploi)

VE: efficacité du vaccin (vaccine efficacy), IC : intervalle de confiance, DCV: dengue confirmée par virologie, n: nombre total de sujets, N: nombre total de sujets évalués, NF : non fourni

a Analyses exploratoires : l’étude n’a pas été conçue pour démontrer une différence entre le groupe vaccin et le groupe placebo

b Approximation à l’aide d’un IC unilatéral à 95%

c L’estimation de la VE n’est pas fournie car moins de 6 cas ont été observés pour le TVD et le placebo

En outre, la VE dans la prévention de la DH causée par tout sérotype était de 70,0 % (IC à 95 % : 31,5 % ; 86,9 %) et dans la prévention des cas cliniquement sévères de la DCV causée par tout sérotype était de 70,2 % (IC à 95 % : -24,7 % ; 92,9 %).

La VE dans la prévention de la DCV a été démontrée pour les quatre sérotypes chez les sujets séropositifs pour la dengue à l’inclusion. Chez les sujets séronégatifs à l’inclusion, la VE a été démontrée pour DENV-1 et DENV-2, mais non suggérée pour DENV-3 et n’a pas pu être démontrée pour DENV-4 en raison d’une plus faible incidence de cas (Tableau 4).

Une analyse année par année jusqu’à quatre ans et demi après la deuxième dose a été effectuée (Tableau 5).

Tableau 5 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV et de l’hospitalisation globale et en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion, par intervalles annuels de 30 jours après la deuxième dose dans l’étude DEN-301 (population per protocole)

VE : efficacité du vaccin (vaccine efficacy), IC : intervalle de confiance ; DCV : dengue confirmée par virologie, NF : non fourni, N : nombre total de sujets dans l’étude par groupe d’analyse, ^a le nombre de sujets évalués chaque année est différent.

b L’année 1 fait référence à 11 mois à compter 30 jours après la deuxième dose.

c L’année 2 fait référence à la période allant de 13 à 24 mois après la deuxième dose.

d L’année 3 fait référence à la période allant de 25 à 36 mois après la deuxième dose.

e L’année 4 fait référence à la période allant de 37 à 48 mois après la deuxième dose.

f L’estimation de la VE n’est pas fournie car moins de 6 cas ont été observés pour le TVD et le placebo.

Efficacité clinique pour les sujets à partir de 17 ans

Aucune étude d’efficacité clinique n’a été menée chez les sujets à partir de 17 ans. L’efficacité de Qdenga chez les sujets à partir de 17 ans est déduite de l’efficacité clinique chez les sujets âgés de 4 à 16 ans par extrapolation des données d’immunogénicité (voir ci-dessous).

Immunogénicité

En l’absence de corrélats de protection pour la dengue, la pertinence clinique des données d’immunogénicité n’est pas encore complètement établie.

Données d’immunogénicité pour les sujets âgés de 4 à 16 ans dans les zones endémiques

Les moyennes géométriques des titres (MGTs) en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion chez les sujets âgés de 4 à 16 ans de l’étude DEN-301 sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Immunogénicité en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion dans l’étude DEN-301 (ensemble per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité)^a

N : nombre de sujets évalués ; DENV : virus de la dengue ; MGT : moyenne géométrique du titre ; IC : intervalle de confiance ; NE : non estimé

a Le sous-groupe d’immunogénicité était un sous-groupe de sujets sélectionnés de façon aléatoire et l’ensemble per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité correspondait au groupe de sujets de ce sous-groupe, qui appartenait également à la population per protocole

* Pour DENV-2 et DENV-3 : N = 1 815

** Tous les sujets avaient des valeurs MGTs inférieures à la LID (Limite Inférieure de Détection) (10) et ont par conséquent été rapportés comme 5 sans valeurs d’IC

Données d’immunogénicité pour les sujets âgés de 18 à 60 ans dans les zones non endémiques

L’immunogénicité de Qdenga chez les adultes âgés de 18 à 60 ans a été évaluée dans DEN-304, une étude de phase 3 en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans un pays non endémique (États-Unis). Les MGTs après la dose 2 sont présentées dans le Tableau 7.

Tableau 7 : MGT pour les anticorps neutralisants de la dengue dans l’étude DEN-304 (ensemble per protocole)

N : nombre de sujets évalués ; DENV : virus de la dengue ; MGT : moyenne géométrique du titre ; IC : intervalle de confiance ; NE : non estimé

* Données groupées du vaccin tétravalent contre la dengue, lots 1, 2 et 3

** Tous les sujets avaient des valeurs MGTs inférieures à la LID (10) et ont par conséquent été rapportés comme 5 sans valeurs d’IC

L’extrapolation des données d’efficacité est fondée sur les données d’immunogénicité et les résultats d’une analyse de non-infériorité, comparant les MGTs post-vaccinales dans les populations séronégatives pour la dengue à l’inclusion des études DEN-301 et DEN-304 (Tableau 8). La protection contre la dengue est attendue chez les adultes bien que l’efficacité actuelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.

