EYLEA 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA05.

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine.

L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir indépendamment en activant le VEGFR-1 de façon à promouvoir une réponse inflammatoire au sein de la rétine, et il est connu pour être augmenté dans des affections pathologiques telles que la DMLAn, la rétinopathie diabétique (RD), l’OMD et l’occlusion veineuse rétinienne (OVR).

Effets pharmacodynamiques

L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces récepteurs apparentés.

Dans les études effectuées chez l’animal, l’aflibercept a permis de prévenir la néovascularisation pathologique et les fuites vasculaires dans différents modèles de pathologies oculaires.

DMLAn

La DMLAn est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l’acuité visuelle.

Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication DMLAn. Ces effets sont représentés par la variation de la taille de la NVC entre l’inclusion et la semaine 12 ; la variation de la surface totale de la lésion entre l’inclusion et les semaines 48, 60 et 96 ; et la variation par rapport à la valeur à l’inclusion de l'épaisseur centrale de la rétine (ECT).

Dans le groupe rassemblant les patients ayant reçu le traitement 8Q12 ou 8Q16, la réduction de la taille de la NVC (moyenne des moindres carrés, d’après un modèle mixte à mesures répétées [MMMR]) à la semaine 12 était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients ayant reçu le traitement 2Q8.

Les effets pharmacodynamiques se sont généralement maintenus jusqu’à la semaine 156.

Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PULSAR

A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la mesure à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la mesure à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.

B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.

ES : erreur standard ET : écart type

IC : intervalle de confiance

MMC : moyenne des moindres carrés

Variation de la MMC de l’ECR (microns)

Figure 1 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PULSAR

OMD

L’œdème maculaire diabétique se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des

lésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entrainer une baisse de l’acuité visuelle.

Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication OMD. Ces effets sont représentés par la variation de la surface de fuite entre l’inclusion et les semaines 48, 60 et 96.

Les effets pharmacodynamiques se sont généralement maintenus jusqu’à la semaine 156.

Tableau 3 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PHOTON

A mesurée par angiographie à la fluorescéine ET : écart type

Variation de la MMC de l’ECR (microns)

Figure 2 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PHOTON

Immunogénicité

Après l'administration d'Eylea 114,3 mg/mL pendant un traitement allant jusqu'à 96 semaines, des anticorps dirigés contre Eylea 114,3 mg/mL ont été détectés chez 2,5 % à 4,4 % des patients traités pour un OMD et une DMLAn. Aucune preuve de l’impact des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.

OVR

Dans l’OVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, et cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à un œdème rétinien, une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et une néovascularisation.

Tableau 4 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude QUASAR

A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la mesure de l’ECR à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre l’ECR à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.

B La différence absolue se calcule comme suit : groupe Eylea 8Q8/3 moins groupe 2Q4. ECR : Épaisseur centrale rétinienne

ES : Erreur standard ET : Écart type

IC : Intervalle de confiance

MMC : Moyenne des moindres carrés

Variation de la MMC de l’ECR (microns)

Figure 3 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 64 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude QUASAR

Efficacité et sécurité cliniques

DMLAn

Objectifs de l’étude

La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de traitement.

L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines chez des patients présentant une DMLAn.

Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à

Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).

Les principaux critères secondaires étaient la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60, et la proportion de patients sans liquide intra-rétinien (LIR) ni liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous-champ central à la semaine 16.

Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un

score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 48.

Au total, 1 009 patients ont été traités dans l’étude PULSAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :

1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)

3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)

Tous les patients ont reçu 3 injections initiales à la dose qui leur était assignée à 4 semaines d’intervalles. Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :

1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et

2. Augmentation de > 25 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12, ou hémorragie fovéale ou néovascularisation fovéale nouvellement apparues.

A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :

1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et

2. Absence de liquide dans le sous-champ central à la tomographie à cohérence optique (OCT), et

3. Absence d’hémorragie fovéale ou de néovascularisation fovéale nouvellement apparues.

Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l’ensemble des groupes.

Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l’œil non étudié.

Caractéristiques des patients à l’inclusion

L’âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec un âge moyen de 74,5 ans.

Environ 92 % (309/335) et 87 % (295/338) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 51 % (172/335) et 51 % (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Résultats

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections, respectivement.

