IMDYLLTRA 10 mg, poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion

IMDYLLTRA est indiqué en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CBPC-SE) qui nécessitent un traitement systémique après progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine.

Le traitement par IMDYLLTRA doit être instauré sous la direction et la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de traitements anticancéreux. Il doit être administré dans un établissement de santé approprié. Voir le tableau 2 pour les médicaments concomitants recommandés.

Les patients doivent être surveillés dès le début de la perfusion, pendant 6 à 8 heures le jour 1 et le jour 8. Une surveillance supplémentaire, ainsi qu’une surveillance lors des perfusions ultérieures, est laissée à l’appréciation du médecin.

Le jour 1 et le jour 8, il convient de demander aux patients de rester à proximité d’un établissement de

santé approprié pendant 24 heures après chaque perfusion, accompagnés d’un aidant.

Les patients et les aidants doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de relargage de cytokines (SRC) et du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) avant la sortie de l’établissement de santé.

Posologie

Le schéma posologique recommandé pour IMDYLLTRA est d’une dose initiale de 1 mg le jour 1, suivie de 10 mg les jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines par la suite, comme indiqué dans le tableau 1.

Les patients doivent être traités jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité

inacceptable.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour IMDYLLTRA

Médicaments concomitants recommandés

Les médicaments concomitants pour l’administration d’IMDYLLTRA doivent être administrés comme indiqué dans le tableau 2 afin de réduire le risque de syndrome de relargage de cytokines (voir rubrique 4.4).

Tableau 2. Médicaments concomitants le jour 1 et le jour 8

Reprise du traitement par IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose

Si l’administration d’une dose d’IMDYLLTRA est retardée, le traitement doit être repris conformément aux recommandations figurant dans le tableau 3, et le schéma posologique doit être poursuivi en conséquence. Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés comme indiqué dans le tableau 2.

Tableau 3. Recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un

retard dans l’administration d’une dose

a Administrer les médicaments concomitants recommandés avant et après les perfusions d’IMDYLLTRA le

jour 1 et le jour 8, puis surveiller les patients en conséquence (voir tableau 2).

Modifications de dose et prise en charge des effets indésirables

Aucune réduction de la dose d’IMDYLLTRA n’est recommandée.

Voir le tableau 4 pour connaître les mesures recommandées pour la prise en charge du SRC, le tableau 5 pour les mesures recommandées pour la prise en charge de l’ICANS et le tableau 6 pour la prise en charge des autres effets indésirables.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Le SRC doit être diagnostiqué sur la base du tableau clinique (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension. En cas de suspicion de SRC, celui-ci doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 4. Les patients qui présentent un SRC de grade 2 ou supérieur (par exemple, une hypotension ne répondant pas à l’administration de liquides ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de SRC, notamment la fièvre, l’hypotension et l’hypoxie, à l’aide de l’oxymétrie de pouls ou de la télémétrie cardiaque selon le cas. En cas de SRC sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, un traitement par anti-IL-6 est recommandé, par exemple le tocilizumab, ainsi que l’admission en unité de soins intensifs (USI) pour un traitement de support.

Tableau 4. Directives relatives à la classification, à la modification de la dose et à la prise en charge du syndrome de relargage de cytokines^a

• Suspendre IMDYLLTRA

• Administrer un traitement antipyrétique symptomatique (p. ex. du paracétamol) contre la fièvre.

• Envisager la dexaméthasone^c (ou équivalent) à une dose de 4 mg à 10 mg, par voie orale ou intraveineuse.

• Fièvre ≥ 38 °C,

• Hypotension répondant à l’administration de liquides, ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou

• Hypoxie nécessitant une canule nasale à faible débit ou une insufflation (« blow-by »).

• Suspendre IMDYLLTRA

• Une hospitalisation est recommandée, avec surveillance de la fièvre, de l’hypotension et de l’hypoxie à l’aide de l’oxymétrie de pouls ou, selon l’indication, de la télémétrie cardiaque.

• Administrer un traitement antipyrétique symptomatique (p. ex. du paracétamol) contre la fièvre.

• Administrer une supplémentation en oxygène et des liquides par voie intraveineuse, selon l’indication.

• Envisager la dexaméthasone^c (ou équivalent) à une dose de 8 mg, par voie orale ou intraveineuse.

• Envisager le tocilizumab (ou équivalent).

• Instabilité hémodynamique nécessitant un vasopresseur (avec ou sans vasopressine)

• Aggravation de l’hypoxie ou de la détresse respiratoire nécessitant une canule nasale à haut débit

• Suspendre IMDYLLTRA

• En cas d’événements récurrents de grade 3, arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Une surveillance intensive est recommandée, p. ex. en unité de soins intensifs (USI).

