OPDIVO 600 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF01.

OPDIVO solution injectable contient la substance active nivolumab, qui apporte l’effet thérapeutique de ce médicament, et la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l’absorption des substances co-formulées lorsqu’elles sont administrées par voie sous-cutanée.

Mécanisme d’action

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le

récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du

PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.

L’inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne l’amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité

anti-tumorale synergique. Efficacité et sécurité clinique

Formulation sous-cutanée

Les résultats d’analyses pharmacocinétiques basées sur une simulation ont montré que parmi tous les types de tumeurs solides évalués, les schémas posologiques de nivolumab par voie sous-cutanée (600 mg toutes les 2 semaines et 1 200 mg toutes les 4 semaines) ont produit des expositions non

inférieures (rapport de la moyenne géométrique > 1) à celles obtenues avec les schémas posologiques de nivolumab par voie intraveineuse approuvés (240 mg toutes les 2 semaines et 480 mg toutes les

4 semaines). Les expositions moyennes géométriques étaient également inférieures à celles obtenues avec le nivolumab par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, un schéma qui a démontré sa sécurité dans les études cliniques.

Le profil de sécurité clinique du nivolumab par voie sous-cutanée était comparable à celui du nivolumab par voie intraveineuse.

Mélanome

Traitement adjuvant du mélanome

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée comparant le nivolumab versus placebo (CA20976K)

La sécurité et l’efficacité du nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA20976K).L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et atteints d’un mélanome histologiquement confirmé de stade IIB ou IIC selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition, ayant été complètement

réséqué chirurgicalement. Pour être inclus, les patients devaient avoir subi une résection complète de leur mélanome primaire, avec des marges négatives et une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle négative, dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, une maladie auto-immune active, une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes

(≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ainsi que les patients ayant déjà reçu un traitement pour le mélanome (à l’exception de la chirurgie), ont été exclus de l’étude.

Un total de 790 patients a été randomisé (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit du nivolumab (n = 526) administré pendant 30 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 480 mg toutes les

4 semaines, soit un placebo (n = 264), pendant 1 an maximum ou jusqu’à récidive de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie T (T3b versus T4a versus T4b) de l’AJCC, 8^e édition. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines pendant les années 3 à 5. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par

l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la SG et la survie sans métastases à distance (SSMD).

Les caractéristiques à l’inclusion étaient de manière générale équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 62 ans (de 19 à 92), 61 % étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou de 1 (6 %). Soixante pour cent des patients présentaient une maladie de stade IIB et 40 % présentaient une maladie de stade IIC.

Lors d’une analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée (suivi minimum de 7,8 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport au placebo avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,30 ; 0,59 ; p < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR (suivi minimum de 15,6 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,53 (IC à 95 % : 0,40 ; 0,71). La SG n’était pas mature. Lors d’une analyse descriptive complémentaire de la SSR (suivi minimum de 26,9 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,62 (IC à 95 % : 0,47 ; 0,80). La durée médiane du suivi était de 34,25 mois pour le bras nivolumab et de 33,92 mois pour le bras placebo. Les résultats étaient cohérents avec l’analyse intermédiaire formelle. Les résultats des analyses avec un suivi minimum de 15,6 mois sont résumés dans le Tableau 15 et la Figure 1.

Tableau 15 : Résultats d’efficacité (CA20976K)

a Sur la base d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.

b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

Le bénéfice de la SSR était cohérent dans les sous-groupes principaux, notamment ceux en fonction du stade de la maladie, de la catégorie T et de l’âge.

Probabilité de survie sans récidive

Figure 1 : Survie sans récidive (CA20976K)

Survie sans récidive évaluée par l’investigateur (mois)

Nombre de patients à risque

Basé sur un gel des données au 21 février 2023, suivi minimum de 15,6 mois

Les données concernant l’expression tumorale de PD-L1 étaient disponibles pour 302 (38,2 %) des 790 patients randomisés (36,3 % pour le bras recevant du nivolumab et 42,0 % pour le bras recevant le placebo), l’expression de PD-L1 n’étant pas un facteur de stratification pour la randomisation. Les analyses exploratoires de la SSR selon l’expression de PD-L1 ont montré que le HR pour le nivolumab par rapport au placebo était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,84) chez les patients (N = 167) présentant une expression de PD-L1 ≥ 1 %, de 0,82 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,54) chez les patients (N = 135) présentant une expression de PD-L1 < 1 % et de 0,50 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,73) chez les patients (N = 488) présentant une expression de PD-L1 indéterminée/non rapportée/non évaluable.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée comparant le nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238) La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209238). L’étude incluait des patients adultes, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d’un mélanome à un stade IIIB/C ou à un stade IV selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7^e édition, confirmé par histologie et totalement

réséqué par intervention chirurgicale. Selon l’AJCC 8^e édition, cela correspond à des patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux

central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l’étude.

Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les

3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu’à 1 an. La randomisation était stratifiée selon l’expression tumorale de PD-L1 (≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé) et selon le stade de la maladie d’après le système de classification de l’AJCC. Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois par la suite. Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade III selon l’AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de stade IV. Quarante-huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante-deux pourcent des patients étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 % avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l’expression tumorale de PD-L1, 34 % des patients avaient une expression de PD-L1≥ 5 % et 62 % avaient une expression de PD-L1< 5 % comme défini dans le protocole de l’essai clinique. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était équilibrée. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Lors d’une analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée (suivi minimum de 18 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec nivolumab par rapport à ipilimumab avec un HR de 0,65 (IC à 97,56 % : 0,51 ; 0,83 ; p-value log-rank stratifié < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR, avec un suivi minimum de 24 mois, l’amélioration de la SSR était confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n’était pas mature. Les résultats d’efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale pré-spécifiée de la SSR) et de 48 mois (analyse finale pré-spécifiée de la SG) sont présentés dans le Tableau 16 et aux Figures 2 et 3 (toute la population randomisée).

Tableau 16 : Résultats d’efficacité (CA209238)

a Provenant d’un modèle de risques proportionnels stratifié.

Avec un suivi minimal de 36 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab

10 mg/kg. Le bénéfice de la SSR était démontré de manière constante dans les sous-groupes, notamment en fonction de l’expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 2, l’étude a continué à démontrer une amélioration de la SSR dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la SSR a été maintenu entre tous les sous-groupes.

Probabilité de survie sans récidive

Figure 2 : Survie sans récidive (CA209238)

Survie sans récidive (mois)

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie globale

Figure 3 : Survie globale (CA209238)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 3, la médiane de SG n’était atteinte dans aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux efficaces ultérieurs. Un traitement ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. L’immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.

La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l’indice d’utilité EQ-5D et l’échelle visuelle analogique (EVA).

Traitement du mélanome avancé

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de

Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l’étude.

Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit du nivolumab (n = 210) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit de la dacarbazine (n = 208) à la dose de 1 000 mg/m² toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de

65 ans (de 18 à 87 ans), 59 % étaient de sexe masculin et 99,5 % étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64 %) ou 1 (34 %). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11 % avaient un mélanome muqueux ; 35 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (≥ 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale).

Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur ; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9 %). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37 % avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont montrées à la Figure 4.

Probabilité de survie

Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209066)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5 % ou 10 %).

Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 17.

Tableau 17 : Résultats d'efficacité (CA209066)

« + » indique une donnée censurée.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d’effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions liées à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l’étude.

Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine

(1 000 mg/m² toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (ASC 6 toutes les

3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD-L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.

Les co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective confirmée chez les 120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST, version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

L’âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61 % des patients, et de 1 pour 39 %. La majorité (75 %) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10 % avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27 % des patients, 2 pour 51 % des patients, et > 2 pour 21 % des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50 % des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD-L1 positives. Soixante-quatre pourcent des patients n’avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19 % et 13 % dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à la LSN à l’inclusion (51 % et 35 %, respectivement).

Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de

120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 18.

Tableau 18 : Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)

Les données disponibles indiquent que le début de l’effet du nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice du nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Analyse actualisée (24 mois de suivi)

Parmi tous les patients randomisés, l’ORR était de 27,2 % (IC à 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC à 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4⁺ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3⁺ à 13,6⁺), respectivement. Le HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC à 95 % : 0,78 ; 1,36).

L’ORR et la SSP ont été évalués par l’IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.

Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie.

Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du

co-critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC à 95 % : 8,4 ; 29,0)

pour le nivolumab et de 11 % (IC à 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC à 95 % : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC à 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement.

Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC à 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC à

95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages.

Efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n’a toutefois pas été complètement élucidé.

Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 %, l’ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC à 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC à 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %, l’ORR selon

l’IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC à 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC à 95 % : 2,5 ; 31,2),

respectivement.

Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC à 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,92 (IC à 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.

Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,52 (IC à 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.

Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l’ensemble de la population randomisée.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 1 d’escalade de dose en ouvert (MDX1106-03)

La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d’une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les

306 patients précédemment traités inclus dans l’étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31 %) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC à 95 % : 17,0 ; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,5 ; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42 % (IC à 95 % : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC à 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 %

(IC à 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).

Formulation intraveineuse

Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172)

L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les

1 008 patients traités, 103 (10 %) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 165 (16 %) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et non traitées, 13 (1,3 %) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2 %) avaient une maladie auto-immune et 84 (8 %) avaient un effet indésirable d’origine immunologique de Grade 3 ou 4 avec un traitement antérieur anti-CTLA-4. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié chez tous les

patients traités et le profil de sécurité général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d’efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l’investigateur à 12 semaines sont présentés dans le Tableau 19 ci-dessous.

