AQUIPTA 60 mg, comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, antagonistes du récepteur du CGRP (calcitonin gene-related peptide), Code ATC : N02CD07

Mécanisme d’action

Les études précliniques de liaison aux récepteurs et les études fonctionnelles in vitro indiquent que plusieurs types de récepteurs sont impliqués dans les effets pharmacologiques de l’atogépant.

L’atogépant présente une affinité pour plusieurs récepteurs de la famille de récepteurs de la calcitonine et du CGRP. Étant donné les concentrations plasmatiques d’atogépant libre cliniquement significatives (Cmax > 20 nM pour une dose de 60 mg) et le fait que les récepteurs du CGRP et de l’amyline-1 sont considérés comme étant impliqués dans la physiopathologie de la migraine, les effets inhibiteurs de l’atogépant sur ces récepteurs (valeurs de Ki de 26 pM et 2,4 nM respectivement) pourraient avoir une pertinence clinique. Cependant, le mécanisme d’action précis de l’atogépant dans la prophylaxie ou le traitement des crises de migraine n’a pas encore été établi.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement des crises de migraine

L’efficacité d’AQUIPTA dans le traitement des crises de migraine avec ou sans aura chez l’adulte a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (ECLIPSE). Pendant la période de traitement de 16 semaines en aveugle, 1 328 patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes séquentiels afin de traiter 4 crises de migraine choisies dont l’intensité des céphalées était modérée ou sévère, ils ont reçu soit de l’atogépant 60 mg (3 crises) soit le placebo

(1 crise) dans un ordre prédéfini. Les patients ayant terminé la période de double aveugle ont ensuite reçu de l’atogépant 60 mg, en ouvert, jusqu’à la fin de la semaine 24 pour traiter les crises ultérieures. Environ 22 % des patients utilisaient un traitement prophylactique concomitant contre la migraine (ex. topiramate, amitriptyline, propranolol). Un traitement de secours était autorisé 2 heures après la prise du médicament à l’étude. L’utilisation concomitante d’un médicament agissant sur la voie du CGRP pour le traitement des crises ou de la prophylaxie de la migraine n’était pas autorisée.

Au cours de la période en double aveugle, 1 037 patients ont été traités pour 4 crises de migraine choisies. La fréquence moyenne des migraines était d’environ 4 crises de migraine modérées ou sévères par mois pendant les 3 mois précédant l’inclusion à l’étude.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était l’absence de douleur (défini comme la diminution de l’intensité des céphalées passant de modérée ou sévère à aucune douleur) au bout de 2 heures pendant la crise 1 (tableau 3). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient l’absence des symptômes les plus gênants selon les patients au bout de 2 heures, le soulagement de la douleur (défini comme la diminution de l’intensité des céphalées passant de modérée ou sévère à légère ou aucune douleur) au bout de 2 heures et l’absence de douleurs de 2 à 48 heures. AQUIPTA a démontré une amélioration significative sur les plans statistique et clinique de ces critères d’évaluation par rapport au placebo. De plus, des effets statistiquement significatifs ont été démontrés pour les critères d’évaluation secondaires en ce qui concernait l’utilisation d’un médicament de secours de la crise dans les 24 heures et la capacité à fonctionner normalement au bout de 2 heures.

Tableau 3 : Critères d’efficacité pendant la crise de migraine 1 dans l’étude ECLIPSE

Pendant la crise de migraine 1, un pourcentage plus élevé de patients traités par AQUIPTA 60 mg ont obtenu une absence de douleur à partir de 1,5 heure, par rapport aux patients ayant reçu un placebo (figure 1).

L’atogépant a également démontré un effet cliniquement significatif et constant, avec 26,3 % des patients ayant obtenu une absence de douleur à 2 heures lors d’au moins 2 crises de migraine sur 3..

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Pourcentage de patients présentant une absence de douleur

Figure 1 : Pourcentage de patients présentant une absence de douleur au bout de 2 heures pour la crise de migraine 1 dans l’étude ECLIPSE

Durée après la dose (heures)

Placebo AQUIPTA 60 mg

† p < 0,001 (non ajustée pour des comparaisons multiples)

‡ p < 0,0001 (ajustée pour des comparaisons multiples)

Prophylaxie de la migraine

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine dans deux études pivots couvrant le spectre de la migraine chronique et épisodique. L’étude dans la migraine épisodique (ADVANCE) a été menée chez des patients qui répondaient aux critères ICHD (International Classification of

Headache Disorders - Classification internationale des céphalées) pour le diagnostic de migraine avec ou sans aura. L’étude dans la migraine chronique (PROGRESS) a été menée chez des patients qui répondaient également aux critères ICHD de migraine chronique. Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire survenus au cours des six mois précédant la sélection ont été exclus des deux études.