À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 79,4 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12 tandis que dans le groupe 8Q16, 76,6 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q16.

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections, respectivement.

À la semaine 60, 43,1 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 38,5 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections, respectivement.

À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 71,0 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 46,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 27,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

Les traitements 8Q12 et 8Q16 se sont montrés non inférieurs et cliniquement équivalents au

traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le principal critère d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est maintenu jusqu’à la semaine 96.

Par ailleurs, le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré supérieur au

traitement 2Q8 en ce qui concerne le principal critère d’efficacité secondaire « proportion de patients sans liquide intra-rétinien [LIR] ni liquide sous-rétinien [LSR] dans le sous-champ central à la semaine 16 » (voir tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude PULSAR

A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à

l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.

B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.

C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale.

D Ensemble d’analyse intégral

E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée DOR : dernière observation rapportée

ES : erreur standard ET : écart type

IC : intervalle de confiance

MMC : moyenne des moindres carrés

Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.

Variation de la MMC de l’acuité visuelle (lettres)

Figure 4 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PULSAR

Figure 5 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96

groupes 8Q12 et 8Q16 réunis

27.8% Q24

46.8%

≥Q20

19.0% Q20

71.0%

≥Q16

87.8%

≥Q12

24.2% Q16

16.8% Q12

12.2% Q8

Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), l’aflibercept a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini.

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.

Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique, l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion et le type de lésion, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.

L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.

Résultats – Phase d’extension de l’étude PULSAR

A la fin de la phase principale de l’étude, à la semaine 96, les patients pouvaient être inclus dans la phase d’extension, menée en ouvert et d’une durée de 60 semaines. 417 patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16 ont été maintenus sous Eylea 114,3 mg/ml tout en conservant leurs derniers intervalles de traitement. 208 patients initialement assignés au groupe 2Q8 au début de l’étude ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml en débutant le traitement à des intervalles de 12 semaines. En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections pouvait être ensuite ajusté.

Chez les patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml s’est généralement maintenu pendant 3 ans (semaine 156). A la semaine 156, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, la variation de la MMC de la MAVC était de +3,41 lettres par rapport à l’inclusion et de -148,05 microns pour l’ECR.

Chez les patients initialement assignés au groupe 2Q8, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml était similaire. A la semaine 156, la variation de la MMC de la MAVC était de +4,58 lettres par rapport à l’inclusion et -145,21 microns pour l’ECR.

Les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) de 13,0 (13,5) et 11,0 (12,2) injections, respectivement.

Les patients qui ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml et qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) total de 18,0 (17,7) injections, dont 5,0 (4,9) injections administrées au cours des 60 semaines de la phase d’extension de l’étude, après le changement de traitement vers Eylea 114,3 mg/ml.

Le profil de sécurité général de la phase d’extension de l’étude était similaire à celui observé dans la phase principale.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 156 de la phase d’extension de l’étude PULSAR

A sur la base des patients ayant terminé la semaine 156

B NA pour les patients initialement randomisés dans le groupe 2Q8, en raison de la conception et de la durée de l'étude

OMD

Objectifs de l’étude

La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PHOTON) chez des patients atteints d’OMD.

L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la MAVC non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines.

Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à

Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).

L’un des principaux critères secondaires était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60. Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un

score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 48.

Au total, 658 patients ont été traités dans l’étude PHOTON. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :

1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)

3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)

Les patients sous un autre traitement anti-VEGF et qui changeaient de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml ont reçu la dernière injection du traitement précédent au moins 12 semaines avant d’initier le traitement par Eylea 114,3 mg/ml.

Tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 ont reçu 3 injections initiales et tous les patients du groupe 2Q8 ont reçu 5 injections initiales à 4 semaines d’intervalles.

Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :

1. Perte de > 10 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12 associée à une persistance ou une aggravation de l’OMD, et

2. Augmentation de > 50 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12.

A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :

1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et

2. ECR < 300 microns à la SD-OCT (ou < 320 microns si la mesure englobait l’épithélium pigmentaire rétinien).

Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l’ensemble des groupes.

Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL dans l’œil non étudié.

Caractéristiques des patients à l’inclusion

L’âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec un âge moyen de 62,3 ans.