Tableau 8 : Rapports des MGTs entre les sujets séronégatifs pour la dengue à l’inclusion dans les études DEN-301 (4 à 16 ans) et DEN-304 (18 à 60 ans) (population per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité)

DENV : virus de la dengue ; MGT : moyenne géométrique du titre ; IC : intervalle de confiance ; m : mois

* Non-infériorité : limite supérieure de l’IC à 95 % inférieure à 2,0.

Persistance à long terme des anticorps

La persistance à long terme des anticorps neutralisants a été démontrée dans l’étude DEN-301, dont les titres restent bien au-dessus des taux avant la vaccination pour les quatre sérotypes, jusqu’à

51 mois après la première dose.

Administration concomitante avec le vaccin 9vHPV

Dans l’étude DEN308 incluant environ 300 sujets âgés de 9 à 14 ans ayant reçu une administration concomitante de Qdenga et d’un vaccin nonavalent contre le HPV, aucun effet n’a été observé sur la réponse immunitaire au vaccin contre le HPV. L’étude a évalué uniquement la coadministration des premières doses de Qdenga et du vaccin nonavalent contre le HPV. La non-infériorité de la réponse immunitaire de Qdenga, lorsque Qdenga et le vaccin nonavalent contre le HPV étaient coadministrés, n’a pas été évaluée directement dans l’étude. Parmi la population de l’étude séronégative pour la dengue, les réponses des anticorps contre la dengue après la coadministration étaient du même ordre de grandeur que celles observées lors de l’étude de phase 3 (DEN301) où l’efficacité contre la DCV et la DCV nécessitant une hospitalisation a été démontrée.

Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée avec Qdenga.

Poudre :

α,α-Tréhalose dihydraté Poloxamère 407

Albumine sérique humaine Dihydrogénophosphate de potassium Hydrogénophosphate disodique Chlorure de potassium

Chlorure de sodium

Solvant :

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres vaccins ni médicaments, excepté avec le solvant fourni.

24 mois.

Après reconstitution avec le solvant fourni, Qdenga doit être utilisé immédiatement.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, Qdenga doit être utilisé dans les 2 heures.

Les stabilités chimique et physique en cours d’utilisation ont été démontrées pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5 °C) à partir de la reconstitution du flacon de vaccin. Après cette période, le vaccin doit être jeté. Ne pas le remettre au réfrigérateur.

D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine.

Pour les conditions de conservation de Qdenga après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Qdenga, poudre et solvant pour solution injectable :

• Poudre (1 dose) en flacon en verre (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc butyle) et une capsule en aluminium avec capuchon amovible en plastique vert + 0,5 mL de solvant

  (1 dose) en flacon en verre (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et une capsule en aluminium avec capuchon amovible en plastique violet

  Boîte de 1 ou 10.

  Qdenga, poudre et solvant pour solution injectable en seringue pré-remplie :

• Poudre (1 dose) en flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et une capsule en aluminium avec capuchon amovible en plastique vert + 0,5 mL de solvant (1 dose) en seringue pré-remplie (verre de type I), avec un bouchon de piston (bromobutyle) et une coiffe d’embout (polypropylène), avec 2 aiguilles distinctes

  Boîte de 1.

• Poudre (1 dose) en flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc butyle) et capsule en aluminium avec capuchon amovible en plastique vert + 0,5 mL de solvant (1 dose) en seringue pré-remplie (verre de type I), avec un bouchon de piston (bromobutyle) et une coiffe d’embout (polypropylène, sans aiguille

  Boîte de 1.

  Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Instructions pour la reconstitution du vaccin avec le solvant présenté en flacon

Qdenga est un vaccin à deux composants comprenant un flacon contenant le vaccin lyophilisé et un flacon contenant le solvant. Le vaccin lyophilisé doit être reconstitué avec le solvant avant l’administration.

Utiliser uniquement des seringues stériles pour la reconstitution et l’injection de Qdenga. Qdenga ne doit pas être mélangé à d’autres vaccins dans la même seringue.

Pour reconstituer Qdenga, utilisez uniquement le solvant (solution de chlorure de sodium à 0,22 %) fourni avec le vaccin car il est dépourvu d’agent de conservation et d’autres substances antivirales. Le contact avec des agents de conservation, des antiseptiques, des détergents et d’autres substances antivirales doit être évité, car ils peuvent désactiver le vaccin.

Sorter les flacons de vaccin et de solvant du réfrigérateur.

• Retirer les capuchons des deux flacons et nettoyer la surface des bouchons sur le dessus des flacons à l’aide d’une lingette imbibée d’alcool.

• Fixer une aiguille stérile à une seringue de 1 mL et insérer l’aiguille dans le flacon de solvant. La taille d’aiguille recommandée est de 23G.

• Enfoncer lentement le piston entièrement vers le bas.