Tableau 19 : Taux de réponse à 12 semaines – tous les patients évaluables par sous-groupe

(CA209172)

a Les réponses ont été évaluées selon RECIST, version 1.1 pour 588/1 008 (58,3 %) des patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab ou avec nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg ou du nivolumab 3 mg/kg versus l’ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de manière descriptive. L’étude a inclus des patients adultes avec un mélanome

non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé s’il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l’étude.

Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras en association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg pendant 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg pendant 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie

toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les

3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l’expression de PD-L1 (≥ 5 % vs. < 5 % d’expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d’après le système des stades de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les

12 semaines par la suite. Les critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L’ORR et la durée de réponse étaient également évalués.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie de Stade IV selon l’AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l’entrée dans l’étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale.

Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l’inclusion plus important que la LSN à l’entrée de l’étude. Parmi les

patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la répartition des patients était équilibrée entre les trois groupes de traitement. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Lors de l’analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la SSP médiane était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ;

p < 0,0001). La SSP médiane était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab,

versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p < 0,0001).

Les résultats de SSP de l’analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 5 (toute la population randomisée), la Figure 6 (au seuil de 5 % d’expression de PD-L1) et la Figure 7 (au seuil de 1 % d’expression de PD-L1).

Probabilité de survie sans progression

Figure 5 : Survie sans progression (CA209067)

Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 6 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067)

Probabilité de survie sans progression

Expression de PD-L1 < 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie sans progression

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 7 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067)

Probabilité de survie sans progression

Expression de PD-L1 < 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie sans progression

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux 19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ;

p-value : < 0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p-value : < 0,0001).

Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 8 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 9

et 10 (aux seuils de 5 % et 1 % d’expression de PD-L1).

L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %,

49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie).

Probabilité de survie globale

Figure 8 : Survie globale (CA209067) - Suivi minimum de 90 mois

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 9 : Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Probabilité de survie globale

Expression de PD-L1 < 5 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Probabilité de survie globale

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Figure 10 : Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Probabilité de survie globale

Expression de PD-L1 < 1 %

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie globale

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Le suivi minimum pour l’analyse de l’ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 20.

Tableau 20 : Réponse objective (CA209067)

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à l’ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d’ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les

sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l’âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois.

Parmi les 131 patients ayant arrêté l’association pour cause d’effet indésirable après 28 mois de suivi, l’ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n’était pas atteinte.

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu’avec l’ipilimumab, indépendamment des niveaux d’expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l’association du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 (Tableau 19) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.

Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression tumorale de PD-L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1 < 5 %, les durées médianes de réponse n’étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

Aucun seuil pour l’expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l’inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.

Efficacité selon le statut BRAF :

Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de SSP de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.

Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors

que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de

17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).

Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n’était pas atteinte dans le bras en association et était de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour le nivolumab en association à l’ipilimumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab et ipilimumab seul (CA209069)

L’étude CA209069 était une étude randomisée, de phase 2, en double aveugle comparant l’association de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l’association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC

à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).

Cancer bronchique non à petites cellules

Traitement néoadjuvant du CBNPC

Formulation intraveineuse

Étude randomisée de phase 3, en ouvert avec nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine (CA209816)

La sécurité et l’efficacité de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 3 cycles ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209816).

L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une maladie mesurable (selon les critères RECIST, version 1.1) et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, histologiquement confirmé, de stade IB (≥ 4 cm), II ou IIIA (selon les critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/Union internationale contre le cancer (UICC)).

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et qui représentent une population de patients atteints d’une maladie de stade II à IIIA, selon les critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur ≥ 5 cm ; tout patient atteint d’une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d’autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie inflammatoire obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l’intégralité du poumon.

L’étude n’a pas inclus de patients présentant une tumeur de stade N2 envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un ou plusieurs nodules tumoraux distincts dans un lobe ipsilatéral différent.

Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les mutations de l’EGFR ou les translocations ALK n’étaient pas obligatoires à l’entrée dans l’étude), d’une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, d’une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. La randomisation était stratifiée selon le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou non quantifiable), le stade de la maladie (IB/II vs IIIA), et le sexe (masculin vs féminin). Les patients ont été inclus quel que soit le statut

PD-L1 de leur tumeur. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Un total de 358 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179). Les patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu

360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait, selon le choix de l’investigateur : paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine (ASC de 5 ou 6, toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie non épidermoïde) ; ou gemcitabine 1 000 mg/m² ou 1 250 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie épidermoïde). Dans le bras chimiothérapie, deux options supplémentaires de schéma thérapeutique comprenaient : vinorelbine 25 mg/m² ou 30 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ; ou docétaxel 60 mg/m² ou 75 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (toutes histologies).

Les évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, dans les 14 jours suivant la chirurgie, toutes les 12 semaines après la chirurgie pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et une fois par an pendant 5 ans jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie sans événement (SSE) selon l’évaluation de la revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (Blinded Independent Pathology Review, BIPR). La SG était le principal critère secondaire d’efficacité et les critères d’évaluation exploratoires comprenaient la faisabilité de la chirurgie.

Les caractéristiques à l’inclusion chez la population en ITT étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 34 à 84 ans) avec 51 % des patients âgés

de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 50 % des patients étaient d’origine asiatique, 47 % étaient de type caucasien et 71 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (67 %) ou de 1 (33 %) ; 50 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 43 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 % ; 5 % présentaient une maladie de stade IB,

17 % de stade IIA, 13 % de stade IIB et 64 % de stade IIIA ; 51 % présentaient une histologie épidermoïde et 49 % une histologie non épidermoïde ; et 89 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. La chirurgie définitive a été réalisée chez 83 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie et chez 75 % des patients dans le bras chimiothérapie. Le traitement adjuvant systémique a été reçu par 14,8 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie et par 25 % des patients dans le bras chimiothérapie.

Lors de l’analyse finale de la RCp et de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SSE (suivi minimum de 21 mois) réalisées chez tous les patients randomisés, une amélioration statistiquement significative de la RCp et de la SSE a été démontrée pour les patients randomisés du bras nivolumab en association à une chimiothérapie comparé à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse RCp était de 24 % dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 2,2 % dans le bras chimiothérapie (différence de la RCp : 21,6 ; IC à 99 % : 13,0 ; 30,3 ; odds ratio de la RCp : 13,9 ; IC à 99 % : 3,49 ; 55,75 ; p-value stratifiée < 0,0001). La SSE médiane était de 31,6 mois dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 20,8 mois dans le bras chimiothérapie

(HR = 0,63 ; IC à 97,38 % : 0,43 ; 0,91 ; p-value log-rank stratifié de 0,0052). Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée, le HR pour la SG (suivi minimum de 21 mois) était de 0,57 (IC

à 99,67 % : 0,30 ; 1,07) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.

Lors de l’analyse finale de la SG avec un suivi minimum de 59,9 mois, le HR pour la SG était de 0,72 (IC à 95,18 % : 0,52 ; 1,00) avec une p-value statistiquement significative de 0,0479 (test du log-rank stratifié) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.

Analyse exploratoire des sous-groupes selon l’expression tumorale de PD-L1 et le stade de la maladie Les principaux résultats d’efficacité pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA à partir d’une analyse exploratoire ayant un suivi minimum de 32,9 mois sont présentés dans le Tableau 21.

Tableau 21 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA^* (CA209816)

a Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié.

b Estimation de Kaplan-Meier.

c Sur la base de la méthode de Clopper et Pearson.

d L’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence non pondérée a été calculé à l’aide de la méthode de Newcombe.

* Critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/UICC.

Le suivi minimum pour la SSE était de 32,9 mois, gel des données du 6 septembre 2022 RCp, gel des données : 28 juillet 2020

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 11.

Probabilité de survie sans événement selon le BICR

Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Survie sans événement selon le BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois

Au moment de l’analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 32,9 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,83) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.

Lors de l’analyse finale (suivi minimum de 59,9 mois), le HR pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,59 (IC à 95 % : 0,35 ; 0,98) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes pour la SG sont présentées à la Figure 12.

Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 23 janvier 2025, suivi minimum de 59,9 mois

Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC

Formulation intraveineuse

Étude randomisée de phase 3, en double aveugle de nivolumab en tant que traitement néoadjuvant en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine et de nivolumab en tant que traitement adjuvant en monothérapie vs placebo (CA20977T)

La sécurité et l’efficacité du nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 4 cycles, suivi de nivolumab en monothérapie, ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle (CA20977T). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, suspecté ou histologiquement confirmé, de stade IIA (> 4 cm) à IIIB (T3-T4 N2) (d’après la 8^e édition du manuel de stadification de l’AJCC [American Joint Committee on Cancer]). Les patients ont été inclus quel que soit le statut

PD-L1 de leur tumeur.

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et représentatifs d'une population de patients atteints d’une maladie de stade IIA à IIIB, selon les critères de stadification de la 8^e édition de l’AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur > 4 cm ; tout patient atteint d’une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d’autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l’intégralité du poumon.

Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations de l’EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les translocations ALK n’étaient pas obligatoires à l’entrée dans l’étude), des métastases cérébrales, une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie non infectieuse active (symptomatique et/ou nécessitant un traitement), une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.