Environ 44 % (143/328) et 44 % (71/163) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 11 % (36/328) et 14 % (14/163) des patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

La proportion de patients ayant déjà été traités pour un OMD était équilibrée entre les groupes de traitement (43,6 % dans le groupe 8Q12, 43,6 % dans le groupe 8Q16, 44,3 % dans le groupe 2Q8).

Résultats

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections, respectivement.

À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 91,0 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12, tandis que dans le groupe 8Q16, 89,1 % des patients ont été maintenu à des intervalles Q16.

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections, respectivement.

À la semaine 60, 42,6 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 34,2 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.

Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections, respectivement.

À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 72,4 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 44,3 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20

semaines et 26,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

Le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le critère principal d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est maintenu jusqu’à la semaine 96.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’étude PHOTON

A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.

B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.

C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale.

D Ensemble d’analyse intégral

E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée DOR : dernière observation rapportée

ES : erreur standard ET : écart type

IC : intervalle de confiance

MMC : moyenne des moindres carrés

Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.

Variation de la MMC de l’acuité visuelle (lettres)

Figure 6 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PHOTON

groupes 8Q12 et 8Q16 réunis

26.8% Q24

44.3%

≥Q20

17.5% Q20

72.4%

≥Q16

92.9%

≥Q12

28.1% Q16

20.5% Q12

7.1% Q8

Figure 7 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96

Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), Eylea a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini.

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.

Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique, l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion, l’ECR à l’inclusion et le traitement antérieur de l’OMD, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.

L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.

Les effets du traitement étaient comparables dans le sous-groupe des patients préalablement traités par rapport aux patients naïfs de traitement.

Résultats – Phase d’extension de l’étude PHOTON

A la fin de la phase d’extension de l’étude à la semaine 96, les patients pouvaient être inclus dans la phase d’extension, menée en ouvert et d’une durée de 60 semaines. 195 patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16 ont été maintenus sous Eylea 114,3 mg/ml tout en conservant leurs derniers intervalles de traitement. 70 patients initialement assignés au groupe 2Q8 au début de l’étude ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml en débutant leur traitement par des intervalles de 12 semaines. En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections pouvait être ensuite ajustés.

Chez les patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml s’est généralement maintenu pendant 3 ans (semaine 156). A la semaine 156, dans les groupes

8Q12 et 8Q16 réunis, la variation de la MMC de la MAVC était de +7,2 lettres par rapport à l’inclusion et de -192,4 microns pour l’ECR.

Chez les patients initialement assignés au groupe 2Q8, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml était similaire. A la semaine 156, la variation de la MMC de la MAVC était de +6,5 lettres par rapport à l’inclusion et de -197,4 microns pour l’ECR.

Les patients dans les groupes 8Q12 et 8Q16 qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) de 13,0 (13,2) et 11,0 (11,4) injections, respectivement.

Les patients qui ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml et qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyenne) total de 19,0 (18,6) injections, dont 5,0 (4,8) injections administrées au cours des 60 semaines de la phase d’extension de l’étude, après le changement de traitement vers Eylea 114,3 mg/ml.

Le profil de sécurité général de la phase d’extension de l’étude était similaire à celui observé dans la phase principale.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité à la semaine 156 de la phase d’extension de l’étude PHOTON

A sur la base des patients ayant terminé la semaine 156

B NA pour les patients initialement randomisés dans le groupe 2Q8, en raison de la conception et de la durée de l'étude

OVR

Objectifs de l’étude

La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude QUASAR) chez des patients naïfs de traitement atteints d’œdème maculaire secondaire à une OVR.

L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines (8Q8) permettait d’obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 4 semaines (2Q4).

Les objectifs secondaires consistaient à déterminer si le traitement 8Q8 nécessitait moins d’injections que le traitement 2Q4, à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 36, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).

Le principal critère secondaire était le nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 64.

Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, le nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 36, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 36, la proportion de patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 36, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 36.