• Administrer de la dexaméthasone^c (ou équivalent) à une dose de 8 mg par voie intraveineuse toutes les 8 heures, jusqu’à

• Soutien par vasopresseur en cas de besoin.

• Oxygénothérapie à haut débit en cas de besoin.

• Le tocilizumab (ou équivalent) est recommandé.

• Avant la dose suivante, administrer les médicaments concomitants comme recommandé le jour 1 et le jour 8 (voir tableau 2).

• Instabilité hémodynamique nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine)

• Aggravation de l’hypoxie ou de la détresse respiratoire malgré l’administration d’oxygène nécessitant une ventilation en pression positive.

• Soins en unité de soins intensifs (USI).

• Conformément au traitement de grade 3.

^a SRC d’après le consensus de classification (2019) de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

b Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose.

c Diminuer progressivement la dose des corticoïdes conformément aux recommandations de prise en charge. USI = unité de soins intensifs

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Les patients doivent être surveillés pour détecter l’apparition des signes et symptômes d’ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. Des soins intensifs doivent être prodigués en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. En cas de suspicion d’ICANS, celui-ci doit être pris en charge conformément aux recommandations du

tableau 5.

Tableau 5. Directives relatives à la classification, à la modification de la dose et à la prise en

charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité^a

• Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la

• Soins de support.

• Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la

• Soins de support.

• Dexaméthasone^d (ou équivalent) entre 8 mg et 10 mg par voie orale ou intraveineuse.

• Si les symptômes s’aggravent, renouveler l’administration de dexaméthasone toutes les 12 heures, ou de méthylprednisolone^d (ou équivalent) à une dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures.

• Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation avec un neurologue et d’autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge complémentaires.

• Surveiller les patients selon l’appréciation du médecin après l’administration de la dose suivante d’IMDYLLTRA^c.

• Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la

• En l’absence d’amélioration jusqu’à atteindre un grade ≤ 1 dans les 7 jours, arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• En cas d’événements récurrents de grade 3, arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Une surveillance intensive est recommandée, p. ex. en unité de soins intensifs (USI).

• Envisager une ventilation artificielle pour protéger les voies respiratoires. Administration de dexaméthasone^d (ou équivalent) à une dose de

• Envisager de renouveler l’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) tous les 2 à 3 jours chez les patients présentant une neurotoxicité de

• Surveiller les patients selon l’appréciation du médecin après l’administration de la dose suivante d’IMDYLLTRA^c.

• Arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Soins en unité de soins intensifs (USI).

• Envisager une ventilation artificielle pour protéger les voies respiratoires.

• Corticoïdes à haute dose, tels que la méthylprednisolone^d

• Envisager de renouveler l’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) tous les 2 à 3 jours chez les patients présentant une neurotoxicité de

• Traiter l’état de mal épileptique convulsif conformément aux directives de l’établissement.

^a ICANS d’après le consensus de classification (2019) de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Si le patient peut être réveillé et qu’il est capable de réaliser l’évaluation ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), évaluer : sa capacité à s’orienter (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; à nommer (nommer

3 objets, p. ex. montrer une horloge, un crayon, un bouton = 3 points) ; à suivre des consignes (p. ex.

« montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; à écrire (capable d’écrire une phrase standard = 1 point) ; et son attention (compter à rebours de 10 en 10, à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et est incapable de réaliser l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. ^c Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose.

d Diminuer progressivement la dose des corticoïdes conformément aux recommandations de prise en charge. EEG = électroencéphalogramme ; TDM = Tomodensitométrie ; IRM = imagerie par résonance magnétique

Neutropénie et autres effets indésirables

La neutropénie et les autres effets indésirables doivent être pris en charge conformément au tableau 6.

Tableau 6. Interruptions de traitement recommandées pour IMDYLLTRA dans la prise en charge des autres effets indésirables^a,b

• Suspendre IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et jusqu’à ce que l’événement revienne à un grade ≤ 2, puis reprendre IMDYLLTRA.

• Suspendre IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et jusqu’à ce que l’événement revienne à un grade ≤ 2, puis reprendre IMDYLLTRA.

• Si l’événement dure plus de 7 jours ou si un événement de grade 4 se reproduit, arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à

• Arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Arrêter définitivement IMDYLLTRA.

• Envisager un arrêt définitif en cas

^a Sévérité basée sur les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 5.0.

b Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose.

c Pour les patients présentant une élévation des taux d’enzymes hépatiques à l’inclusion, il convient d’utiliser les multiples des valeurs initiales pour l’évaluation de l’hépatotoxicité.

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. IMDYLLTRA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). IMDYLLTRA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère jusqu’au stade terminal de la maladie rénale.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’IMDYLLTRA dans la population pédiatrique pour le traitement

du cancer bronchique à petites cellules.

Mode d’administration

IMDYLLTRA est destiné à une administration par voie intraveineuse.