Migraine épisodique

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine épisodique (4 à 14 jours de migraine par mois) dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ADVANCE). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 235) ou le placebo (N = 223) une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise pour les céphalées (triptans, dérivés de l’ergot de seigle, AINS, paracétamol et opioïdes) selon les besoins. L’utilisation concomitante d’un médicament agissant sur la voie du CGRP pour le traitement ou la prophylaxie des crises de migraine n’était pas autorisée.

Au total, 88 % des patients ont terminé la période d’étude en double aveugle de 12 semaines. L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle : de 18 à 73 ans), 4 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, 89 % étaient de sexe féminin et 83 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des jours de migraine lors de l’inclusion était d’environ 8 jours de migraine par mois et était comparable entre les groupes de traitement.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation par rapport à l’inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) pendant la période de traitement de 12 semaines. Les critères d’évaluation secondaires avec contrôle de la multiplicité comprenaient la variation du nombre moyen de jours de céphalées par mois par rapport à l’inclusion, la variation du nombre moyen de jours d’utilisation d’un traitement de crise par mois par rapport à l’inclusion, le pourcentage de patients obtenant une réduction d’au moins 50 % du nombre moyen de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne sur trois mois) et les scores de plusieurs questionnaires d’évaluation par les patients portant sur le fonctionnement. Des résultats statistiquement significatifs ont été observés avec AQUIPTA par rapport au placebo pour le critère principal et les critères secondaires d’efficacité dans l’étude ADVANCE, comme résumé dans le tableau 4.

Tableau 4 : Critères d’efficacité dans l’étude ADVANCE

La figure 2 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude ADVANCE. Comparativement aux patients qui recevaient le placebo, il a été observé chez les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines. Comparativement au placebo, AQUIPTA 60 mg, pris une fois par jour, a induit des diminutions significatives du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la première période de 4 semaines.

Variation du nombre de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne des moindres carrés ± erreur standard)

Figure 2 : Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude ADVANCE

Inclusion Semaines 1 à 4 Semaines 5 à 8 Semaines 9 à 12 Placebo AQUIPTA 60 mg une fois par jour

Efficacité à long terme

L’efficacité a été maintenue pendant une durée allant jusqu’à un an dans une étude en ouvert au cours de laquelle 546 patients présentant une migraine épisodique ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg une fois par jour ; 68 % des patients (373/546) ont terminé la période de traitement. La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois (moyenne des moindres carrés - MMC) pendant le premier mois (semaines 1 à 4) était de -3,8 jours, avec une amélioration jusqu’à une réduction (MMC) de -5,2 jours pendant le dernier mois (semaines 49 à 52). Environ 84 %, 70 % et

48 % des patients ont mentionné une réduction ≥ 50 %, ≥ 75 % et de 100 % respectivement du nombre de jours de migraine par mois aux semaines 49 à 52.

Patients précédemment en échec à 2 à 4 classes de traitements prophylactiques oraux

Dans l'étude ELEVATE, 315 patients adultes atteints de migraine épisodique et précédemment en échec à 2 à 4 classes de traitements prophylactiques oraux (par exemple, topiramate, antidépresseurs tricycliques, bêta-bloquants) en raison de leur efficacité et/ou de leur tolérabilité ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit 60 mg d'atogépant (N = 157), soit un placebo (N = 158), et ce pendant 12 semaines. Les résultats de cette étude étaient cohérents avec les principaux résultats des études d’efficacité précédentes sur la migraine épisodique et statistiquement significatifs pour les critères d'efficacité primaires et secondaires, y compris plusieurs mesures de résultats rapportés par les patients et évaluant le fonctionnement. Le traitement par atogépant a permis de réduire de 4,2 jours le nombre moyen de JMM, contre 1,9 jour dans le groupe placebo (p<0,001). 50,6 % (78/154) des patients du groupe atogépant ont obtenu une réduction d'au moins 50 % de JMM par rapport à la valeur initiale, contre 18,1 % (28/155) dans le groupe placebo (odds ratio [IC 95 %] : 4,82 [2,85, 8,14], p<0,001).

Migraine chronique

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine chronique (15 jours ou plus de céphalées par mois avec au moins 8 jours de migraine) dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (PROGRESS). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 262) ou le placebo (N = 259) une fois par jour pendant 12 semaines.