Un total de 461 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine suivi de nivolumab en monothérapie (n = 229), soit une chimiothérapie à base de sels de platine suivie d’un placebo (n = 232). Lors de la phase néoadjuvante, les patients ont reçu soit 360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes et un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine administré toutes les 3 semaines, soit un placebo et un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine administrés toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, pendant un maximum de 4 cycles. Les patients des deux bras de traitement pouvaient recevoir une radiothérapie postopératoire en tant que traitement standard. Lors de la phase adjuvante, dans les 90 jours suivant la chirurgie, les patients ont reçu soit 480 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les

4 semaines, soit un placebo administré toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie, récidive ou apparition d’une toxicité inacceptable, pendant un maximum de 13 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine ASC de 5 ou 6 (toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC de 5 ou 6 (histologie non épidermoïde) ; ou cisplatine 75 mg/m² et docétaxel

75 mg/m² (histologie épidermoïde).

Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le taux d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % versus indéterminée/non évaluable), le stade de la maladie (stade II versus stade III) et l’histologie de la tumeur (épidermoïde versus non épidermoïde). Les taux d’expression tumorale de PD-L1 ont été évalués à l’aide du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, dans les 14 jours suivant la dernière dose de traitement néoadjuvant et avant la chirurgie, dans les 7 jours précédant le début du traitement adjuvant après la chirurgie, toutes les 12 semaines après la première dose de traitement adjuvant pendant 2 ans, puis toutes les 24 semaines pendant 5 ans maximum jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie confirmée par le BICR.

Parmi les 442 patients de l’étude CA20977T, 256 (58 %) présentaient une expression tumorale de

PD-L1 ≥ 1 % d’après le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. L’âge médian était de 66 ans (de 35 à 86 ans) avec 55 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 69 % des patients étaient de type caucasien, 28 % étaient d’origine asiatique, 2 % étaient noirs et 75 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (59 %) ou 1 (41 %) ; 36 % présentaient une maladie de stade II et 63 % de stade III ; 24 % étaient de stade N1 et 39 % de stade N2 ; 25 % présentaient une seule station ganglionnaire envahie et 14 % plusieurs stations ganglionnaires envahies ; 61 % avaient des tumeurs présentant une histologie épidermoïde et 39 % une histologie non épidermoïde ; et 91 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs.

Soixante-dix-huit pourcent des patients inclus dans le bras nivolumab en tant que traitement néoadjuvant en association à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine suivi de nivolumab en tant que traitement adjuvant ont eu une chirurgie définitive, contre 77 % des patients inclus dans le bras placebo en tant que traitement néoadjuvant et doublet de chimiothérapie à base de sels de platine suivi d’un placebo. Environ 5 % des patients de chaque bras de traitement ont reçu une radiothérapie postopératoire.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans événement (SSE) selon l’évaluation du BICR. Les autres critères d’efficacité incluaient la survie globale (SG), la réponse complète pathologique (RCp) et la réponse majeure pathologique selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (BIPR).

Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l’ensemble des patients randomisés, avec une médiane de suivi de 25,4 mois (15,7 à 44,2 mois), l’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSE. La SSE médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 28,94, NE) dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie/nivolumab, et était de 18,43 mois (IC à 95 % : 13,63 à 28,06) dans le bras placebo avec chimiothérapie/placebo (HR = 0,58 ; IC à 97,36 % : 0,42 à 0,81 ;

p-value log-rank stratifié de 0,00025). Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l’ensemble des patients randomisés, avec une médiane de suivi de 41 mois (31,3 à 59,8 mois), la SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras (bras nivolumab associé à une chimiothérapie/nivolumab et bras placebo avec chimiothérapie/placebo [HR = 0,85 ; IC à 97,63 % : 0,58 à 1,25]).

Analyse exploratoire des sous-groupes selon l’expression tumorale de PD-L1

Les SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, avec un suivi médian de 41 mois (de 31,3 à 59,8 mois), sont présentées dans le Tableau 22 et la Figure 13.

Tableau 22 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

NE = non estimable

Le suivi minimum pour la SSE était de 31,3 mois, gel des données du 11 novembre 2024.

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié.

Probabilité de survie sans événement selon le BICR

Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Survie sans événement selon le BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 11 novembre 2024, suivi minimum de 31,3 mois

Au moment de l’analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 31,3 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % était de 0,61 (IC à 95 % : 0,39 ; 0,97) pour le bras nivolumab en association à une chimiothérapie/nivolumab par rapport au bras placebo avec chimiothérapie/placebo. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % sont présentées à la Figure 14.

Probabilité de survie globale

Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 11 novembre 2024, suivi minimum de 31,3 mois

Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure

CBNPC de type épidermoïde

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l’inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisone ou équivalents.

Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg

(n = 135) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit docétaxel (n = 137) à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la

randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D (EQ-VAS), respectivement.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44 % ≥ 65 ans et 11 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93 %) et de sexe masculin (76 %). Trente-et-un pourcent avaient une progression de la maladie pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent, et 45 % ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (24 %) ou 1 (76 %).

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 15.

Probabilité de survie

Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209017)

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1 %, 5 % ou 10 %). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.

L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d’effet en valeur numérique sur la SG (HR 1,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 4,51), la SSP (HR = 1,76 ; IC à 95 % : 0,77 ; 4,05) et l’ORR

(9,1 % contre 16,7 %). En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 23.

Tableau 23 : Résultats d’efficacité (CA209017)

a Six patients (4 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.

“⁺” Indique une donnée censurée.

Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5 %) et le bras docétaxel (21,2 %). La moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 2 monobras (CA209063)

L'étude CA209063 était une étude monobras, en ouvert, menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un ORR de 14,5 % (IC à 95 % : 8,7 à 22,2 %), une survie globale médiane de

8,21 mois (IC à 95 % : 6,05 à 10,9 mois), et une SSP médiane de 1,87 mois (IC à 95 % : 1,77 à 3,15 mois). La SSP a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41 %.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 2 monobras (CA209171)

L’étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d’un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 686 (85 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun

nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d’efficacité basés sur l’ORR évalué par l’investigateur sont présentés dans le Tableau 24 ci-dessous.

Tableau 24 : ORR basé sur les réponses des patients évaluables – en totalité et par sous-groupe

(CA209171)

a inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux semaines 8/9 et 52.

b RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson

CBNPC de type non-épidermoïde

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l’EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si

2 semaines au moins avant l’inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisone ou équivalents.

Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit du nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administrés pendant 60 minutes par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 292), soit du docétaxel à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la SSP évalués par l’investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n’a pas été incluse dans les analyses

pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34 % ≥ 65 ans et 7 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et de sexe masculin (55 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 16.

Probabilité de survie

Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée après l’observation de 413 événements (93 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale). Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 25.

Tableau 25 : Résultats d’efficacité (CA209057)

a Dérivé d’un modèle de risque proportionnel stratifié.

b La p-value est dérivée d’un test stratifié du log-rank par traitement antérieur d’entretien et par ligne de traitement ; le niveau seuil d’efficacité significatif selon O’Brien-Fleming est de 0,0408.

c Seize patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.

d Dix-sept patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.

« + » Indique une donnée censurée

Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79 % des patients dans le groupe nivolumab et 77 % des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d’expression tumorale de

PD-L1 étaient équilibrés entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau prédéfini d’expression tumorale de PD-L1, ≥ 1 % (53 % vs 55 %), ≥ 5 % (41 % versus 38 %) ou ≥ 10 % (37 % vs 35 %).

Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d’expression prédéfinis ont montré une plus grande probabilité d’amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d’ORR, l’augmentation de l’expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de PD-L1 (16,0 mois vs 5,6 mois).

Le Tableau 26 résume les résultats d’ORR et de SG selon l’expression tumorale de PD-L1.

Tableau 26 : ORR et SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209057)

a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution, car les tailles des sous-groupes d’échantillons sont petites, et au moment de l’analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n’était pas analytiquement validé aux niveaux d’expression de 10 % et 50 %.

Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras nivolumab (59/292, 20,2 %) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2 %). Les résultats d’une analyse post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50 %), pourraient présenter un risque plus élevé de décès dans les 3 premiers mois.

Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n’a pas été démontré chez les patients n’ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations activatrices de l’EGFR ; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association à l’ipilimumab versus sunitinib (CA209214)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209214). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d’un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d’hémoglobine sous la limite inférieure de la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dL, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale).

Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients dont l’indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases

cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.

Un total de 1 096 patients a été randomisé dans l’étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées

12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG, l’ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminés par un BICR.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L’âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % ≥ 65 ans et 8 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans le groupe nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg et dans le groupe sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4⁺ mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour

à 20,2⁺ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras nivolumab en association à ipilimumab ont poursuivi leur traitement au-delà de la progression.

Les résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 27 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de

60 mois) et dans la Figure 17 (suivi minimum de 60 mois).

Les résultats de SG de l’analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse principale initiale.

Tableau 27 : Résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable

(CA209214)

a Sur la base d’un modèle stratifié à risques proportionnels.

b Sur la base d’un test du log-rank stratifié.

c La p-value est comparée à l’alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.

d Différence ajustée par strates.

e Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.

f La p-value est comparée à l’alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.

g Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.

h La p-value est comparée à l’alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.

« + » indique une donnée censurée. NE = non estimable

* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).

Probabilité de survie

Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) – Suivi minimum de 60 mois

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l’analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % : 0,48 ;

0,91) avec 166/425 événements dans le bras en association et 209/422 événements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab versus sunitinib, indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. La médiane de SG chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % n’était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % : 0,34 ; 0,78). Chez les patients dont

l’expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % : 0,54 ; 0,92).

249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l’étude CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n’ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d’efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % : 0,65 ; 1,37).

