OCTREOTIDE TEVA LP 20 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
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RCP - OCTREOTIDE 20 mg
Traitement de l’acromégalie chez les patients pour lesquels la chirurgie est inadaptée ou inefficace, ou pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie (voir rubrique 4.2).
Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.
Traitement des adénomes thyréotropes :
· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;
· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;
· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie.
Posologie
Acromégalie
Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Chez les patients sous traitement par octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), le traitement avec OCTREOTIDE TEVA LP peut être initié le lendemain de la dernière administration d’octréotide s.c. L'ajustement de la dose sera basé sur les taux sériques de l’hormone de croissance (GH) et de l’insulin-like growth factor IGF-1, encore appelée Somatomédine C, ainsi que sur les symptômes cliniques.
Si après 3 mois de traitement, les symptômes cliniques et les taux hormonaux (GH ; IGF-1) ne sont pas complètement contrôlés (concentration de GH toujours > 2,5 microgrammes/L), la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP peut être augmentée à 30 mg administrée toutes les 4 semaines. Si trois mois plus tard, les concentrations de GH, IGF-1 et/ou les symptômes cliniques sont insuffisamment contrôlés par l'administration de 30 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP, la dose pourra être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont le taux de GH se maintient, toujours, au-dessous de 1 microgramme/L, dont le taux d’IGF-1 est normalisé et chez qui les principaux signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après 3 mois de traitement à la dose de 20 mg, il est possible de réduire la dose à 10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines. Néanmoins, chez ces patients qui reçoivent de faibles doses d’OCTREOTIDE TEVA LP, une surveillance stricte des valeurs sériques de GH et d’IGF-1 et des signes/symptômes cliniques est recommandée.
Pour les patients qui sont traités par une dose stable d’OCTREOTIDE TEVA LP, un dosage des taux de GH et d'IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.
Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques
Traitement des patients présentant des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles
Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines. Chez les patients sous traitement par octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), l’administration d’octréotide (s.c.) doit être poursuivie, à la même posologie efficace que précédemment, pendant les 2 semaines qui suivent la première injection d’OCTREOTIDE TEVA LP.
Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à 10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.
Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques pourraient s’aggraver pendant le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP, il est recommandé d’administrer simultanément l’octréotide par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avant l’instauration du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP. Cela peut se produire principalement au cours des 2 premiers mois de traitement jusqu’à l’atteinte des concentrations thérapeutiques efficaces d’octréotide.
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.
La dose recommandée d’OCTREOTIDE TEVA LP est de 30 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP dans le but de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progression tumorale.
Adénomes thyréotropes
Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP doit débuter à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d'envisager une adaptation posologique. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) de l’octréotide quand l’octréotide est administré par voie sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaire d'ajuster la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP.
Insuffisance hépatique
Lors d’une étude réalisée avec l’octréotide administré par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacité d’élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Population âgée
Dans une étude réalisée avec l’octréotide administré par voie sous-cutanée, aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP chez ces patients.
Population pédiatrique
Les données relatives à l'utilisation d’OCTREOTIDE TEVA LP chez l’enfant sont limitées.
Mode d’administration
OCTREOTIDE TEVA LP doit être exclusivement administrée par injection intramusculaire profonde. En cas d'administrations intramusculaires répétées, les injections doivent être effectuées alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir rubrique 6.6).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Générales
Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, entraînant des complications sévères (par exemple, une altération du champ visuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. En cas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.
Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientes acromégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen de contraception adéquat durant un traitement par octréotide (voir rubrique 4.6).
Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.
Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours du traitement par octréotide.
Effets cardiovasculaires
Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Vésicule biliaire et réactions associées
La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitement par octréotide et peut être associée à une cholécystite et à une dilatation des voies biliaires (voir rubrique 4.8). De plus, après commercialisation, des cas de cholangites ont été rapportés comme une complication de la cholélithiase chez les patients prenant OCTREOTIDE TEVA LP.
Il est recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par injection d’octréotide à libération prolongée puis tous les 6 mois environ pendant le traitement.