L’utilisation concomitante d’un médicament pour la prophylaxie de la migraine (par exemple amitriptyline, propranolol, topiramate) était autorisée dans un sous-groupe de patients (11 %). Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise pour les céphalées (triptans, dérivés de l’ergot de seigle, AINS, paracétamol et opioïdes) selon les besoins. Des patients en surconsommation des traitements de crise et présentant des céphalées par abus médicamenteux ont également été inclus. L’utilisation concomitante d’un médicament agissant sur la voie du CGRP pour le traitement ou la prophylaxie des crises de migraine n’était pas autorisée.

Au total, 463 patients (89 %) ont terminé la période d’étude en double aveugle de 12 semaines. L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle : de 18 à 74 ans), 3 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, 87 % étaient de sexe féminin et 59 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des crises de migraine lors de l’inclusion était d’environ 19 jours de migraine par mois et était comparable entre les groupes de traitement.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines. Les critères d’évaluation secondaires avec contrôle de la multiplicité comprenaient la variation du nombre moyen de jours de céphalées par mois par rapport à l’inclusion, la variation du nombre moyen de jours d’utilisation d’un traitement de crise par mois par rapport à l’inclusion, le pourcentage de patients obtenant une réduction d’au moins 50 % du nombre moyen de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne sur 3 mois) et les scores de plusieurs questionnaires d’évaluation par les patients portant sur le fonctionnement. Des résultats statistiquement significatifs ont été observés avec AQUIPTA par rapport au placebo pour le critère principal et les critères secondaires d’efficacité dans l’étude PROGRESS, comme résumé dans le tableau 5.

Tableau 5 : Critères d’efficacité dans l’étude PROGRESS

La figure 3 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude PROGRESS. Comparativement aux patients qui recevaient le placebo, il a été observé, chez les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour, une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines.

Variation du nombre de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne des moindres carrés ± erreur standard)

Figure 3 : Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude PROGRESS

Inclusion Semaines 1 à 4 Semaines 5 à 8 Semaines 9 à 12 Placebo AQUIPTA 60 mg une fois par jour

Tolérabilité et efficacité comparées au topiramate

Dans l’étude TEMPLE, 540 patients adultes atteints de migraine épisodique ou chronique ont été randomisés pour recevoir soit 60 mg d’atogépant une fois par jour (N=273), soit 50 mg à 100 mg de topiramate par jour (N= 267) pendant 24 semaines, au cours de la phase en double aveugle afin d’évaluer la tolérabilité, la sécurité et l’efficacité. L’atogépant a démontré une tolérabilité supérieure à celle du topiramate, basée sur le taux d’arrêt de traitement dû aux effets indésirables (atogépant : 12,1%, topiramate : 29,6% ; p<0,0001 ; critère principal). Entre le 4^ème et le 6^ème mois

de l’étude, 64,1% des patients du groupe atogépant ont obtenu une réduction d’au moins 50% du nombre de JMM contre 39,3% dans le groupe topiramate (p<0,0001).

Étude à long terme

L’efficacité a été maintenue pendant une durée allant jusqu’à 3 ans dans une étude en ouvert, non contrôlée, évaluant AQUIPTA 60 mg administré une fois par jour. L’étude a inclus 270 patients atteints de migraine épisodique ayant terminé l’étude ELEVATE et 325 patients atteints de migraine chronique ayant terminé l’étude PROGRESS. Au total, 63 % des patients ont terminé les 3 années de traitement en ouvert, et aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) observée lors des études initiales s’est maintenue pendant la période de traitement en ouvert de 156 semaines, tant chez les patients présentant une migraine épisodique que chez ceux présentant une migraine chronique. Chez les sujets ayant terminé les 3 années de l’étude, les proportions de patients ayant obtenu une réduction du nombre de JMM d’au moins 50 %, 75 % et 100 % au cours des semaines 153 à 156 étaient respectivement de 79,6 %, 61,7 % et 35,8 % chez les patients présentant une migraine épisodique, et de 75,4 %, 52,5 % et 20,3 % chez les patients présentant une migraine chronique.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec AQUIPTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prophylaxie des céphalées migraineuses et le traitement des crises de migraine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration par voie orale, l’atogépant est absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 1 à 2 heures environ. Après administration une fois par jour, l’atogépant présente un profil pharmacocinétique proportionnel à la dose jusqu’à la dose de 170 mg (environ 3 fois la dose maximale recommandée), sans accumulation.