Il n’y a pas de données sur l’utilisation en première ligne du nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.

Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l’étude CA209214, et l’association de nivolumab et ipilimumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % : 0,48 ; 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib (CA2099ER)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg en première ligne du traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 % et une progression de la maladie mesurable selon la définition RECIST, version 1.1, indépendamment du statut d’expression de PD-L1 ou du groupe de risque IMDC. Les patients présentant une maladie auto-immune ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique, les patients précédemment traités par un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, les patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée malgré un traitement anti-hypertenseur, les patients présentant des métastases cérébrales actives et une insuffisance surrénalienne non contrôlée ont été exclus de l’étude. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, le statut d’expression PD-L1 de la tumeur et la région géographique.

Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 323) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale soit sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement, avec une administration du nivolumab jusqu’à 24 mois. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Les évaluations tumorales suivantes ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu’à la Semaine 60, puis toutes les

12 semaines (± 14 jours) jusqu’à progression radiographique, confirmée par un BICR. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, déterminée par un BICR. Les évaluations additionnelles de l’efficacité incluaient la SG et l’ORR en tant que critères secondaires principaux.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L’âge médian était de 61 ans (de 28 à 90 ans) dont 38,4 % ≥ 65 ans et 9,5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et de type caucasien (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient d’origine asiatique, 23,2 % et 76,5 % des patients présentaient respectivement un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était 22,6 % pour la catégorie favorable, 57,6 % pour la catégorie intermédiaire et 19,7 % pour la catégorie défavorable.

Pour la répartition selon le statut d’expression de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 < 1 % ou indéterminée, et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1 %.

11,5 % des patients présentaient une tumeur avec des caractéristiques sarcomatoïdes. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (de 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib et de 9,23 mois (de 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par sunitinib.

L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SSP, SG et ORR chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib comparé au sunitinib. Les résultats d’efficacité issus de l’analyse principale (durée minimum de suivi de 10,6 mois ; durée médiane de suivi de 18,1 mois) sont présentés dans le Tableau 28.

Tableau 28 : Résultats d’efficacité (CA2099ER)

^aHazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le hazard ratio est présenté pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib.

b Sur la base d’un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et la région géographique (États-Unis/Canada/Europe de l’Ouest/Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l’IRT.

c p-values bilatérales sur la base d’un test du log-rank stratifié.

d Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.

e Limite de significativité statistique p-value < 0,0111.

f IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.

g Différence ajustée par strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur la base du test de DerSimonian and Laird.

h p-value bilatérale sur la base d’un test Cochran-Mantel-Haenszel. NE = non estimable

L’analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux (Tableau 28). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.

Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic favorable n’a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de

12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,37 ; 0,98). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic intermédiaire était de 17,71 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC à 95 % : 0,41 ; 0,73). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic défavorable était de 12,29 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC à 95 % : 0,23 ; 0,58).

Un bénéfice de la SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. La médiane de SSP chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % était de 13,08 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC à 95 % : 0,29 ; 0,68). Chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SSP était de 19,84 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 9,26 mois dans le bras sunitinib

(HR = 0,50 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,65).

Des analyses actualisées de la SSP et de la SG ont été réalisées quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 16,0 mois et une médiane de suivi de 23,5 mois (voir Figures 18 et 19). Le hazard ratio pour la SSP était de 0,52 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,64). Le hazard ratio de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). Les données d’efficacité mises à jour (SSP et SG) dans les sous-groupes selon les catégories de pronostic IMDC et selon les niveaux d’expression de PD-L1 ont confirmé les résultats originaux. Dans l’analyse mise à jour, la médiane de SSP est atteinte dans le groupe de pronostic favorable.

Probabilité de survie sans progression

Figure 18 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)

Survie sans progression évaluée par BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie

Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Formulation sous-cutanée

Étude de phase 3, randomisée, en ouvert versus nivolumab par voie intraveineuse (CA20967T)

La sécurité et l’efficacité de la formulation sous-cutanée de nivolumab a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez des patients atteints d’un CCR avancé ou métastatique avec une composante à cellules claires (CA20967T). Des patients de 18 ans ou plus présentant un CCR avancé ou métastatique confirmé par histologie avec une composante à cellules claires, y compris ceux présentant des caractéristiques sarcomatoïdes, et ayant reçu un maximum de

2 schémas thérapeutiques systémiques antérieurs ont été randomisés pour recevoir du nivolumab à une dose de 1 200 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée ou du nivolumab à une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non traitées, des métastases leptoméningées, des tumeurs concomitantes nécessitant un traitement ou des antécédents de tumeur antérieure au cours des 2 années précédentes, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de points de contrôle ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales stables et asymptomatiques ne nécessitant pas de traitement immédiat étaient éligibles s’ils ne présentaient aucun signe de progression au cours des 28 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.

Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le poids (< 80 kg versus ≥ 80 kg) et la classification des risques (pronostic favorable versus intermédiaire versus défavorable) selon l’IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).

L’objectif principal de l’étude était de démontrer la non-infériorité des C^moy28 et C^minee sériques du nivolumab pour l’administration sous-cutanée de nivolumab par rapport à l’administration intraveineuse de nivolumab (voir rubrique 5.2). L’objectif secondaire clé de l’étude était de démontrer la non-infériorité de l’ORR pour l’administration sous-cutanée de nivolumab par rapport à l’administration intraveineuse de nivolumab, telle qu’évaluée par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (BICR). Les objectifs secondaires supplémentaires comprenaient l’évaluation de la durée de réponse (DR), de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG).

Un total de 495 patients a été randomisé pour recevoir soit du nivolumab par voie sous-cutanée

(n = 248) soit du nivolumab par voie intraveineuse (n = 247). L’âge médian était de 65 ans (de 20 à

93 ans), avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 14 % âgés de ≥ 75 ans, 85 % des patients étaient de type caucasien, 0,8 % étaient d’origine asiatique, 0,4 % étaient noirs et 68 % étaient de sexe masculin. Cinquante-sept pour cent des patients pesaient < 80 kg et 43 % pesaient ≥ 80 kg. Le statut de performance de Karnofsky à l’inclusion était de 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) ou 100 (39 %). La répartition des patients selon les catégories de risques IMDC était 21 % pour la catégorie favorable,

62 % pour la catégorie intermédiaire et 17 % pour la catégorie défavorable.

L’étude a démontré la non-infériorité du nivolumab à une dose de 1 200 mg administrée par voie

sous-cutanée par rapport au nivolumab à une dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2). Lors de l’analyse principale (suivi minimum de 8 mois), l’ORR était de 24,2 % (IC à

95 % : 19,0 ; 30,0) pour nivolumab par voie sous-cutanée et de 18,2 % (IC à 95 % : 13,6 ; 23,6) pour nivolumab par voie intraveineuse. L’estimation du Risk Ratio pour la réponse objective était de 1,33 (IC à 95 % : 0,94 ; 1,88). Pour déclarer la non-infériorité, la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % du Risk Ratio pour la réponse objective devait être ≥ 0,60. Les résultats d’efficacité mis à jour avec un suivi minimum de 14,9 mois (gel des données au 21 février 2024) sont présentés dans le Tableau 29.

Tableau 29 : Résultats d’efficacité - CA20967T

NA = non atteint, NE = non estimable

a Analyse descriptive.

b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson.

^cStratifiée selon le poids (< 80 kg versus ≥ 80 kg) et le groupe de risque selon l’IMDC (favorable versus intermédiaire

versus défavorable).

d Risk Ratio ajusté selon les strates (nivolumab par voie sous-cutanée par rapport au nivolumab par voie intraveineuse) à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel.

e Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie versus évérolimus (CA209025)

La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en ouvert (CA209025). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de

3 traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant

une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude clinique.

Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit du nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 410) administrés pendant 60 minutes par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit de

l’évérolimus (n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administrés par voie orale. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l’arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude.

Le critère principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (75 %) et de type caucasien (88 %), l’ensemble des groupes à risque du Memorial Sloan Kettering Cancer Center étaient représentés, et 34 % et 66 % des patients avaient un score KPS à l’inclusion compris respectivement entre 70 et 80 % et entre 90 et 100 %. La majorité des patients

(72 %) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La durée médiane de traitement était de 5,5 mois (de 0 à 29,6⁺ mois) chez les patients traités par nivolumab et de 3,7 mois (de 6 jours à 25,7⁺ mois) chez les patients traités par évérolimus.

Le nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44 % des patients. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 20.

Probabilité de survie

Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu de l’évérolimus lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l’observation de 398 événements (70 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale) (Tableau 30 et Figure 20). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 de la tumeur.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 30.

Tableau 30 : Résultats d’efficacité (CA209025)

« ⁺ » indique une donnée censurée. NE = non estimable

Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6 %) répondeurs avaient des réponses en cours avec une durée allant de 0,0 à 27,6⁺ mois.

La survie globale pouvait être accompagnée d’une amélioration avec le temps des symptômes liés à la maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de

FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) et EuroQoL EQ-5D. L’amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu’à

amélioration (HR = 1,66 (1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QdV doivent être interprétées dans le contexte d’une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.

Formulation intraveineuse

Étude de sécurité de phase 3b/4 (CA209374)

L’étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires de tolérance et des données descriptives d’efficacité chez des patients atteints d’un CCR avancé ou métastatique (n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires.

