LOARGYS 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
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RCP - LOARGYS 5 mg/ml
Loargys est indiqué pour le traitement du déficit en arginase 1 (ARG1-D), également connu sous le nom d’hyperargininémie, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus.
Le traitement doit être mis en place et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies métaboliques héréditaires.
Posologie
Loargys est destiné à la prise en charge chronique de patients atteints d’ARG1-D, en association avec une prise en charge individualisée de la maladie, telle qu’un régime alimentaire hypoprotéique, des compléments d’acides aminés et un traitement pharmacologique, qui peut inclure des chélateurs d’azote.
Loargys doit être administré par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée, en utilisant la même dose. Dans les essais cliniques, le traitement a été initié par voie intraveineuse, suivi d’une transition vers une administration sous-cutanée après 8 semaines, au plus tôt (voir rubrique 5.1).
La dose de départ recommandée de Loargys est de 0,1 mg/kg une fois par semaine. La dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,05 mg/kg pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Les doses supérieures à 0,2 mg/kg par semaine n’ont pas été étudiées durant les essais cliniques relatifs à l’ARG1-D.
Avant le début du traitement, la concentration plasmatique en arginine doit être mesurée afin de définir un taux de référence. Après le début du traitement, la dose hebdomadaire doit être ajustée en fonction des concentrations plasmatiques d’arginine mesurées avant l’administration afin de maintenir l’arginine plasmatique dans les limites de la normale. Pour maximiser le temps passé dans l’intervalle normal, les ajustements posologiques doivent viser à atteindre un niveau d’arginine plasmatique pré-administration proche de la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 5.1). L’ajustement posologique doit généralement reposer sur deux mesures consécutives, la première évaluation doit être réalisée après 4 semaines d’administration. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques d’arginine une fois par semaine pendant 2 semaines après toute adaptation posologique afin d’évaluer l’impact de la modification de la dose.
Une fois la posologie individualisée établie, il est recommandé d’effectuer une surveillance de la concentration plasmatique d’arginine conformément aux visites de surveillance clinique standard, avec des intervalles ne dépassant pas 3 à 6 mois.
Des méthodes validées de surveillance des taux d’arginine doivent être utilisées chez les patients traités par Loargys, car les méthodes standards ne permettent pas de contrôler l’activité enzymatique résiduelle de la pegzilarginase après le prélèvement d’échantillons et peuvent conduire à des taux d’arginine artificiellement faibles, ainsi qu’à des ajustements posologiques incorrects (voir
rubrique 4.4).
Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose, administrez Loargys dès que possible. Les patients ne doivent pas recevoir 2 doses pour compenser la dose manquée, et doivent respecter un intervalle d'au moins quatre jours entre les doses.
Population spécifique
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de Loargys chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’incidence sur le schéma posologique recommandé pour Loargys (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité de Loargys chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’incidence sur le schéma posologique recommandé pour Loargys (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La posologie dans la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus est la même que chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité de Loargys chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Loargys est destiné à être administré par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée et doit être administré par un professionnel de santé.
Le cas échéant, une administration sous-cutanée à domicile par le patient ou un aidant peut être envisagée après au moins 8 semaines de traitement, après établissement d’une dose d’entretien stable et une fois que le risque de réactions d’hypersensibilité est considéré comme faible (voir rubrique 4.4). Avant l’auto-administration, le patient ou l’aidant doivent recevoir une formation adéquate.
Le flacon de Loargys n’est destiné qu’à un usage unique.
Déterminez la dose totale et le volume de Loargys à administrer (ainsi que le nombre de flacons nécessaires) en fonction du poids du patient (kg) et de la dose (mg/kg).
-
Calculez la dose totale sur la base de la dose souhaitée en mg/kg et du poids du patient arrondi à un nombre entier.
Dose totale (mg) = Poids du patient (kg) × dose (mg/kg)
-
Calculez le volume de solution à administrer sur la base de la dose totale calculée et de la concentration de la solution. Arrondissez le volume calculé à 0,1 mL près.
Volume de Loargys (mL) = Dose totale (mg)
Concentration de la solution (5 mg/mL)
-
Calculez le nombre de flacons nécessaires en fonction du volume calculé de Loargys. Un flacon de Loargys contient 0,4 mL ou 1 mL de solution.
Pour administration intraveineuse
-
Pour la perfusion intraveineuse, Loargys doit être dilué et administré par perfusion pendant au moins 30 minutes.