Effet des aliments

Après administration d’atogépant avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la Cmax étaient diminuées d’environ 18 % et 22 % respectivement, sans effet observé sur le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale de l’atogépant. Dans les études d’efficacité clinique, l’atogépant était pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison de l’atogépant aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la concentration dans la plage de 0,1 à 10 µM ; la fraction libre d’atogépant dans le plasma humain est d’environ 4,7 %. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen de l’atogépant est d’environ 292 litres.

Biotransformation

L’atogépant est éliminé essentiellement par métabolisme, catalysé principalement par le CYP3A4. La molécule mère (atogépant) et un métabolite glucurono-conjugué (M23) étaient les composants en circulation dominants dans le plasma humain.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atogépant et de rifampicine à l'état d'équilibre, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution significative de l'exposition (Cmax de 30 % et ASC de 60 %) d'atogépant chez des sujets sains.

L'administration concomitante d'atogépant et de topiramate à l'état d'équilibre, un inducteur léger du CYP3A4, a entraîné une diminution de l'exposition (Cmax de 24 % et ASC de 25 %) à l'atogépant.

In vitro, l’atogépant n’est pas un inhibiteur des CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, de la monoamine oxydase A (MAO-A) ni de l’UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes. L’atogépant n’est pas non plus un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’atogépant est d’environ 11 heures. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne de l’atogépant est d’environ 19 litres/heure. Après administration par voie orale d’une dose unique de 50 mg de ¹⁴C atogépant chez des hommes volontaires sains, 42 % et 5 % de la dose ont été retrouvés sous forme d’atogépant inchangé dans les fèces et les urines respectivement.

Transporteurs

L’atogépant est un substrat de la P-gp, de la BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3 et d’OAT1. Selon une étude clinique d’interactions menée avec un inhibiteur puissant des OATP, un ajustement de la posologie est recommandé en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de ces transporteurs. L’atogépant n’est pas un substrat d’OAT3, d’OCT2 ni de MATE1.

L’atogépant n’est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, d’OAT1, d’OAT3, de la NTCP, de la BSEP, de la MRP3 ni de la MRP4 aux concentrations cliniquement pertinentes. L’atogépant est un inhibiteur faible d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1 et de MATE1, mais des interactions cliniquement pertinentes sont peu probables.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’élimination par voie rénale joue un rôle mineur dans la clairance de l’atogépant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques de l’atogépant ne sont pas significativement différents chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale

(ClCr ≥ 90 mL/min). Du fait de l’absence d’étude chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (IRT ; ClCr < 30 mL/min), l’utilisation de l’atogépant 10 mg est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L’exposition totale à l’atogépant était augmentée de respectivement 24 %, 15 % et 38 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh). Cependant, l’exposition à l’atogépant libre était 3 fois plus élevée environ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

L’utilisation d’AQUIPTA chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit être évitée.

Transfert dans le lait maternel

Dans une étude portant sur 12 femmes allaitantes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg d'atogépant entre 1 et 6 mois après l'accouchement, les concentrations maximales d'atogépant dans le lait maternel sont survenues entre 1 et 3 heures après l'administration. La Cmax et l'ASC de l'atogépant dans le lait maternel étaient significativement inférieures d'environ 93 % à celles du plasma des femmes. La dose relative moyenne pour le nourrisson était d'environ 0,19 % (intervalle de 0,06 à 0,33 %) de la dose ajustée en fonction du poids de la mère, avec un ratio lait/plasma moyen de 0,08 (0,02 à 0,10). La quantité cumulée d'atogépant excrétée dans le lait maternel pendant 24 heures était minime, soit moins de 0,01 mg.

Autres populations particulières

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le groupe ethnique et le poids n’ont pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique (Cmax et ASC) de l’atogépant. Aucun ajustement de la posologie sur la base de ces facteurs n’est donc justifié.

Copolymère d’acétate de vinyle et de polyvinylpyrrolidone

Succinate de vitamine E polyéthylène glycol Mannitol

Cellulose microcristalline Chlorure de sodium Croscarmellose sodique Dioxyde de silice colloïdale Fumarate de stéaryle sodique

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

AQUIPTA 10 mg comprimés

Plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant chacune 7 comprimés. Boîtes contenant 7, 28 ou 98 comprimés.

AQUIPTA 60 mg comprimés

Plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant 2 comprimés. Boîtes contenant 2 comprimés.

Plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant chacune 7 comprimés. Boîtes contenant 7, 28 ou 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.