Chez les sujets avec une histologie non à cellules claires, avec un suivi minimum d’environ 16,7 mois, l’ORR et la durée médiane de réponse étaient respectivement de 13,6 % et de 10,2 mois. Une activité clinique a été observée indépendamment du statut d’expression tumorale de PD-L1.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou Formulation intraveineuse

La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus), présentant un SCCHN en rechute ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, pharynx, larynx), de stade III / IV et non éligible à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie) et dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute ou métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur ou le statut viral du papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou métastatique du nasopharynx, un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue, des glandes salivaires ou d'histologies non épidermoïdes (par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l’état initial au moins 2 semaines avant l’inclusion, et que, soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

Un total de 361 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de l'investigateur : cétuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m² suivi d’une dose hebdomadaire de 250 mg/m² ou méthotrexate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m² ou docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m². La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par cétuximab. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales, selon les critères RECIST, version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale, évaluée par l’investigateur sur la base des critères RECIST, version 1.1, a été autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP et l’ORR évalués par l'investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 aux seuils prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l’étude ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans, 83 % étaient de sexe masculin et 83 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (20 %) ou 1 (78 %), 77 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90 % présentaient une maladie de stade IV, 66 % présentaient deux lésions ou plus, 45 %, 34 % et 20 % avaient reçu respectivement 1, 2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25 % étaient positifs au HPV-16.

Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la Figure 21. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 31.

Probabilité de survie

Figure 21 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209141)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Tableau 31 : Résultats d’efficacité (CA209141)

a Dérivé d’un modèle de risque proportionnel stratifié.

b La p-value est dérivée d’un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cétuximab ; le niveau seuil d’efficacité significatif selon O’Brien-Fleming est de 0,0227.

c Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une réponse partielle qui présentaient un niveau d’expression tumorale de PD-L1 < 1 %.

Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 67 % des patients dans le groupe nivolumab et 82 % des patients dans le groupe traité selon le choix de l’investigateur. Les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 étaient équilibrés entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs traitement selon le choix de l’investigateur) à chaque niveau prédéfini d’expression tumorale de

PD-L1, ≥ 1 % (55 % vs 62 %), ≥ 5 % (34 % vs 43 %), ou ≥ 10 % (27 % vs 34 %).

Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi tous les niveaux d'expression prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L’amplitude du bénéfice de la SG était cohérente pour des niveaux d’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, ≥ 5 % ou

≥ 10 % (voir Tableau 32).

Tableau 32 : SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209141)

Dans une analyse post-hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales et le niveau d’expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT) ont été analysés au regard de l’amplitude de l’effet du traitement par nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l’investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales, mais également le niveau d’expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l’investigateur (voir Tableau 33). En raison du faible nombre de patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Tableau 33 : Résultats d’efficacité selon le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales et des CILT (CA209141)

a La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

b Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d’un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme seule covariable.

c L’intervalle de confiance sur l’ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.

d Les statuts PD-L1+ CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés comme

« nombreux », « intermédiaires », et « rares » sur la base des évaluations d’anatomopathologistes. Les groupes

« nombreux » et « intermédiaires » étaient associés pour définir le groupe « abondant ».

Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était observé indépendamment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,38 ; 1,04 ; HPV négatif : HR = 0,64 ; IC à 95 % : 0,40 ; 1,03 ; et HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC à 95 % : 0,55 ; 1,10).

Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix de l'investigateur ont présenté un déclin significatif de leurs capacités fonctionnelles (par exemple physique, rôle, social) et de leur état de santé, ainsi qu’une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des RRP doivent être interprétées dans le contexte de l'étude réalisée en ouvert et doivent donc être considérées avec prudence.

Carcinome urothélial

Traitement adjuvant du carcinome urothélial

Formulation intraveineuse

Étude randomisée de phase 3 du nivolumab en adjuvant versus placebo (CA209274)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du carcinome urothélial ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209274). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) ayant subi une exérèse complète d’un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) originaire de la vessie ou des voies excrétrices supérieures (bassinet ou uretère) et à haut risque de récidive. Les critères de stadification pathologique du CUIM définissant un patient à haut risque étaient

ypT2-ypT4a ou ypN⁺ pour les patients adultes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, et pT3-pT4a ou pN⁺ pour les patients adultes n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et inéligibles à, ou ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine. L’étude a inclus des patients indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, qui présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (un ECOG de 2 était autorisé pour les patients inéligibles à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine). L’expression PD-L1 par les cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx. L’étude a exclu les patients présentant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, les patients ayant reçu un traitement par chimiothérapie, par radiothérapie ou un traitement biologique contre le cancer, un traitement intravésical, ou un traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude.

Un total de 709 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 353) toutes les

2 semaines, soit le placebo (n = 356) toutes les 2 semaines jusqu’à récidive ou toxicité inacceptable, pour une durée maximale de traitement de 1 an. Parmi ces patients, 282 présentaient des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 %, 140 dans le bras nivolumab et 142 dans le bras placebo. La randomisation était stratifiée selon le statut anatomopathologique d’atteinte ganglionnaire (N+ versus N0/x avec < 10 ganglions retirés versus N0 avec ≥ 10 ganglions retirés), selon l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (≥ 1 % versus < 1 %/indéterminée), et selon l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. Les évaluations tumorales par imagerie devaient être effectuées toutes les 12 semaines à partir de la date de la première dose jusqu’à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines de la semaine 96 à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines jusqu’à récidive en dehors du tractus urothélial ou jusqu’à arrêt du traitement (selon l’occurrence la plus tardive) durant un maximum de 5 ans. Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (SSM) chez tous les patients randomisés et la SSM chez les patients randomisés avec une expression tumorale de PD-L1

≥ 1 %. La SSM était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive documentée évaluée par l’investigateur (locale au sein du tractus urothélial, locale en dehors du tractus urothélial ou distante) ou le décès (toutes causes), selon la première occurrence. Les critères secondaires d’efficacité incluaient la survie globale (SG).

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 66 ans (de 34 à

92 ans) ; 76 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pour cent avaient une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), 18 % avaient une tumeur des voies excrétrices supérieures (TVES) (bassinet et uretère), 42 % des patients ont reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante, 45 % des patients étaient N+ au moment de l’exérèse complète, les patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (61 %), 1 (37 %) ou 2 (2 %), et

7 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dL.

Lors de la première analyse intermédiaire pré-spécifiée chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 6,3 mois et suivi médian de 22,1 mois pour le bras nivolumab), l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSM pour les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par l’investigateur n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 21,19 ; NA), pour nivolumab versus 8,41 mois (IC à 95 % : 5,59 ; 21,19)

pour le placebo, HR : 0,55 (IC à 98,72 % : 0,35 ; 0,85), p-value = 0,0005. L’analyse principale de la SSM a inclus des censures pour le nouveau traitement anticancéreux. Les résultats de la SSM avec et sans censure pour le nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents.

L’amélioration de la SSM a été confirmée lors d’une analyse descriptive actualisée chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 11,4 mois et suivi médian de 25,5 mois pour le bras nivolumab).

Les résultats d’efficacité de cette analyse descriptive actualisée sont décrits dans le Tableau 34 et la Figure 22.

Tableau 34 : Résultats d’efficacité chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

NA : non atteint, NE : non estimable.

a Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le Hazard Ratio est le rapport entre le nivolumab et le placebo.

b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

Probabilité de Survie Sans Maladie

Figure 22 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSM chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Survie Sans Maladie (Mois)

Nombre de patients à risque

Suivi minimum de 11,4 mois

Lors d'une analyse intermédiaire de la SG, les données de SG étaient immatures avec un HR = 0,63 ; (IC à 99,26 % : 0,38 ; 1,02 ; valeur p = 0,0099). La médiane de SG n’a pas été atteinte dans le bras nivolumab, tandis que la médiane de SG dans le bras témoin était de 59,43 mois

(IC à 95 % : 29,14 ; N.A.) (voir Figure 23).

Des analyses exploratoires descriptives pré-spécifiées en sous-groupe ont été effectuées chez les patients, sur la base du traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante.

Dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 au seuil de ≥ 1 % ayant reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 118), le HR de la SSM était de 0,37 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,64) avec une médiane de SSM non atteinte et de 8,41 mois pour le nivolumab et le placebo, respectivement. Dans le sous-groupe de patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % n’ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 164), le HR de la SSM était de 0,69 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,08) avec une médiane de SSM de 29,67 mois et de 11,37 mois pour le nivolumab et le placebo, respectivement.

Probabilité de Survie Globale

Figure 23 : Courbes de Kaplan-Meier pour la Survie Globale chez les patients présentant une expression PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Survie Globale (mois)

Nombre de patients à risque Placebo

Nivolumab

Suivi minimum de 52,9 mois

Traitement du carcinome urothélial avancé

Formulation intraveineuse

Étude randomisée de phase 3 en ouvert du nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie (CA209901)

La sécurité et l’efficacité de nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine, suivi de nivolumab en monothérapie ont été évaluées dans l’étude CA209901 randomisée, en ouvert, menée chez des patients éligibles au traitement par cisplatine atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique. L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant un carcinome à cellules transitionnelles (CCT) histologiquement ou cytologiquement confirmé, métastatique ou non résécable chirurgicalement, affectant le bassinet, l’uretère, la vessie ou l’urètre, et qui étaient éligibles à un traitement par cisplatine et gemcitabine. Des variants histologiques mineurs (< 50 % de la totalité) étaient acceptables (le CCT devant être l’histologie dominante). Tous les patients devaient avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST, version 1.1. Aucun antécédent de traitement anticancéreux systémique pour le carcinome urothélial métastatique ou non résécable chirurgicalement n’était autorisé. Des

antécédents de chimiothérapie néoadjuvante ou de chimiothérapie adjuvante à base de platine après une cystectomie radicale étaient autorisés sous réserve que la récidive de la maladie ait eu lieu

≥ 12 mois après la fin du traitement. Des antécédents de traitement intravésical étaient autorisés sous réserve que ce dernier ait été achevé au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) à visée curative était autorisée sous réserve que le traitement ait été achevé ≥ 12 mois avant l’inclusion. Une radiothérapie palliative était autorisée sous réserve qu’elle ait été terminée au moins 2 semaines avant le traitement.