IMDYLLTRA doit être reconstitué, puis dilué avant d’être administré par perfusion intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

La ligne de perfusion ayant servi à la prémédication peut être utilisée pour l’administration d’IMDYLLTRA. Une purge de la ligne de perfusion doit être effectuée entre l’administration de médicaments concomitants et celle d’IMDYLLTRA.

Administrer l’intégralité du contenu d’IMDYLLTRA en perfusion intraveineuse d’une durée de 1 heure, à un débit constant, à l’aide d’une pompe à perfusion, voir tableau 7. La pompe doit être programmable, verrouillable, non élastomérique et équipée d’une alarme.

La ligne de perfusion est amorcée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) OU avec la préparation finale d’IMDYLLTRA.

À l’issue de la perfusion d’IMDYLLTRA, la ligne de perfusion intraveineuse doit être purgée pendant

3 à 5 minutes avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Tableau 7. Informations sur l’administration du tarlatamab

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés. Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

L’administration de tarlatamab a été associée au SRC, dont des cas de SRC mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale, voir rubrique 4.8. Le SRC peut être associé à des symptômes tels que : fièvre, hypotension, hypoxie, fatigue, tachycardie, céphalées, frissons, nausées et vomissements.

Les patients et leurs aidants doivent être informés du risque de survenue d’un SRC après la sortie de l’établissement de santé et il convient de leur demander de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs.

Le tarlatamab doit être administré dans un établissement de santé équipé pour surveiller et prendre en charge le SRC. Il convient de s’assurer que les patients sont euvolémiques avant de commencer les perfusions. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de SRC lors de l’initiation du traitement par tarlatamab. Pour atténuer le risque de SRC, il est important de commencer le traitement par tarlatamab à la dose initiale recommandée dans le tableau 1.

Le SRC doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 4.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

L’administration de tarlatamab a été associée à l’ICANS, dont des cas d’ICANS mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale, voir rubrique 4.8. L’ICANS peut survenir jusqu’à plusieurs semaines après l’administration de tarlatamab. Les effets indésirables qui peuvent être associés à l’ICANS comprennent : céphalées, encéphalopathie, confusion, délire, convulsions, ataxie, neurotoxicité et tremblements. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’un ICANS pendant le traitement par tarlatamab.

Les patients et leurs aidants doivent être informés du risque d’apparition d’un ICANS après la sortie de l’établissement de santé et il convient de leur demander de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs.

L’ICANS doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 5. Neutropénie

L’administration de tarlatamab a été associée à la neutropénie, voir rubrique 4.8. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de neutropénie pendant le traitement par tarlatamab.

La neutropénie doit être prise en charge conformément aux recommandations du tableau 6. Infections

Des infections graves, dont des infections mettant en jeu le pronostic vital et des infections d’issue fatale, ont été signalées chez des patients traités par tarlatamab. Les infections les plus fréquentes comprennent la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la COVID-19, l’infection des voies

aériennes supérieures, l’infection de l’appareil respiratoire, l’infection à Candida, la candidose orale et

la rhinopharyngite.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’infections avant et

pendant le traitement par tarlatamab. Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, rarement sévères, ont été signalées chez des patients traités par tarlatamab. Les signes et symptômes cliniques d’hypersensibilité peuvent inclure, sans s’y limiter, une éruption cutanée et un bronchospasme. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hypersensibilité pendant le traitement par tarlatamab et être pris en charge selon les indications cliniques. Il convient d’envisager de suspendre ou d’arrêter définitivement le tarlatamab selon la sévérité de l’évènement, voir le tableau 6 pour la prise en charge des autres effets indésirables.

Hépatotoxicité

L’administration de tarlatamab a été associée à une augmentation des enzymes hépatiques. Cette augmentation peut survenir avec ou sans SRC concomitant.

Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillés avant le traitement par tarlatamab et selon les indications cliniques. Les toxicités potentielles doivent être prises en charge conformément aux recommandations du tableau 6.

Femmes en âge de procréer/contraception

Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant l’initiation du traitement par tarlatamab. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre jusqu’à 2 mois après la dernière dose de tarlatamab (voir rubrique 4.6).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 0,04 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 1 mg et 0,2 mg dans chaque flacon de 10 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. L’instauration du traitement par tarlatamab entraîne une libération transitoire de cytokines susceptibles d’inhiber les enzymes CYP450 et d’augmenter l’exposition aux substrats du CYP administrés de façon concomitante. Les patients traités concomitamment par des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite, doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’événements indésirables connus. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement par tarlatamab.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tarlatamab chez les femmes enceintes.

Une étude de toxicité sur la reproduction menée chez la souris à l’aide de la molécule murine de substitution muS757 a mis en évidence un passage transplacentaire de muS757 (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d’action et du risque potentiel de développer des effets indésirables (tel que le SRC) après exposition au tarlatamab, celui-ci peut être nocif pour le fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.1).