-
Pour les instructions concernant la préparation et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Pour administration par voie sous-cutanée
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Pour les instructions relatives à la préparation et à l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité (telles que : gonflement du visage, rash, bouffées congestives, dyspnée) ont été observées chez les patients traités par administration intraveineuse et sous-cutanée de Loargys. Les réactions se sont généralement produites avec les premières doses, mais elles peuvent également survenir plus tard au cours du traitement ; voir la rubrique 4.8 pour plus de détails.
Les premières administrations de Loargys doivent être effectuées sous surveillance médicale.
Si une réaction d’hypersensibilité survient, un traitement médical approprié doit être fourni et le patient surveillé jusqu’à ce que les signes et symptômes soient résolus. La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure une interruption temporaire de l’administration ou une diminution du débit de perfusion et/ou un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes. Dans les cas graves, il peut être nécessaire d’arrêter l’administration et de donner un traitement par adrénaline. Une prémédication avec un antihistaminique et/ou un corticostéroïde doit être envisagée chez les patients qui ont précédemment développé une réaction d’hypersensibilité dans le cadre d’un traitement par la pegzilarginase.
En cas d’administration à domicile par un non-professionnel de santé, le patient doit être informé des premiers signes de réactions d’hypersensibilité sévères, par exemple l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, les sibilances et l’hypotension. La prescription de médicaments pour le traitement d’une réaction d’hypersensibilité potentiellement grave doit être envisagée. Les patients doivent également être informés de la conduite à tenir en cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité sévère et notamment de la nécessité d’obtenir une assistance médicale immédiate.
Surveillance de l’arginine plasmatique
La pegzilarginase interfère avec l’analyse de routine de l’arginine en laboratoire, ce qui se traduit par des mesures faibles et erronées, en raison de la dégradation de l’arginine après le prélèvement. Le laboratoire d’analyse doit être informé que le patient est traité par un médicament qui métabolise et réduit les taux d’arginine. D’autres procédures d’échantillonnage validées pour mesurer l’arginine doivent être utilisées chez les patients traités par Loargys. Il s’agit des tubes de prélèvement de sang marqués CE contenant l’inhibiteur enzymatique nor-NOHA.
Populations non étudiées dans les essais cliniques
Aucune donnée provenant d’essais cliniques n’est disponible chez les patients d’âge moyen et âgés présentant une déficience motrice établie de longue date, ou chez les patients présentant des taux d’arginine proches de 200 µM traités uniquement par régime alimentaire hypoprotéique.
L’extrapolation des effets du traitement, tels qu’ils apparaissent dans la population de l’essai clinique, n’est pas claire (voir rubrique 5.1). Le rapport bénéfice/risque doit être déterminé au cas par cas chez ces patients.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans potassium ».
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La pegzilarginase est une enzyme humaine recombinante et, par conséquent, aucune interaction médicamenteuse impliquant les cytochromes P450 n’est attendue.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la pegzilarginase chez la femme enceinte.
Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
La pegzilarginase n’est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si la pegzilarginase est excrétée dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Loargys en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme. Dans les études chez l’animal, la pegzilarginase a produit des effets sur la spermatogénèse et a réduit la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).
Loargys n’a que très peu d’effet, voire aucun, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus couramment signalés chez les patients lors des essais cliniques étaient les réactions au site d’injection (13,6 %) et l’hypersensibilité (12,5 %).
Tableau des effets indésirables
L’évaluation des effets indésirables était basée sur l’exposition de 48 patients atteints d’ARG1-D (8 adultes et 40 enfants âgés de 2 à 31 ans à l’inclusion) avec une durée de traitement maximale d’environ 5 ans sur 3 essais cliniques.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence dans le tableau 1 ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
En raison de la taille réduite de la base de données de la population ARG1-D relative à la sécurité du médicament (N = 48), la fréquence des effets indésirables pour les effets peu fréquents, rares et très rares n’a pas pu être estimée de manière fiable.
Tableau 1. Effets indésirables
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité |
| Troubles généraux et anomalies au sited’administration | Réactions au site d’injection |
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité accompagnées de symptômes tels qu’un gonflement du visage, un rash, des bouffées congestives et une dyspnée ont été rapportées.