Un total de 608 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine (n = 304), soit cisplatine et gemcitabine (n = 304). La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et selon la présence de métastases hépatiques (oui versus non). L’âge médian était de 65 ans (de 32 à 86 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 12 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 23 % des patients étaient d’origine asiatique, 72 % étaient de type caucasien, 0,3 % étaient noirs ; 77 % étaient de sexe masculin et 23 % de sexe féminin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (53 %) ou 1 (46 %). Les patients du bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine ont été traités par nivolumab à la dose de 360 mg toutes les trois semaines, en association au cisplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles au maximum, puis ont reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines pendant 24 mois au maximum. Les patients ont reçu la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m² par voie IV pendant 30 minutes aux jours 1 et 8 (d’un cycle de traitement de

3 semaines) et le cisplatine à la dose de 70 mg/m² par voie IV pendant 30 à 120 minutes au jour 1 (d’un cycle de traitement de 3 semaines). Au total, 92 patients (49 dans le bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine et 43 dans le bras cisplatine et gemcitabine) ont abandonné le cisplatine en faveur du carboplatine après au moins un cycle de cisplatine.

L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SG et SSP chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine comparé au bras chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine seule. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 35 et les Figures 24 et 25.

Tableau 35 : Résultats d’efficacité (CA209901)

a Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

b Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié

c p-value bilatérale sur la base d’un test du log-rank stratifié.

Probabilité de survie

Figure 24 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209901)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données cliniques du : 9 mai 2023, suivi minimum de 7,4 mois

Probabilité de survie sans progression

Figure 25 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA209901)

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données cliniques du : 9 mai 2023, suivi minimum de 7,4 mois

L’analyse principale de la SSP a inclus une censure pour les nouveaux traitements anticancéreux avant la progression de la maladie (Tableau 33). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux avant progression de la maladie étaient cohérents.

Formulation intraveineuse

Étude de phase 2 en ouvert (CA209275)

La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275).

L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cas d'une maladie à un stade avancé ou métastatique, ou qui présentaient une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de sels de platine. Ces patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales ou des métastases

leptoméningées actives, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’étude. Les patients qui avaient reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures avec des métastases hépatiques ont également été exclus.

Un total de 270 patients ayant reçu du nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, avec un suivi minimum de 8,3 mois, a pu être évalué en termes d’efficacité. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après le début du traitement, et se sont ensuite poursuivies toutes les 8 semaines jusqu’à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l’arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l’étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l’ORR, déterminé par un BICR. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient la durée de réponse, la SSP et la SG (voir Tableau 36).

L’âge médian était de 66 ans (de 38 à 90) avec 55 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 14 % âgés

de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (86 %) et de sexe masculin (78 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %).

Tableau 36 : Résultats d’efficacité (CA209275)^a

« + » indique une donnée censurée.

a Suivi médian de 11,5 mois.

b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée.

c dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë, 1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire.

NE : non estimable

Les résultats d’analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 faible (par exemple < 1 %) à nulle, d’autres caractéristiques propres aux patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d’hémoglobine initial

< 10 g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique.

Formulation intraveineuse

Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209032)

L'étude CA209032 était une étude de phase 1/2 en ouvert, multicohorte, comprenant une cohorte de 78 patients (dont 18 patients avaient reçu un traitement autorisé en cross over par nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg en association) dont les critères d’inclusion étaient similaires à ceux de l’étude CA209275, traités par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le carcinome urothélial. Avec un suivi minimum de 9 mois, l’ORR confirmé, évalué par l’investigateur, était de 24,4 % (IC à 95 % : 15,3 ; 35,4). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (4,4 à 16,6⁺ mois). La SG médiane était de 9,7 mois (IC à 95 % : 7,26 ; 16,16) et les taux estimés de SG étaient de 69,2 % (IC : 57,7 ; 78,2) à 6 mois, et de 45,6 % (IC : 34,2 ; 56,3) à 12 mois.

Cancer colorectal dMMR ou MSI-H Formulation intraveineuse

Étude en ouvert comparant le nivolumab en association à l’ipilimumab versus une chimiothérapie chez des patients atteints de CRC dMMR ou MSI-H naïfs de traitement en situation métastatique La sécurité et l’efficacité du nivolumab 240 mg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les

3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines dans le traitement de première ligne du CRC non résécable ou métastatique avec un statut tumoral MSI-H ou dMMR connu ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3, randomisée et multibras (CA2098HW). Les bras de traitement de l’étude comprenaient le nivolumab en monothérapie, le nivolumab en association à l’ipilimumab, ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur. Le statut tumoral MSI-H ou dMMR a été déterminé conformément aux normes de pratique locales à l’aide de tests PCR, NGS ou IHC. L’évaluation centralisée du statut MSI-H par PCR (test Idylla MSI) et du statut dMMR par IHC (test Omnis MMR) a été réalisée rétrospectivement sur les échantillons tumoraux des patients utilisés pour la détermination au niveau local du statut

MSI-H/dMMR. Les patients dont le statut MSI-H/dMMR a été confirmé par l’un ou l’autre des tests centralisés ont constitué la population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité. Les patients qui présentaient des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, qui utilisaient des corticostéroïdes systémiques ou des immunosuppresseurs, ou qui avaient été traités par des inhibiteurs de points de contrôle ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur (droite ou gauche). Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir l’association nivolumab plus ipilimumab en cas de progression évaluée par le BICR.

Au total, 303 patients non traités antérieurement, en situation métastatique, ont été randomisés dans l’étude, dont 202 patients pour le nivolumab en association à l’ipilimumab et 101 patients pour la chimiothérapie. Parmi eux, 255 avaient un statut MSI-H/dMMR confirmé de manière centralisée, 171 dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et 84 dans le bras chimiothérapie. Les patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab ont reçu nivolumab 240 mg toutes les

3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, pour un maximum de

4 doses, suivi de nivolumab 480 mg en monothérapie toutes les 4 semaines. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu : mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bévacizumab ou cétuximab : Oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m², et fluorouracile

400 mg/m² en bolus suivi de fluorouracile 2 400 mg/m² pendant 46 heures toutes les 2 semaines. Bévacizumab 5 mg/kg ou cétuximab 500 mg/m² administré avant mFOLFOX6 toutes les 2 semaines ; ou FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bévacizumab ou cétuximab : Irinotécan 180 mg/m², leucovorine 400 mg/m², et fluorouracile 400 mg/m² en bolus et fluorouracile

2 400 mg/m² pendant 46 heures toutes les 2 semaines. Bévacizumab 5 mg/kg ou cétuximab 500 mg/m² administrés avant FOLFIRI toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois pour le nivolumab en association à l’ipilimumab. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST, version 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines jusqu’à la semaine 146, puis toutes les 24 semaines.

Les caractéristiques à l’inclusion de tous les patients randomisés n’ayant jamais été traités pour une maladie métastatique étaient les suivantes : l’âge médian était de 63 ans (intervalle : 21 à 87), avec 46 % ≥ 65 ans et 18 % ≥ 75 ans ; 46 % étaient de sexe masculin et 86 % étaient de type caucasien. Le

statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (54 %) et ≥ 1 (46 %) ; la localisation de la tumeur était à droite ou à gauche pour respectivement 68 % et 32 % des patients ; 39 patients présentaient un syndrome de Lynch confirmé parmi les 223 patients dont le statut était connu. Les caractéristiques à l’inclusion des patients non traités auparavant pour une maladie métastatique et présentant un statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central étaient cohérentes avec celles de tous les patients randomisés non traités antérieurement. Parmi les 101 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie, 88 ont reçu une chimiothérapie conforme au protocole, incluant un traitement avec l’oxaliplatine (58 %) et un traitement avec l’irinotécan (42 %). En outre, 66 patients ont reçu une thérapie ciblée, soit du bévacizumab (64 %), soit du cétuximab (11 %).

Le critère principal d’évaluation de l'efficacité de l’étude était la SSP évaluée par le BICR à l’aide des critères RECIST, version 1.1. Les autres mesures d’efficacité comprenaient l’ORR évalué par le BICR, la SG et la durée de la réponse.

L’étude a atteint le critère d’évaluation principal lors de l’analyse intermédiaire prévue, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le BICR pour les patients avec un statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab par rapport au bras chimiothérapie. Les résultats de la SSP évaluée par le BICR sont présentés dans le Tableau 37 et la Figure 26. Au moment de cette analyse intermédiaire, les autres critères d’évaluation, y compris les données du bras nivolumab en monothérapie, n’ont pas été testés en raison de la hiérarchie des tests.

Tableau 37 : Résultats d’efficacité dans le traitement de première ligne du CRC de statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central (CA2098HW)^a

a Suivi médian de 31,5 mois (intervalle : 6,1 à 48,4 mois).

b Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.