Au total, 892 patients ont été traités dans l’étude QUASAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :

1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines, après 3 injections initiales à 4 semaines d’intervalle (8Q8/3)

2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines, après 5 injections initiales à 4 semaines d’intervalle (8Q8/5)

3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 4 semaines (2Q4)

À partir de la semaine 16 (8Q8/3), de la semaine 24 (8Q8/5) et de la semaine 40 (2Q4, si l’intervalle avait été étendu précédemment à Q8), une réduction de l’intervalle de traitement de 4 semaines pouvait être envisagée chez les patients répondant aux deux critères suivants lors d’une visite de suivi :

1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la visite de référence, et

2. Augmentation de > 50 microns de l’ECR par rapport à la visite de référence.

A partir de la semaine 32 (2Q4 et 8Q8/3) ou de la semaine 40 (8Q8/5), une extension de l’intervalle de traitement par paliers de 4 semaines pouvait être envisagée chez les patients répondant aux deux critères suivants lors d’une visite de suivi :

1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la visite de référence, et

2. ECR < 320 microns à la SD-OCT (ou < 300 microns en excluant l’EPR).

Les visites de référence étaient les visites de la semaine 12 pour le traitement 8Q8/3 et les visites de la semaine 20 pour le traitement 8Q8/5 et 2Q4.

Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 4 semaines dans l’ensemble des groupes.

Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l’œil non étudié.

Caractéristiques des patients à l’inclusion

L’âge des patients était compris entre 23 et 95 ans, avec un âge moyen de 65,9 ans.

Environ 57 % (168/293) et 57 % (170/298) des patients randomisés dans les groupes 8Q8/3 et 8Q8/5, respectivement, avaient 65 ans ou plus et environ 26 % (76/293) et 25 % (74/298) avaient 75 ans ou plus. Parmi les patients inclus, 425 (48 %) étaient atteints d’OVCR/OVHR et 467 (52 %) d’OBVR. Les proportions de patients par sous-type étaient similaires dans les différents groupes de traitement.

Résultats

Le traitement par Eylea 114,3 mg/mL s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q4 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 36 telle que mesurée sur la base du score ETDRS ».

Par ailleurs, le traitement par Eylea 114,3 mg/mL s’est montré supérieur au traitement 2Q4 en ce qui concerne le principal critère secondaire d’efficacité « nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 64 ». Le groupe Eylea 8Q8/3 a bénéficié de 3,2 injections de moins que le groupe 2Q4.

À la semaine 36, 93,9 % des patients du groupe 8Q8/3 ont atteint des intervalles de traitement

≥ 8 semaines, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

À la semaine 64, 56,1 % des patients du groupe 8Q8/3 ont complété des intervalles de traitement de 16 semaines, toute en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

À la semaine 64, le dernier intervalle de traitement assigné était de 20 semaines chez 40,5 % des patients du groupe 8Q8/3, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude QUASAR

A Ensemble d’analyse intégral

B Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.

C La différence absolue se calcule comme suit : groupe Eylea 8Q8/3 moins groupe 2Q4.

D Le nombre de patients atteints d’OVCR/OVHR était respectivement de 134 et 152 dans les groupes de traitement 8Q8/3 et 2Q4. Le nombre de patients atteints d’OBVR était respectivement de 159 et 149 dans les groupes de traitement 8Q8/3 et 2Q4.

E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée

F Les MMC et les IC reposent sur une procédure d’imputation multiple avec application d’un modèle de régression linéaire ajusté en fonction de la MAVC à l’inclusion, de l’épaisseur du sous-champ central (ESC) à l’inclusion et des variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) pour chaque ensemble de données imputé et pour les résultats combinés à l’aide de la règle de Rubin.

G Les valeurs de p reposent sur une procédure d’imputation multiple avec application d’une analyse de covariance par rangs non paramétrique ajustée en fonction de la MAVC à l’inclusion, de l’ESC à l’inclusion et des variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique,

MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) pour chaque ensemble de données imputé et pour les résultats combinés à l’aide de la règle de Rubin.

H Patients du groupe de traitement 2Q4 chez lesquels l’intervalle a été étendu à la semaine 32 et a été maintenu à ≥ Q8 jusqu’à la semaine 64.

CO : cas observés ; les données après survenue d’un événement intercurrent ont été exclues conformément à la stratégie d’estimation primaire.