Dans les essais cliniques, lorsque Loargys a été administré par voie intraveineuse, 6 des 48 patients traités par Loargys (12,5 %) ont présenté des signes et des symptômes compatibles avec une réaction d’hypersensibilité, ou susceptibles d’être liés à celle-ci. Les réactions se sont généralement produites avec l’administration des premières doses. Les réactions étaient légères à modérées et disparaissaient spontanément, ou rapidement, après le traitement par des soins médicaux standards. Aucune de ces réactions n’a conduit à l’arrêt du traitement. Lors des essais cliniques, une prémédication avec des antihistaminiques non sédatifs a été envisagée au cas par cas avant l’administration (voir rubrique 4.4).
Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité ont été signalées, même chez des patients traités par administration sous-cutanée et ayant reçu une prémédication à base d’antihistaminiques.
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection ont été signalées chez 13,6 % (6 sur 44) des patients traités par Loargys après administration sous-cutanée. Les signes et symptômes comprenaient une douleur, un érythème, un gonflement, une irritation et une éruption cutanée au site d’injection. Les réactions au site d’injection ont été de gravité légère et ont disparu spontanément ou avec des soins médicaux standards sans interruption de dose.
Immunogénicité
Il existe un potentiel d’immunogénicité pour les protéines thérapeutiques pégylées. L’incidence observée des anticorps anti-médicaments (AAM) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’essai. Au cours de l’ensemble des essais cliniques menés dans le cadre du programme de développement de la pegzilarginase pour l’ARG1-D, 12 des 48 patients (soit 25 %) ont été testés positifs aux AAM contre le PEG et/ou le groupement protéique de pegzilarginase, la majorité des cas étant détectés à un stade précoce après la première dose. Aucun test n’était disponible pour détecter la présence d’anticorps neutralisants au cours du programme de développement clinique. Les AAM étaient de nature transitoire et se sont résorbés pendant la poursuite du traitement. La présence d’AAM était associée à des modifications transitoires de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamie (PD) de Loargys chez les patients atteints d’ARG1-D.
Population pédiatrique
La majorité des patients traités par la pegzilarginase dans le cadre du programme de développement ARG1-D étaient des patients pédiatriques, dont 88 % (40 sur 48) étaient des enfants (âgés de 2 à 18 ans). Le profil de sécurité de la pegzilarginase présenté dans la rubrique relative à la sécurité est donc considéré comme représentatif de la population pédiatrique de plus de 2 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Les effets potentiels d’un surdosage seraient probablement un effet pharmacologique exagéré de la pegzilarginase, entraînant des taux anormalement bas d’arginine plasmatique (voir rubrique 5.3).
Dans un essai d’oncologie de phase 1 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées,
1 participant a reçu par inadvertance 1,6 mg/kg de pegzilarginase (16 × la dose initiale recommandée de 0,1 mg/kg chez les patients atteints d’ARG1-D). Le patient a développé des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la fatigue, et a été traité avec succès et sans séquelles par des soins de support intraveineux.
Les patients suspectés d’avoir reçu une surdose de Loargys doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et une prise en charge médicale adaptée doit être mise en place.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - LOARGYS 5 mg/ml
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits des voies digestives et du métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB24
Mécanisme d’action
L’ARG1-D est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par un déficit de l’enzyme arginase 1 et associée à l’élévation persistante de l’arginine plasmatique conduisant aux manifestations de la maladie et à la progression des symptômes cliniques.
La pegzilarginase est une forme recombinante de l’arginase 1 humaine substituée au cobalt, conjuguée à des vecteurs de mPEG 5 kDa à un degré de substitution de 6-12 moles de mPEG par mole de protéine. La masse moléculaire de la protéine conjuguée est d’environ 224-344 kDa. Le vecteur mPEG réduit la clairance de la pegzilarginase, ce qui entraîne une demi-vie prolongée tout en préservant les fonctions de l’enzyme. La pegzilarginase est destinée à remplacer l’activité enzymatique humaine déficiente de l’arginase 1 chez les patients atteints d’ARG1-D. Il a été démontré que la pegzilarginase réduit rapidement et durablement l’arginine plasmatique et la convertit en urée et en ornithine.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de la pegzilarginase ont été évalués chez les adultes et les patients pédiatriques atteints d’ARG1-D au moyen d’une série de doses administrées tant par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée.