Probabilité de survie sans progression

Figure 26 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP dans le traitement en première ligne de patients atteints de CRC de statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central (CA2098HW)

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Étude en ouvert du nivolumab en association à l’ipilimumab chez des patients atteints de CRC dMMR ou MSI-H ayant reçu une chimiothérapie combinée antérieure à base de fluoropyrimidine

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).

L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant la fluoropyrimidine et l’oxaliplatine ou l’irinotécan, ou qui étaient intolérants à ce traitement. Les patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients

présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie

auto-immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.

Un total de 119 patients a été traité par nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant

90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé, ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation était l’ORR évalué par l’investigateur. Les critères secondaires étaient l’ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie. L’analyse de l’ORR incluait la durée et le délai de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG.

L’âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) avec 32 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans, 59 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (45 %) ou 1 (55 %), 25 % des patients présentaient des mutations BRAF, 37 % des mutations KRAS, et 12 % avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur inclusion dans l’étude, parmi les 119 patients traités, 118 (99 %) avaient reçu du fluorouracile, 111 (93 %) avaient reçu de l’oxaliplatine, 87 (73 %) avaient reçu de l’irinotécan lors des traitements antérieurs ; 82 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan. Vingt-trois pourcent, 36 %, 24 % et 16 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3 ou 4 ou plus traitements antérieurs, et 29 % des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l’EGFR.

Les résultats d’efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans le Tableau 38.

Tableau 38 : Résultats d’efficacité (CA209142)*

*selon l’évaluation de l’investigateur “⁺”indique une donnée censurée

NA = non atteint

L’ORR évalué par le BICR était de 61,3 % (IC à 95 % : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse complète de 20,2 % (IC à 95 % : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2 % (IC à 95 % : 32,2 ; 50,6) et une maladie stable rapportée dans 22,7 % des cas. Les évaluations du BICR étaient généralement cohérentes avec celles de l’investigateur. Des réponses confirmées ont été observées indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d’expression tumorale de PD-L1.

Parmi les 119 patients, 11 (9,2 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. L’ORR évalué par l’investigateur chez les

patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 ; 76,6).

Carcinome épidermoïde de l’œsophage Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie et avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne (CA209648)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab en association à l’ipilimumab et du nivolumab en association à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traité. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l’œsophage, non éligible à une radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s’ils avaient été administrés dans le cadre d’un schéma à visée curative avant l’inclusion dans l’essai. Les patients qui avaient un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, qui utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les patients à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l’Est versus le reste de l’Asie versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1) et le nombre d’organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).

Un total de 970 patients a été randomisé pour recevoir soit du nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 325), soit du nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 321), soit une chimiothérapie

(n = 324). Parmi ces patients, 473 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras nivolumab plus ipilimumab, 158 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie et 157 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab à la dose de

3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les

6 semaines, et les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15, le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse du jour 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse des jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à

80 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab, qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Pour les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie, chez lesquels le fluorouracile et/ou le cisplatine ont été arrêtés, les autres composants du schéma thérapeutique ont pu être poursuivis.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 63 ans (de 26 à 85 ans), 8,2 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et 23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l’œsophage. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).

Nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie

Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué

par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères

RECIST, version 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée, avec un minimum de suivi de 12,9 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 39.

Tableau 39 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

a Fluorouracile et cisplatine.

b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.

c Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.

d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

e Évalué par le BICR.

Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 15,05 mois (IC à 95 % : 11,93 ; 18,63) pour le nivolumab plus chimiothérapie versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la chimiothérapie (HR = 0,59 ; IC à 95 % : 0,46 ; 0,76). La médiane de SSP était de 6,93 mois (IC à 95 % : 5,68 ; 8,35) pour le nivolumab plus chimiothérapie versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour la chimiothérapie (HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). L’ORR était de 53,2 % (IC à 95 % :

45,1 ; 61,1) pour le nivolumab plus chimiothérapie versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans les Figures 27 et 28.

Probabilité de survie

Figure 27 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois

Probabilité de survie sans progression

Figure 28 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois

Formulation intraveineuse

Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en monothérapie chez des patients préalablement traités (ONO-4538-24/CA209473)

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) avancé non résécable, récurrent ou métastatique, ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert

(ONO-4538-24/CA209473). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 20 ans ou plus) réfractaires ou intolérants à au moins un schéma thérapeutique associant un traitement à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, et les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression PD-L1 de leur tumeur. Les patients réfractaires ou intolérants à un traitement à base de taxanes, ayant des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, et les patients avec une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), ont été exclus de l’étude.

Un total de 419 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir soit nivolumab 240 mg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines (n = 210), soit une chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur : soit docétaxel 75 mg/m² (n = 65) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, soit paclitaxel 100 mg/m² (n = 144) par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 6 semaines suivi d’1 semaine sans traitement. La randomisation était stratifiée selon la localisation géographique (le Japon vs le reste du monde), le nombre d’organes avec des métastases (≤ 1 vs ≥ 2) et l’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminée). Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST,

version 1.1, ou toxicité inacceptable. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant 1 an, puis toutes les 12 semaines par la suite. Le traitement au-delà de la première progression évaluée par l’investigateur était autorisé chez les patients recevant nivolumab sans progression rapide, avec un bénéfice clinique évalué selon l’investigateur, une tolérance au traitement, un statut de performance stable, et pour lesquels un traitement au-delà de la progression ne retarderait pas une intervention imminente pour prévenir des complications graves associées à la progression de la maladie (par exemple des métastases cérébrales). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de mesures des résultats d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la SSP évalués par l’investigateur. Des analyses complémentaires en sous –groupe pré-spécifiées ont été conduites afin d’évaluer l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 à un seuil prédéfini de 1 %. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 65 ans (de 33 à 87 ans) ; 53 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 10 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 87 % étaient de sexe masculin, 96 % étaient asiatiques et 4 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (50 %) ou 1 (50 %).

Avec un suivi minimum de 17,6 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab, comparé à la chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 40 et la Figure 29.

Une proportion plus élevée de patients est décédée au cours des 2,5 premiers mois dans le bras nivolumab (32/210 ; 15,2 %), comparé au bras chimiothérapie (15/209 ; 7,2 %). Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié.

Tableau 40 : Résultats d’efficacité (ONO-4538-24/CA209473)

a Basé sur une analyse en ITT.

b Basé sur un modèle de risques proportionnels stratifiés.

c Basé sur un test de log-rank stratifié.

d Basé sur l’analyse de l’Ensemble des Réponses Évaluables, n = 171 dans le groupe nivolumab et n = 158 dans le groupe choisi par l’investigateur.

e Non significatif, p-value de 0,6323.

Probabilité de Survie Globale (%)

Figure 29 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (ONO-4538-24/CA209473)

Survie Globale (Mois)

Nombre de Patients à Risque

Sur les 419 patients, 48 % présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les 52 % de patients restants présentaient une expression tumorale de PD-L1 < 1 %. Dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PD-L1 positive, le Hazard Ratio (HR) pour la SG était de 0,69 (IC à 95 % : 0,51 ; 0,94) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 8,1 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur. Dans le sous-groupe de patients atteints d’un CEO avec une tumeur PD-L1 négative, le HR pour la SG était de 0,84 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,14) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 9,3 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie.

Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique Formulation intraveineuse

La tolérance et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer de

l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209577). L’étude a inclus des patients adultes qui ont reçu une RCT, suivie par une résection chirurgicale complète du carcinome dans les

16 semaines précédant la randomisation, et qui présentaient une maladie résiduelle, confirmée par l’investigateur, avec au moins un stade ypN1 ou ypT1. Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie, avec une tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1.

Un total de 794 patients a été randomisé 2:1 pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 532) soit le placebo (n = 262). Les patients ont reçu nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines durant 16 semaines, suivi de 480 mg perfusés pendant 30 minutes toutes les 4 semaines à partir de la semaine 17. Les patients ont reçu le placebo par voie intraveineuse pendant 30 minutes avec le même schéma d’administration que nivolumab. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé ou non évaluable), le statut pathologique des ganglions lymphatiques (positif ≥ ypN1 vs négatif ypN0) et l’histologie de la tumeur (épidermoïde vs adénocarcinome). Le traitement était poursuivi jusqu’à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou pour une durée totale maximale d’1 an. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) évaluée par l’investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale, ou à distance du site primaire réséqué) ou le décès quelle que soit la cause, selon le premier événement. Les patients sous traitement étaient évalués par imagerie pour la récidive de la tumeur toutes les 12 semaines pendant 2 ans, et au minimum un scanner tous les 6 à

12 mois entre la 3^e et la 5^e année.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 62 ans (de 26 à 86 ans) avec 36 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (82 %) et de sexe masculin (85 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (58 %) ou 1 (42 %).

Lors de l’analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée du critère principal (suivi minimum de 6,2 mois et une médiane de suivi de 24,4 mois) l’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSM chez les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par l’investigateur était de 22,41 mois (IC à 95 % : 16,62 ; 34,00) pour le nivolumab versus 11,04 mois (IC à 95 % : 8,34 ; 14,32) pour le placebo, avec un HR de 0,69 (IC à 96,4 % : 0,56 ; 0,86), et une

p-value < 0,0003. L’analyse principale de la SSM a inclus des censures pour le nouveau traitement anticancéreux. Les résultats de la SSM avec et sans censure pour le nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents. Dans une analyse descriptive actualisée de la SSM avec un suivi minimum de

14 mois et un suivi médian de 32,2 mois, l’amélioration de la SSM a été confirmée. Les résultats d’efficacité de cette analyse secondaire descriptive sont présentés dans le Tableau 41 et sur la Figure 30.