Métabolisme du glucose
OCTREOTIDE TEVA LP peut altérer la glycorégulation en raison de son action inhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance au glucose en post-prandial peut être perturbée. Comme cela a été rapporté avec l’octréotide s.c. dans certains cas, une hyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Des cas d'hypoglycémie ont également été rapportés.
OCTREOTIDE TEVA LP peut interférer avec le métabolisme du glucose et réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type 2 avec des réserves en insuline partiellement intactes, l’administration d’octréotide s.c. pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique.
Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière plus importante la sécrétion de la GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Fonction pancréatique
Une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) a été observée chez certains patients recevant un traitement par l'octréotide pour des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques. Les symptômes de l’IPE peuvent inclure une stéatorrhée, des selles molles, des ballonnements abdominaux et une perte de poids. Un dépistage et un traitement approprié de l’IPE conformément aux directives cliniques doivent être envisagés chez les patients symptomatiques.
Nutrition
Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption des lipides alimentaires.
Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du taux de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12.
Teneur en sodium
OCTREOTIDE TEVA LP contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés en même temps qu’OCTREOTIDE TEVA LP (voir rubrique 4.4).
Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE TEVA LP (voir rubrique 4.4).
Il a été montré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.
L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de cette dernière.
Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substances métabolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à l’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure que l’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.
Association avec des analogues de la somatostatine radioactifs
La somatostatine et ses analogues tels que l'octréotide se lient de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité des analogues de la somatostatine radioactifs. L'administration d’OCTREOTIDE TEVA LP doit être évitée pendant au moins 4 semaines avant l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide, un produit radiopharmaceutique se liant aux récepteurs de la somatostatine. Si nécessaire, les patients peuvent être traités par des analogues de la somatostatine de courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide.
Après l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide, le traitement par d’OCTREOTIDE TEVA LP (peut être repris dans les 4 à 24 heures et doit être à nouveau interrompu 4 semaines avant la prochaine administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide.
Grossesse
Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas, les données sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plus de la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à des doses comprises entre 100 et 1 200 microgrammes/jour d’octréotide s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois d’injection d’octréotide à libération prolongée. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE TEVA LP au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP, les patientes ne doivent pas allaiter.
Fertilité
On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, l'octréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voir rubrique 5.3).
OCTREOTIDE TEVA LP n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être incités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de la fatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par OCTREOTIDE TEVA LP
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des affections gastro-intestinales, des affections du système nerveux, des affections hépatobiliaires, et des troubles du métabolisme et de la nutrition.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau 1, ci-dessous, ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide.
Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent : | Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences. |
| Fréquent : | Dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration des selles. |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent : | Céphalées. |
| Fréquent : | Sensation vertigineuse. |
| Affections endocriniennes | |
| Fréquent : | Hypothyroïdie, dysthyroïdie (par ex : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre) |
| Affections hépatobiliaires | |
| Très fréquent : | Cholélithiase. |
| Fréquent : | Cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie. |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent : | Hyperglycémie. |
| Fréquent : | Hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie. |
| Peu fréquent : | Déshydratation. |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Très fréquent : | Réactions au site d'injection. |
| Fréquent : | Asthénie. |
| Investigations | |
| Fréquent : | Elévation du taux des transaminases. |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Fréquent : | Prurit, rash, alopécie. |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquent : | Dyspnée. |
| Affections cardiaques | |
| Fréquent : | Bradycardie. |
| Peu fréquent : | Tachycardie. |
Post-commercialisation
Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Tableau 2 : Effets indésirables issus de la notification spontanée
| Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Thrombocytopénie. |
| Affections du système immunitaire |
| Anaphylaxie, allergie/réactions d’hypersensibilité. |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Urticaire. |
| Affections hépatobiliaires |
| Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, ictère, ictère cholestatique. |
| Affections cardiaques |
| Arythmies. |
| Investigations |
| Élévation du taux de phosphatases alcalines, élévation du taux de gamma-glutamyltransférase. |
Description de certains effets indésirables
Vésicule biliaire et réactions associées
Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité vésiculaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies vésiculaires ou la formation de boue biliaire (ou sludge). Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30 % des patients traités à long terme par octréotide s.c.. L'incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est d'environ 5 à 20 %. L'exposition à long terme à l’injection d’octréotide à libération prolongée de patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques suggère que le traitement par injection d’octréotide à libération prolongée n'augmente pas l'incidence de la formation de calculs biliaires, comparé au traitement par octréotide s.c..