• Retourner le flacon pour que le dessus pointe vers le bas,

  Flacon de solvant

  retirez tout le contenu du flacon et continuer à tirer le piston jusqu’à 0,75 mL. Une bulle se voit à l’intérieur de la seringue.

• Retourner la seringue pour ramener la bulle vers le piston.

  Flacon de vaccin lyophilisé

  Vaccin reconstitué

  • Insérer l’aiguille de la seringue dans le flacon de vaccin lyophilisé.

  • Orienter le flux du solvant vers la paroi du flacon tandis que vous enfoncez lentement le piston pour réduire le risque de formation de bulles d’air.

  • Relâcher votre doigt du piston et, en tenant la seringue sur une surface plane, agiter délicatement le flacon dans les deux directions avec l’ensemble seringue-aiguille fixé.

  • NE PAS SECOUER. De la mousse et des bulles peuvent se former dans le produit reconstitué.

  • Laisser le flacon et la seringue fixée reposer pendant environ 30 à 60 secondes, jusqu’à ce que la solution devienne claire.

    Après reconstitution, la solution obtenue doit être limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules étrangères. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et/ou s’il paraît décoloré.

    Vaccin reconstitué

    • Prélever tout le volume de la solution de Qdenga reconstituée avec la même seringue, jusqu’à ce qu’une bulle d’air apparaisse dans la seringue.

    • Retirer l’ensemble seringue-aiguille du flacon.

    • Tener la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter le côté de la seringue pour amener la bulle d’air vers le haut, jeter l’aiguille fixée et la remplacer par une nouvelle aiguille stérile, expulser la bulle d’air jusqu’à ce qu’une petite goutte de liquide se forme à l’extrémité de l’aiguille. La taille d’aiguille recommandée est de 25G, 16 mm.

    • Qdenga est prêt à être administré par injection sous-cutanée.

      Qdenga doit être administré immédiatement après la reconstitution. La stabilité chimique et physique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5°C) à partir du moment de la reconstitution du flacon de vaccin. Au-delà de cette période, le vaccin doit être jeté. Ne pas le remettre au réfrigérateur. D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

      Instructions pour la reconstitution du vaccin avec le solvant présenté en seringue pré-remplie

      Qdenga est un vaccin à deux composants qui consiste en un flacon contenant un vaccin lyophilisé et un solvant fourni dans une seringue pré-remplie. Le vaccin lyophilisé doit être reconstitué avec le solvant avant l’administration.

      Qdenga ne doit pas être mélangé à d’autres vaccins dans la même seringue.

      Pour reconstituer Qdenga, utilisez uniquement le solvant (solution de chlorure de sodium à 0,22 %) dans la seringue pré-remplie fournie avec le vaccin car il est dépourvu d’agent de conservation et d’autres substances antivirales. Le contact avec des agents de conservation, des antiseptiques, des détergents et d’autres substances antivirales doit être évité, car ils peuvent désactiver le vaccin.

      Sorter le flacon de vaccin et la seringue pré-remplie de solvant du réfrigérateur.

      Flacon de vaccin lyophilisé

      • Retirer le capuchon du flacon de vaccin et nettoyer la surface du bouchon sur le dessus du flacon à l’aide d’une lingette imbibée d’alcool.

      • Fixer une aiguille stérile à la seringue pré-remplie et insérer l’aiguille dans le flacon de vaccin. La taille d’aiguille recommandée est de 23G.

      • Orienter le flux du solvant vers la paroi du flacon tandis que vous enfoncez lentement le piston pour réduire le risque de formation de bulles d’air.

        Vaccin reconstitué

      • Relâcher le doigt du piston et, en tenant la seringue sur une surface plane, agiter délicatement le flacon dans les deux directions avec l’ensemble seringue-aiguille fixé.

      • NE PAS SECOUER. De la mousse et des bulles peuvent se former dans le produit reconstitué.

      • Laisser le flacon et la seringue fixée reposer pendant environ 30 à 60 secondes, jusqu’à ce que la solution devienne claire.

        Après reconstitution, la solution obtenue doit être limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules étrangères. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et/ou s’il paraît décoloré.

        Vaccin reconstitué

      • Prélever tout le volume de la solution de Qdenga reconstituée avec la même seringue, jusqu’à ce qu’une bulle d’air apparaisse dans la seringue.

      • Retirez l’ensemble seringue-aiguille du flacon. Tenir la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter le côté de la seringue pour amener la bulle d’air vers le haut, jeter l’aiguille fixée et la remplacer par une nouvelle aiguille stérile, expulser la bulle d’air jusqu’à ce qu’une petite goutte de liquide se forme à l’extrémité de l’aiguille. La taille d’aiguille recommandée est de 25G, 16 mm.

      • Qdenga est prêt à être administré par injection sous-cutanée.

  Qdenga doit être administré immédiatement après la reconstitution. La stabilité chimique et physique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5°C) à partir du moment de la reconstitution du flacon de vaccin. Au-delà de cette période, le vaccin doit être jeté. Ne pas le remettre au réfrigérateur. D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.