Tableau 41 : Résultats d’efficacité (CA209577)

a Basée sur tous les patients randomisés.

b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.

c Analyse descriptive basée sur un gel des données au 18 février 2021.

Probabilité de Survie Sans Maladie

Figure 30 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSM (CA209577)

Survie Sans Maladie (mois)

Nombre de Sujets à Risque

Basé sur un gel des données au 18 février 2021, suivi minimum de 14 mois

Lors de l’analyse finale de la SG avec un suivi minimum de 60 mois, le HR pour la SG était de 0,85 (IC à 95,87 % : 0,70 ; 1,04), p-value = 0,1064. La SG médiane était de 51,71 mois (IC à 95 % : 41,03 ; 61,63) dans le bras nivolumab contre 35,25 mois (IC à 95 % : 30,72 ; 48,76) dans le bras placebo. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 60 mois sont présentées dans la Figure 31.

Probabilité de survie globale

Figure 31 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209577)

Survie globale (mois)

Basé sur un gel des données au 17 décembre 2024, suivi minimum de 60 mois

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage Formulation intraveineuse

La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les

3 semaines en association à une chimiothérapie (dose et schéma d’administration du nivolumab sélectionnés en fonction du schéma de traitement de la chimiothérapie utilisée, voir ci-dessous) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209649). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus), atteints d’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage de stade avancé ou métastatique, non précédemment traités, n’ayant reçu aucun traitement systémique (incluant les inhibiteurs d’HER2), et ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée par le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Une réévaluation rétrospective du statut PD-L1 de la tumeur des patients utilisant le CPS a été réalisée à partir des échantillons tumoraux PD-L1 marqués utilisés lors de la randomisation. Les patients ayant des antécédents de tumeurs HER2-positives, qui avaient un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, ou qui présentaient une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’étude. Un total de 643 patients avec un statut HER2 indéterminé

(40,3 % de la population de l’étude) a été inclus dans l’étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie versus États-Unis versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1) et le schéma de traitement par

chimiothérapie. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) ou de CapeOX (capécitabine et oxaliplatine).

Un total de 1 581 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie soit une chimiothérapie. Parmi ces patients, 955 présentaient un CPS-PD-L1 ≥ 5 ; 473 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie et 482 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu soit nivolumab 240 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à FOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m² et fluorouracile 400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, et fluorouracile 1 200 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures ou selon le standard local au jour 1 et 2) toutes les 2 semaines, soit nivolumab 360 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à CapeOX (oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour, du jour 1 au 14^ème jour) toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois pour nivolumab seulement. Chez les patients ayant reçu nivolumab plus une chimiothérapie et chez lesquels la chimiothérapie a été interrompue, nivolumab pouvait être poursuivi en monothérapie à la posologie de 240 mg toutes les

2 semaines, 360 mg toutes les 3 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines jusqu’à 24 mois après l’initiation du traitement. Des évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients présentant un CPS-PD-L1 ≥ 5, l’âge médian était de 62 ans (18-90), 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 71 % étaient de sexe masculin, 25 % étaient d’origine asiatique et 69 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (42 %) ou 1 (58 %). Les localisations tumorales se répartissaient au niveau gastrique (70 %), de la jonction œso-gastrique (18 %), et de l’œsophage (12 %).

Les critères primaires d’efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG évaluée chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5 basé sur le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères d’évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés étaient la SG, chez les patients avec un

CPS-PD-L1 ≥ 1 et chez tous les patients randomisés ; les autres critères d'évaluation incluaient l'ORR (BICR) chez les patients CPS PD-L1 ≥ 5 et chez tous les patients randomisés. Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée, avec un suivi minimum de 12,1 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5. La SG médiane était de 14,4 mois (IC à 95 % : 13,1 ; 16,2) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 11,1 mois (IC à 95 % : 10,0 ; 12,1) pour la chimiothérapie (HR = 0,71 ; IC à 98,4 % : 0,59 ; 0,86 ; p-value < 0,0001). La médiane de SSP était de 7,69 mois (IC à 95 % : 7,03 ; 9,17) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 6,05 mois (IC à 95 % : 5,55 ; 6,90) pour la chimiothérapie (HR = 0,68 ; IC à 98 % : 0,56 ; 0,81 ; p-value < 0,0001). L’ORR était de 60 % (IC à 95 % : 55 ; 65) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 45 % (IC à 95 % : 40 ; 50) pour la chimiothérapie.

Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 19,4 mois, l’amélioration de la SG était cohérente avec l’analyse primaire. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 42, et les Figures 32 et 33.

Tableau 42 : Résultats d'efficacité pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5

(CA209649)

a Analyse descriptive basée sur un gel des données au 4 janvier 2021.

b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.

c Estimation de Kaplan-Meier.

d Confirmé par le BICR.

e Basé sur les patients ayant une maladie mesurable à l’inclusion.

Probabilité de survie

Figure 32 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5 (CA209649)

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Suivi minimum de 19,4 mois

Probabilité de survie sans progression

Figure 33 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5 (CA209649)

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Suivi minimum de 19,4 mois

Carcinome hépatocellulaire

Formulation intraveineuse

La sécurité et l’efficacité du nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg toutes les

3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines dans le traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable ou avancé ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3, randomisée et contrôlée versus traitement actif (CA2099DW). L’étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un CHC histologiquement confirmé avec un score Child-Pugh A, un statut de

performance ECOG de 0 ou 1 et n’ayant reçu aucun traitement systémique préalable pour une maladie avancée. Aucune fibroscopie œsophago-gastro-duodénale n’était requise avant l’inclusion. L’étude incluait des adultes dont la maladie n’était pas éligible aux traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux ou avait progressé après ces derniers. Un traitement systémique néo-adjuvant ou adjuvant préalable était autorisé. Les patients ayant une maladie auto-immune active, des métastases cérébrales ou leptoméningées, des antécédents de transplantation hépatique, des antécédents d’encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une infection

par le VIH, ou encore une co-infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l’hépatite D (VHD) ont été exclus de l’étude. La randomisation était stratifiée par étiologie (VHB versus VHC versus non viro-induite), invasion macrovasculaire et/ou propagation extrahépatique (présence ou absence), ainsi que par taux d’alpha-fœtoprotéine (≥ 400 ou < 400 ng/mL).

Un total de 668 patients a été randomisé pour recevoir le nivolumab en association à l’ipilimumab

(n = 335), ou le lenvatinib ou le sorafenib , selon le choix de l’investigateur (n = 333). Dans le bras au choix de l’investigateur, 85 % et 15 % des patients traités ont reçu le lenvatinib ou le sorafenib, respectivement. Les patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab ont reçu 1 mg/kg de nivolumab toutes les 3 semaines en association à 3 mg/kg d’ipilimumab toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines. Dans le bras au choix de l’investigateur, les patients ont reçu soit 8 mg (si poids du patient < 60 kg) ou 12 mg (si poids du patient ≥ 60 kg) de lenvatinib par voie orale une fois par jour, soit 400 mg de sorafenib par voie orale deux fois par jour. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Des évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, après la randomisation aux semaines 9 et 16, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 et toutes les

12 semaines par la suite jusqu’à progression de la maladie, arrêt du traitement ou instauration d’un traitement ultérieur.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 66 ans (de 20 à 89 ans) avec 53 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 16 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 53 % des patients étaient de type caucasien, 44 % étaient d’origine asiatique, 2,2 % étaient noirs et 82 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (71 %) ou 1 (29 %). Trente-quatre pour cent (34 %) des patients présentaient une infection par le VHB, 28 % présentaient une infection par le VHC et 36 % ne présentaient aucun signe d’infection par le VHB ou le VHC. Dix-neuf pour cent (19 %) des patients présentaient une maladie du foie liée à l’alcool et 11 % présentaient une stéatose hépatique non alcoolique. La majorité des patients (73 %) présentaient une maladie de stade C selon les critères de la BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) à l’inclusion, 19 % présentaient une maladie de stade B et 6 % présentaient une maladie de stade A. Les patients avec un score Child-Pugh de 5, 6 et ≥ 7 représentaient respectivement 77 %, 20 % et 3 %. Un total de 54 % de patients présentait une propagation extra-hépatique, 25 % présentaient une invasion macrovasculaire et 33 % présentaient des taux d’AFP ≥ 400 μg/L.

L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SG et SSP chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab par rapport au bras lenvatinib ou sorafenib selon le choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 43 et la Figure 34.

Tableau 43 : Résultats d’efficacité dans le traitement de première ligne du CHC (CA2099DW)^a

a Suivi minimum de 26,8 mois. Suivi médian de 35,2 mois.

b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.

c Basé sur un test de log-rank bilatéral stratifié. Limite de significativité statistique p-value ≤ 0,0257.

d Évalué par le BICR sur la base des critères RECIST, version 1.1.

e Sur la base d’un test Cochran-Mantel-Haenszel bilatéral stratifié. Limite de significativité statistique p-value ≤ 0,025.

Probabilité de survie globale

Figure 34 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un CHC (CA2099DW)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Population pédiatrique

Formulation sous-cutanée

Aucune étude dédiée sur OPDIVO solution injectable n’a été menée chez les patients pédiatriques.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec OPDIVO solution injectable par voie sous-cutanée dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins (sauf pour les néoplasmes du système nerveux central, les néoplasmes des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes autres que le lymphome d’Hodgkin) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés

(≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population.