Les calculs biliaires sont généralement asymptomatiques. S’ils deviennent symptomatiques, ils doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.
Affections gastro-intestinales
Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.
En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.
Hypersensibilité et réactions anaphylactiques
Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées au cours de l'expérience post-commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent, ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection, notamment douleur, rougeur, hémorragie, prurit, œdème ou induration, ont été fréquemment rapportées chez les patients recevant un traitement par injection d’octréotide à libération prolongée. Cependant, ces événements n'ont pas nécessité d’intervention médicale dans la majorité des cas.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.
Enzymes pancréatiques
Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par octréotide s.c. et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par octréotide s.c.
Affections cardiaques
La bradycardie est un effet indésirable fréquent avec les analogues de la somatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée au cours de l’expérience post-commercialisation, en particulier pendant le traitement par injection d’octréotide (i.v.) chez des patients atteints de cirrhose du foie et pendant le traitement par injection d’octréotide à libération prolongée. La thrombocytopénie est réversible après l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Un nombre limité de surdosages accidentels avec l’injection d’octréotide à libération prolongée a été rapporté. La dose allait de 100 mg à 163 mg/mois d’injection d’octréotide à libération prolongée. Le seul effet indésirable rapporté a été des bouffées de chaleur.
Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses d’injection d’octréotide à libération prolongée allant jusqu’à 60 mg/mois et jusqu’à 90 mg toutes les 2 semaines ont été rapportés. Ces doses ont été en général bien tolérées. Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés : mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et altération de la concentration.
La prise en charge du surdosage est symptomatique.
Propriétés pharmacologiques - OCTREOTIDE 20 mg
Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.
Mécanisme d’action
L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).
Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.
Chez le sujet sain, il a été constaté que l’octréotide, comme la somatostatine inhibait :
· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;
· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;
· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.
Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).
Chez les patients acromégales, OCTREOTIDE TEVA LP, une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients. Chez la plupart des patients, l’injection d’octréotide à libération prolongée réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, l’injection d’octréotide à libération prolongée permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % pour une proportion significative de patients (50 %).
Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, l’injection d’octréotide à libération prolongée peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.
Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, OCTREOTIDE TEVA LP assure un contrôle continu des symptômes liés à l’affection sous-jacente. Les effets de l’octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :
Tumeurs carcinoïdes
L’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.
VIPomes
La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.
Glucagonomes
L'administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L’octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d’octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.
Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison
Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. OCTREOTIDE TEVA LP peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.
Insulinomes
L'administration d’octréotide entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l’octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.
Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PROMID) a démontré que l’injection d’octréotide à libération prolongée inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen. 85 patients ont été randomisés entre une administration d’injection d’octréotide à libération prolongée 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu’à progression de la tumeur ou décès.
Les principaux critères d’inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l’intestin moyen ou d’origine inconnue présumées provenir de l’intestin moyen après exclusion d’une origine pancréatique, thoracique ou autre.
Le critère principal d’évaluation était le temps jusqu’à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; IC à 95 %, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).
Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (ITTc), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; IC à 95 %, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; fig. 1). Le temps médian jusqu’à progression de la tumeur était de 14,3 mois (IC à 95 %, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe injection d’octréotide à libération prolongée et 6,0 mois (IC à 95 %, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.
Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; IC à 95 %, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).
Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant l’injection d’octréotide à libération prolongée à un placebo (population ITT conservatrice)
Tableau 3 : Temps jusqu’à progression (TTP) Résultats selon la population analysée
| Événements TTP | TTP médian en mois [IC à 95 %] | HR [IC à 95 %] Valeur de p* | |||
| Injection d’octréotide à libération prolongée | Placebo | Injection d’octréotide à libération prolongée | Placebo | ||
| ITT | 26 | 41 | NM | NM | 0,32 [IC à 95 % : 0,19 à 0,55] ; P = 0,000015 |
| ITTc | 26 | 40 | 14,3 [IC à 95 % : 11,0 à 28,8] | 6,0 [IC à 95 % : 3,7 à 9,4] | 0,34 [IC à 95 %, 0,20 à 0,59] ; P = 0,000072 |
| PP | 19 | 38 | NM | NM | 0,24 [IC à 95 % : 0,13 à 0,45] ; P = 0,0000036 |
| NM = non mentionné ; HR = hazard ratio ; TTP = délai jusqu’à progression de la tumeur ; ITT = intention de traiter ; ITTc = ITT conservatrice ; PP = per protocole * Test du log-rank stratifié par activité fonctionnelle | |||||
L’efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; IC à 95 %, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; IC à 95 %, 0,10 à 0,59).
Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 67 % des patients du groupe injection d’octréotide à libération prolongée contre 37 % dans le groupe placebo.
Du fait du bénéfice clinique significatif de l’injection d’octréotide à libération prolongée au moment de l’analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l’étude a été arrêté.
La tolérance de l’injection d’octréotide à libération prolongée dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.
Adénomes hypophysaires thyréotropes
Il a été montré qu'une injection intramusculaire d’octréotide à libération prolongée toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par injection d’octréotide à libération prolongée et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.
Absorption
Après une injection intramusculaire unique d’octréotide à libération prolongée, la concentration sérique en octréotide atteint un pic initial transitoire dans l’heure qui suit l'administration, suivie par une diminution progressive jusqu’à parvenir dans les 24 heures à un taux bas, non détectable d’octréotide. Après ce pic initial le premier jour, la concentration en octréotide se maintient à des taux infra-thérapeutiques chez la majorité des patients pendant les 7 jours suivants. Par la suite, la concentration d’octréotide s'élève à nouveau, atteint un plateau vers le 14e jour et se maintient relativement constante au cours des 3 à 4 semaines suivantes. Le niveau du pic au jour 1 est plus bas que les niveaux atteints lors de la phase de plateau et pas plus de 0,5 % de la quantité totale de médicament n’est libéré au cours du jour 1. Aux environs du 42e jour, la concentration d'octréotide diminue lentement, parallèlement à la dégradation finale de la matrice de polymère de cette forme galénique.
Chez les acromégales, les concentrations plateau d’équilibre après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’injection d’octréotide à libération prolongée s’élèvent respectivement à 358 ng/L, 926 ng/L et 1 710 ng/L. À l’état d’équilibre, les concentrations sériques d'octréotide obtenues après 3 injections à 4 semaines d’intervalle, sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées et atteignent 1 557 ng/L et 2 384 ng/L respectivement après des injections répétées de 20 mg et 30 mg d’octréotide à libération prolongée.
Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques moyens (et médians) d’octréotide à l’état d’équilibre après injections répétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’octréotide à libération prolongée à 4 semaines d’intervalle augmentent également proportionnellement à la dose et atteignent respectivement 1 231 (894) ng/L, 2 620 (2 270) ng/L et 3 928 (3 010) ng/L.
Sur une période incluant jusqu'à 28 injections mensuelles d’octréotide à libération prolongée, l’octréotide ne s’est pas accumulé au-delà de ce qui était attendu à partir du chevauchement des courbes de libération.
Distribution et biotransformation
Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injection d’octréotide à libération prolongée reflète le profil de libération à partir de la matrice en polymère et sa biodégradation. Une fois l’octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution se fait selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, décrites lors de l’administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l'octréotide à l'état d'équilibre est de 0,27 L/kg, la clairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.
Les données pharmacocinétiques issues des prélèvements sanguins limités réalisés chez des patients pédiatriques présentant une obésité d'origine hypothalamique, âgés de 7 à 17 ans et traités par injection d’octréotide à libération prolongée 40 mg une fois par mois, ont montré des concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'octréotide de 1 395 ng/L après la première injection et de 2 973 ng/L à l'état d'équilibre. Une variabilité interindividuelle importante a été observée.
Les concentrations résiduelles d'octréotide à l'état d'équilibre n'étaient pas corrélées avec l'âge et l'IMC, mais étaient modérément corrélées avec le poids corporel (52,3-133 kg) et les différences entre hommes et femmes étaient significatives, avec des valeurs plus élevées de 17 % environ chez les femmes.