L’administration intraveineuse de pegzilarginase a entraîné des réductions précoces des taux plasmatiques d’arginine avec un temps médian de nadir (taux d’arginine le plus faible) de 2 à 5 heures. On s’attend à ce que l’arginine plasmatique atteigne son état stationnaire au cours de la semaine 8, ou avant cette semaine (voir Figure 1). La valeur plasmatique initiale de l’arginine ou la voie d’administration ne devraient pas influencer le temps nécessaire pour atteindre ces concentrations.
Les taux d’arginine plasmatique sont restés sous contrôle après le passage d’une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée à la même dose, et l’administration sous-cutanée a entraîné une diminution et un raccourcissement des épisodes d’hypoargininémie induits par la pegzilarginase.
Des augmentations significatives correspondantes des taux plasmatiques d’ornithine dans le plasma et des diminutions des taux plasmatiques de composés de type guanidine ont été mises en évidence lors du traitement par la pegzilarginase.
Le traitement par pegzilarginase ne cible pas directement les taux élevés d’ammoniaque dans le plasma.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l’efficacité de la pegzilarginase ont été évaluées dans le cadre d’un essai multicentrique, en double aveugle et contrôlé contre placebo (CAEB1102-300A, « Étude 300A ») auquel participaient, à l’inclusion, 32 patients pédiatriques et adultes âgés de 2 à 29 ans atteints d’ARG1-D. Les patients ont été randomisés à raison de 2:1 pour recevoir la pegzilarginase ou le placebo par voie intraveineuse, une fois par semaine à une dose initiale de 0,1 mg/kg, puis à une dose comprise entre 0,05 mg et 0,2 mg/kg. Tous les patients devaient continuer, tout au long de l’essai, leur régime alimentaire ou chélateur d’ammoniaque précédemment prescrit.
Le critère principal d’évaluation était la réduction du taux d’arginine plasmatique par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par la pegzilarginase par rapport au placebo, à la semaine 24. Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la mobilité fonctionnelle évaluée dans la partie E de la mesure de la fonction motrice globale (GMFM-E, marche, course, saut), et le test de marche de 2 minutes (2MWT). La proportion de patients atteignant des taux plasmatiques d’arginine inférieurs à la valeur cible définie dans les recommandations de prise en charge (< 200 µM) et situés dans les limites de la normale, ainsi que l’effet sur la GMFM, partie D (GMFM-D, en position debout), ont aussi été évalués comme critères d’évaluation secondaires.
Le traitement par pegzilarginase a entraîné une réduction statistiquement significative de l’arginine plasmatique par rapport au placebo (p< 0,0001) après 24 semaines de traitement (tableau 2 et figure 1). Des taux plasmatiques d’arginine inférieurs à l’objectif recommandé et situés dans les limites de la normale ont été atteints chez 90,5 % des patients traités par pegzilarginase, contre 0 % des patients du groupe placebo (tableau 2 et figure 1).
Tableau 2: Analyse des critères d’évaluation de l’arginine plasmatique au cours de l’étude 300A, phase en double aveugle
| Pegzilarginase (n=21) | Placebo (n=11) | |||
| Critère d’évaluation principal : Changement entre la valeur initiale et la semaine 24 (avec transformation logarithmique) | ||||
| Valeur initiale | Semaine 24 | Valeur initiale | Semaine 24 | |
| n | 21 | 21 | 11 | 11 |
| Moyenne géométrique (μM)(CV) | 354,0(0,27) | 86,4(0,50) | 464,7(0,19) | 426,5(0,27) |
| Réduction estimée à la semaine 24par rapport à la valeur initiale (IC de 95 %) | 76,7 %(-146,7 % ; 300,1 %) | 0,0%(-234,4 % ; 232,4 %) | ||
| Réduction estimée de la pegzilarginase à la semaine 24 par rapport au placebo (IC de 95 %)a | 76,7% (67,1 % ; 83,5 %) | |||
| Valeur de pa | < 0,0001 | |||
| Proportion de patients atteignant les niveaux cibles d’arginine plasmatique à la semaine 24 | ||||
| Proportion de patients ayant atteint les niveaux cibles d’arginine recommandés dans la lignedirectrice (< 200 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
| Proportion de patients ayant atteint des niveaux cibles normaux d’arginine (définis comme< 115 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
a Sur la base de MMRM avec visite, traitement expérimental randomisé, et interaction entre la visite et le traitement expérimental randomisé comptabilisés en tant qu’effets, et la valeur initiale incluse en
tant que covariable. Type de structure de covariance par défaut = non structurée. La réduction estimée en % à la semaine 24 était basée sur le rapport de la moyenne géométrique et sur l’IC de 95 % qui l’accompagnait ;
Abréviation s: IC = intervalle de confiance; CV = coefficient de variation.