ES : erreur standard

ET : écart type

ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)

IC : intervalle de confiance

MMC : moyenne des moindres carrés MMMR : modèle mixte à mesures répétées

+17,8

+17,3

semaines

2Q4 (N = 301)

8Q8/3 (N = 293)

Variation de la MMC de l’acuité visuelle

(lettres)

Figure 8 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 64 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude QUASAR

À toutes les posologies (8Q8/3, 2Q4), Eylea a montré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini. L’amplitude de ces modifications correspondait à celle observée dans les études publiées, et était reflétée par les améliorations de la qualité de vie liée à la vision.

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q8/3 et 2Q4 en ce qui concerne les variations du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 36 et 64.

Dans les sous-groupes évaluables prédéfinis sur la base du sous-type d’OVR, de l’âge, du sexe, de la région géographique, de l’origine ethnique, de l’origine raciale, de la MAVC à l’inclusion et de l’ECR à l’inclusion, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.

L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 64.

S’agissant du critère secondaire prédéfini « participants traités uniquement à 8Q8 jusqu’à la semaine 36 dans le groupe Eylea 114,3 mg/mL 8Q8 », 88,5 % des patients du groupe 8Q8/3 se sont maintenus à

l’intervalle de traitement de 8 semaines initialement assigné lors de la randomisation, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.

Groupe 8Q8/3

40,5 % Q20

64,3 %

≥ Q16

86,2 %

≥ Q12

23,8 % Q16

95,9 %

≥ Q8

21,9 % Q12

9,7 % Q8

4,1 % Q4

Figure 9 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 64

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la DMLAn, l’OMD et l’OVR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption / Distribution

L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.

Après administration intravitréenne unilatérale de 8 mg d’aflibercept, la Cmax moyenne (ET) de l’aflibercept libre dans le plasma a été de 0,25 (0,21) mg/L et le délai médian d’obtention de la concentration maximale a été de 1 jour, dans les populations atteintes de DMLAn et d’OMD combinées. L’accumulation de l’aflibercept libre dans le plasma après les 3 doses mensuelles initiales a été minime. Aucune accumulation supplémentaire n’a été observée par la suite.

Ces données sont également confortées par des analyses pharmacocinétiques de population.

Ces résultats pharmacocinétiques étaient cohérents avec les données obtenues chez les patients atteints d’OVR.

Élimination

L’aflibercept étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.

L’aflibercept devrait être éliminé à la fois via une élimination médiée par la cible (du fait de sa liaison au VEFG endogène libre) et par métabolisme (via la protéolyse). À la dose de 8 mg administrée par voie intravitréenne, le délai médian d’obtention des dernières concentrations quantifiables d’aflibercept libre dans le plasma était de 3 semaines.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été menée avec Eylea 114,3 mg/mL.

L’exposition systémique à l’aflibercept est comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sont limitées et ne montrent pas d’impact sur l’exposition systémique à l’aflibercept, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.

Saccharose Chlorhydrate d’arginine

Chlorhydrate d’histidine monohydraté Histidine

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant 24 heures maximum.

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans son blister et dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Avant utilisation, le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant 24 heures maximum.

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable

Flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) gris scellé par un opercule en aluminium avec un couvercle blanc, et une aiguille de 18 G à filtre de 5 microns.

Chaque flacon contient 0,263 mL de solution. Boîte de 1 flacon et 1 aiguille à filtre.

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie (en verre de type I) munie d’un bouchon-piston gris (caoutchouc élastomère), d’un adaptateur Luer Lock blanc avec un capuchon gris à son extrémité (caoutchouc élastomère) et d’un système de dosage OcuClick bleu (plastique PC/ABS).

Chaque seringue préremplie contient 0,184 mL de solution. Boîte de 1 seringue préremplie.

et manipulation

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable

Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.

Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.

Contrôler l’étiquette du flacon pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser le flacon d’Eylea 114,3 mg/mL.

L’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns :

• L’aiguille à filtre blunt (fill) n’est pas destinée à l’injection cutanée.

• Ne pas autoclaver l’aiguille à filtre blunt (fill).

• L’aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l’emballage individuel est endommagé.

• Jeter l’aiguille à filtre blunt (fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets tranchants.

• Attention : La réutilisation de l’aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.

L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non fournie).

L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de 30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.

Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

La seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pourrait augmenter le risque de contamination et d’infection ultérieure.

Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.

Contrôler l’étiquette de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser la seringue préremplie d’Eylea 114,3 mg/mL.

L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non fournie).

L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de 30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.