Le tarlatamab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant l’instauration du

traitement par tarlatamab.

Allaitement

On ne sait pas si le tarlatamab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par tarlatamab et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet du tarlatamab sur la fertilité.

En raison du risque d’événements neurologiques associés à l’ICANS à la suite d’une perfusion de tarlatamab, le tarlatamab peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de symptômes neurologiques, les patients doivent être informés qu’ils doivent s’abstenir de conduire et d’effectuer toute activité nécessitant une vigilance particulière, telle que l’utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, jusqu’à la résolution de ces symptômes.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’IMDYLLTRA a été évaluée chez 473 patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) ayant reçu la dose cible de 10 mg de tarlatamab en monothérapie dans les études cliniques.

Les effets indésirables les plus fréquents sont : SRC (56,7 %), diminution de l’appétit (36,4 %), fièvre (31,9 %), dysgueusie (31,3 %), constipation (30,4 %), anémie (30,0 %), fatigue (29,8 %), nausée

(24,9 %), asthénie (19,0 %), neutropénie (16,9 %), hyponatrémie (16,7 %), céphalée (16,3 %),

lymphopénie (15,6 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents sont le SRC (19,7 %) et la fièvre (4,7 %). Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est basée sur des données groupées provenant d’une étude clinique de phase I, d’une étude clinique de phase II et d’une étude clinique de

phase III menées auprès de 473 patients. La durée médiane d’exposition était de 18,0 semaines (intervalle : de 0,1 à 175,1 semaines).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 8. Effets indésirables

a Comprend les neutrophiles diminués.

b Comprend les lymphocytes diminués.

c Des informations complémentaires figurent dans la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés ».

Description d’effets indésirables sélectionnés

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA 1 mg en première dose puis 10 mg pour la deuxième dose et les doses suivantes, un SRC est survenu chez 56,7 % des patients, dont 39,3 % de grade 1, 15,4 % de grade 2, 1,7 % de grade 3 et 0,2 % de grade 4. Des événements graves de SRC ont été rapportés chez 19,7 % des patients. Après la première dose d’IMDYLLTRA, 41,4 % des patients ont présenté un SRC de tout grade et après la seconde dose, 34,0 % des patients ont présenté un SRC de tout grade. La majorité des événements de SRC sont survenus après les deux premières doses avec 8,5 % des patients présentant un SRC après la troisième dose ou ultérieurement. Après la perfusion du jour 1, 13,7 % des patients ont présenté un SRC de grade ≥ 2. Après la perfusion du jour 8, 4,4 % des patients ont présenté un SRC de grade ≥ 2. Le délai médian entre la dose la plus récente d’IMDYLLTRA et la première apparition d’un SRC était de 15,9 heures (intervalle : 9,0 à 26,5 heures). Pour les événements de

grade 1 ayant évolué vers un grade 2 ou supérieur, le délai médian entre l’événement de grade 1 et l’événement de grade 2 ou supérieur était de 22,1 heures (intervalle interquartile : 8,5 à 31,6 heures). Le syndrome de relargage de cytokines a entraîné l’interruption du traitement et/ou une modification de la dose chez 2,1 % des patients et un arrêt du tarlatamab chez 0,6 % des patients.

Des cas mortels de SRC ont été rapportés après la mise sur le marché. Pour la prise en charge clinique du SRC, voir la rubrique 4.4.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Le tarlatamab peut provoquer un ICANS, y compris des événements mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale.

Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA à la dose de 10 mg, un ICANS a été signalé chez 4,7 % des patients. Le délai médian entre la première dose d’IMDYLLTRA et la première survenue d’un ICANS était de 9,0 jours (intervalle interquartile : 2 à 13 jours). Le délai médian de résolution de l’ICANS était de

4 jours (intervalle interquartile : 2 à 8 jours).

Pour la prise en charge clinique de l’ICANS, voir la rubrique 4.4.

Neutropénie

Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA à la dose de 10 mg, une neutropénie est survenue chez 16,9 % des patients, dont 8,2 % ont présenté des événements de grade 3 ou de grade 4. Le délai médian entre la première dose d’IMDYLLTRA et la première survenue d’une neutropénie était de 43 jours (intervalle : 29 à 109 jours). Une neutropénie ayant entraîné une interruption de traitement est survenue chez 3,2 % des patients ; aucune n’a conduit à un arrêt du traitement. Un traitement par

G-CSF a été requis chez 6 % des patients.

Pour la prise en charge clinique de la neutropénie, voir la rubrique 4.4. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Des doses allant jusqu’à 100 mg toutes les 2 semaines et 200 mg toutes les 3 semaines ont été évaluées lors des études cliniques. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et doit recevoir un traitement symptomatique, ainsi que des mesures de support si nécessaire.