Figure 1 Résumé de la moyenne des moindres carrés (IC de 95 %) Taux d’arginine
Valeur initiale
Semaine 4
Semaine 8 Semaine 12
Pegzilarginase
Semaine 16
Placebo
Semaine 20
Semaine 24
Pegzilarginase (n)
Placebo (n)
Arginine moyenne (μM)
168 heures après la dose (µM) au fil du temps dans l’étude 300A, phase en double aveugle
Remarques : Recommandation de prise en charge pour l’arginine plasmatique : < 200 μM ; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l’essai clinique. La dernière observation enregistrée (LOCF) a été utilisée pour les valeurs manquantes à la semaine 24.
Le traitement par pegzilarginase a également donné lieu à des tendances d’amélioration quantitative de la mobilité par rapport au placebo après 24 semaines, telles qu’évaluées par les performances GMFM-E, 2MWT et GMFM-D (Tableau 3).
À la semaine 24, davantage de patients traités par la pegzilarginase répondaient aux critères de réponse définis pour l’arginine et pour plusieurs domaines de mobilité. Huit des 17 patients évaluables traités par la pegzilarginase remplissaient les critères de réponse dans ≥ 2 évaluations de la fonction neuromotrice en association avec la normalisation des taux plasmatiques d’arginine, 6 des patients ayant répondu au traitement ne présentant aucune aggravation dans leurs évaluations. En l’absence de traitement par pegzilarginase, aucun des patients n’a satisfait aux critères de réponse clinique pour
2 résultats cliniques ou plus.
Tableau 3: Analyse des critères d’évaluation de la mobilité secondaire de l’étude 300A, phase en double aveugle
| Pegzilarginase(n=21) | Placebo(n=11) | |
| GMFM-E (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24) | ||
| n | 20 | 11 |
| Moyenne (SD) | 4,2 (7,69) | -0,4 (6,2) |
| Moyenne des MC | 4,2 | -0,4 |
| IC de 95 % pour la moyenne des MC | 0,8 ; 7,6 | -4,9 ; 4,2 |
| Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase | 4,6 | |
| – placebo) | (-1,1 ; 10,2) | |
| (IC À 95 %) | ||
| 2MWT (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24) | ||
| n | 19 | 10 |
| Moyenne (SD) | 7,3 (30,64) mètres | 2,7 (19,66) mètres |
| Moyenne des MC | 7,4 | 1,9 |
| IC de 95 % pour la moyenne des MC | -5,0 ; 19,8 | -15,2 ; 19,1 |
| Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase | 5.5 | |
| – placebo) | (-15,6 ; 26,7) | |
| (IC à 95 %) | ||
| GMFM-D (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24) | ||
| n | 20 | 10 |
| Moyenne (SD) | 2,7 (3,88) | 0,4 (0,97) |
| Moyenne des MC | 2,7 | 0,4 |
| Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase | 2,3 | |
| –— placebo) | (-0,4 ; 4,9) | |
| (IC à 95 %) | ||
Abréviations : 2MWT = test de marche de 2 minutes ; IC = intervalle de confiance ; GMFM = mesure de la fonction motrice globale ; MC = moindres carrés, MMRM = mesures répétées du modèle mixte ; SD = écart-type ; ET = erreur-type.
Remarque : Sauf indication contraire, les estimations basées sur le modèle (moyennes des MC, différences, IC de 95 % et valeurs p) sont basées sur une analyse des MMRM avec visite, un traitement à l’essai randomisé, et l’interaction entre la visite et le traitement à l’essai randomisé et la valeur initiale en tant que covariables. Type de structure de covariance par défaut = non structurée.
Traitement de longue durée en ARG1-D
Les patients pédiatriques et adultes qui ont participé à la phase en double aveugle de l’étude 300 A pouvaient continuer le traitement au cours d’une période d’extension en ouvert avec traitement hebdomadaire par pegzilarginase. Trente-et-un (n = 20 pegzilarginase et n = 11 placebo) des
32 patients ont participé à la période d’extension. Les patients ayant reçu antérieurement de la pegzilarginase sont passés à une administration sous-cutanée au plus tôt après 8 semaines de traitement par voie intraveineuse. La durée médiane de l’exposition à la pegzilarginase au cours de la période d’extension à long terme, à l’exclusion de la phase en double aveugle de 24 semaines, était de 94 semaines (intervalle : 62 à 152 semaines).
