Cholestase

· Cirrhose biliaire primitive.

· Cholangite sclérosante primitive.

· Cholestase chronique de la mucoviscidose.

· Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.

· Cholestase gravidique symptomatique.

· Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez l’enfant âgé de 6 ans à 18 ans.

Lithiase

· Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis).

· Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d’une vésicule non scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patients présentant une contre-indication à la chirurgie.

Posologie

Cholestase

La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir la posologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement sans dépasser la posologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voir section 4.4 mises en garde spéciales).

Cirrhose biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.

Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/kg/jour.

Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestase gravidique symptomatique : 10 à 20 mg/kg/jour en traitement continu jusqu’à l’accouchement. La posologie quotidienne maximale dans la cholestase gravidique ne doit pas dépasser 1000 mg/jour, répartie en 2 prises matin et soir, au moment des repas.

Enfant ayant une mucoviscidose âgé de 6 à 18 ans : 20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises avec augmentation de la posologie à 30 mg/kg/jour, si nécessaire.

Lithiase biliaire cholestérolique

La posologie recommandée est de l’ordre de 5 à 10 mg/kg/jour en fonction du poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soit en deux prises matin et soir.

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· cholécystite aiguë,

· angiocholite,

· obstruction complète des voies biliaires,

· vésicule scléro-atrophique,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

· échec de l'hépato-porto-entérostomie ou absence de la restauration d’un flux biliaire chez l’enfant ayant une atrésie des voies biliaires.

Mises en garde spéciales

Un essai clinique au long court comparant l’acide ursodésoxycholique à forte dose (28 à 30 mg/kg/jour) à un placebo a montré un risque plus élevé d'échecs thérapeutiques cumulés (décès, transplantation, varices, cirrhose) chez des patients avec cholangite sclérosante primitive à un stade avancé. De tels échecs n'ont pas été observés avec des posologies inférieures. En conséquence, la posologie maximale recommandée de 20 mg/kg/jour ne doit pas être dépassée.

Ce médicament contient du glucose. Il est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie rare).

Précautions d’emploi

En cas d'administration conjointe de cholestyramine, pour traiter le prurit, il conviendra de respecter un intervalle de 4h au minimum entre la prise de cholestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (voir rubrique 4.5).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les 4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l’identification des patients répondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détection précoce d’une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notamment chez les patients avec CBP mis sous traitement à un stade avancé de la maladie.

Une interruption du traitement doit être envisagée si une augmentation considérée comme cliniquement significative des paramètres ci-dessus survient chez des patients dont la fonction hépatique antérieure était stable.

Chez les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique, des précautions doivent être prises pour maintenir le flux biliaire.

Il est recommandé de diminuer la posologie, en cas de survenue de diarrhée.

L'efficacité du traitement de la lithiase biliaire doit être vérifiée par échographie ; il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absence d'efficacité (disparition des calculs) au bout de 6 mois.

Associations déconseillées

+ Cholestyramine : diminution de l’effet des acides biliaires qui sont fixés par la cholestyramine et éliminés. La prise de cholestyramine doit être séparée de celle de l’acide ursodésoxycholique d’un intervalle de temps de 4 heures (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine : risque de variations des concentrations sanguines de ciclosporine.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1er trimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est envisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est possible en raison de données cliniques plus nombreuses.

Allaitement

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique et l'allaitement mais aucun évènement n'est signalé à ce jour chez un petit effectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est donc envisageable.

Sans objet.

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à < 1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1, 000 à < 1 / 100), rare (1 / 10 000 à < 1 / 1 000), très rare (< 1 / 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : selles pâteuses, diarrhée

Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'une cirrhose biliaire primitive

Affections hépatobiliaires

Très rare : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhose hépatique, partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en cas d'instauration du traitement d'une cirrhose biliaire primitive à un stade avancé.

Fréquence indéterminée : ictère (ou aggravation d’un ictère préexistant).

Investigations

Fréquence indéterminée : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, augmentation du taux sanguin de la bilirubine, augmentation des Gamma GT, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie des tests fonctionnels hépatiques, augmentation des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : urticaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentation de la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue et son excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peu probable.