Au cours de l’extension en ouvert, les patients qui avaient reçu antérieurement de la pegzilarginase ont montré des améliorations durables des taux plasmatiques d’arginine, des scores GMFM-E et GMFM-D, ainsi que du 2MWT. Les patients randomisés initialement pour recevoir le placebo et traités par pegzilarginase au cours de la période d’extension en ouvert ont également montré des réductions similaires des taux plasmatiques moyens d’arginine par rapport à la valeur initiale (figure 2).
Figure 2. Résumé des taux moyens d’arginine post-dose (µM) sur 168 heures au fil du temps dans l’étude 300A, phase en double aveugle et période d’extension à long terme
Remarques : Un intervalle de confiance de 95 % de la moyenne est affiché ; recommandation de prise en charge pour l’arginine plasmatique : < 200 μM ; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l’essai clinique. La dernière observation enregistrée (LOCF) a été utilisée pour les valeurs manquantes à la semaine 24 (DB24).
Abréviations : DB = phase en double aveugle, LTE = période d’extension à long terme. Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Loargys dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’hyperargininémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de la pegzilarginase ont été évaluées à la suite d’une administration intraveineuse et sous-cutanée chez des adultes et des patients pédiatriques atteints d’ARG1-D. L’analyse pharmacocinétique de la population a été utilisée pour déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques de la pegzilarginase.
Les paramètres pharmacocinétiques suivants à l’état stationnaire ont été calculés à l’aide du modèle pharmacocinétique final de la population (tableau 4). Le modèle pharmacocinétique final était basé sur des données obtenues auprès de 20 patientes de sexe féminin et 17 patients de sexe masculin âgés de 2 à 31 ans et pesant entre 12,2 et 76,7 kg. Dans les essais cliniques, les doses étaient comprises entre 0,015 et 0,2 mg/kg. La dose simulée dans le modèle était de 0,1 mg/kg pendant 5 semaines.
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques à l’état stationnaire
| Pegzilarginase | ||
| Voie intraveineuse | Voie sous-cutanée | |
| Exposition à l’état stationnaire[Cmax (µg/mL)]* | 2,48 (19,9 %) | 0,579 (19,9 %) |
| Exposition à l’état stationnaire[AUC0-168 (h × µg/mL)]* | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| tmax (h)** | 0,25^ | 34 (22,0 - 46,0) |
Abréviations : ASC0-168= aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 168 heures *; Cmax= concentration maximale observée ; t½= demi-vie; tmax= temps jusqu’à concentration maximale
* Les données affichées sont la moyenne géométrique et le coefficient géométrique de variation (%)
** Données affichées sous la forme [médiane (fourchette)]
^ Pour une administration intraveineuse, le tmax correspond à la durée du premier échantillon pharmacocinétique mesuré. Dans ces simulations, le premier échantillon pharmacocinétique a été fixé à la fin de la perfusion (0,25 heure après la dose) pour tous les patients sans variabilité.
Des simulations ont été effectuées pour un patient d’un poids corporel de 31 kg. Absorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue moyenne était de 57 % et la concentration maximale a été atteinte environ 34 heures après l’administration de la dose. L’exposition à la pegzilarginase augmente d’une manière approximativement proportionnelle à la dose avec une pharmacocinétique linéaire sur une gamme de doses allant de 0,04 à 0,2 mg/kg par voie intraveineuse et de 0,06 à 0,2 mg/kg par voie sous-cutanée. Une accumulation négligeable a été observée après l’administration hebdomadaire.
Distribution
La pegzilarginase est principalement distribuée dans le système vasculaire, avec un volume total de distribution d’environ 47 mL/kg, ce qui est similaire au volume sérique humain. La pharmacocinétique a été mieux décrite à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population qui comprenait deux compartiments (central et périphérique).
Élimination
La pegzilarginase est une enzyme humaine recombinante pégylée. Pour permettre une administration une fois par semaine, le PEG a été utilisé comme vecteur pour prolonger la demi-vie de la pegzilarginase par rapport à celle de l’arginase endogène. D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, la pegzilarginase a une demi-vie d’environ 50 heures. L’enzyme devrait être métabolisée en petits peptides et en acides aminés par voie catabolique. La pegzilarginase utilise un PEG de 5 kDa, qui est éliminé par filtration glomérulaire rénale chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Populations particulières
L’âge et le sexe n’ont pas été considérés comme des covariables significatives une fois le poids corporel pris en compte. Les AAM anti-PEG ont été considérés comme une covariable importante de la clairance, mais cet effet a été observé avec les doses initiales, et l’exposition à l’état stationnaire ne devrait pas s’en trouver affectée.
Insuffisance rénale
La pegzilarginase n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il ne peut être exclu que l’élimination de la PEG soit diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
La pegzilarginase n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des
modifications de la clairance de l’enzyme sont attendues, étant donné que la pegzilarginase est métabolisée par des voies cataboliques.
Poids corporel
Dans l’ensemble, le poids corporel a eu une incidence minimale (< 20 %) sur l’exposition à la pegzilarginase, lorsque le dosage était basé sur le poids.
Données pharmaceutiques - LOARGYS 5 mg/ml
Chlorure de sodium Dihydrogénophosphate de potassium Phosphate dipotassique
Glycérol
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Flacon avant ouverture
3 ans
Une fois retiré du réfrigérateur, Loargys peut être conservé pendant 2 heures à température ambiante jusqu’à 25 ºC.
Après préparation
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 2 heures lorsque le produit est conservé à température ambiante allant jusqu’à 25 ºC, ou jusqu’à 4 heures s’il est conservé réfrigéré à une température comprise entre 2 ºC et 8 ºC. Si le produit n’est pas utilisé pendant ces périodes, il doit être jeté. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après préparation.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après préparation/dilution, voir la rubrique 6.3.
Chaque boîte contient un flacon de 0,4 mL ou 1 mL de solution injectable/pour perfusion.
0,4 mL de solution injectable/pour perfusion dans un flacon en verre de type 1 de 3 mL muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de Fluorotec, d’un opercule en aluminium et d’un capuchon amovible bleu.
1 mL de solution injectable/pour perfusion dans un flacon en verre de type 1 de 5 mL muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de Teflon, d’un opercule en aluminium et d’un capuchon amovible blanc.
Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Ne pas secouer.
Loargys est destiné à la perfusion intraveineuse ou à l’injection sous-cutanée et doit être administré par un professionnel de santé. Le cas échéant, une administration sous-cutanée à domicile par le patient ou l’aidant peut être envisagée (voir rubrique 4.2).
Utilisez une technique aseptique lors de la préparation et de l’administration de Loargys. Instructions pour la préparation
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Déterminez le volume total de Loargys à administrer (et le nombre de flacons nécessaires) en fonction du poids et de la dose du patient (voir rubrique 4.2).
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Retirez le(s) flacon(s) du réfrigérateur pour qu’il(s) atteigne(nt) la température ambiante.
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Inspectez visuellement le flacon pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration avant l’administration. Loargys est un liquide incolore à légèrement jaune ou légèrement rose, clair à légèrement opalescent, essentiellement exempt de particules étrangères visibles. Éliminez tout flacon non conforme à cette apparence.
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Prélevez la dose prévue dans la seringue. Voir rubrique 6.3 pour les conditions de conservation.
Pour administration intraveineuse
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Diluez avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir le volume de perfusion souhaité (concentration maximale de pegzilarginase: 0,5 mg/mL).
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Administrez la perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes.
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Ne mélangez pas d’autres médicaments à Loargys ou ne perfusez pas d’autres médicaments en même temps, par la même voie d’accès intraveineuse.
Pour administration par voie sous-cutanée
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Administrez la solution non diluée sous forme d’injection sous-cutanée dans l’abdomen, dans la partie latérale de la cuisse ou dans le côté ou l’arrière de la partie supérieure du bras. Alternez les sites d’injection d’une dose à l’autre. Ne pas injecter dans des tissus cicatriciels ou des zones qui sont rougies, inflammées ou gonflées.
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Si vous effectuez l’injection dans l’abdomen, évitez la zone qui entoure directement le nombril.
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Si plusieurs injections sont nécessaires pour une dose unique de Loargys, les sites d’injection doivent être séparés d’au moins 3 cm.
Éliminez la portion non utilisée du médicament. Pas d’exigences particulières pour l’élimination.