JASCAYD 9 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA61 Mécanisme d’action

Le nérandomilast est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 (PDE4) avec une inhibition préférentielle de l’isoenzyme PDE4B par rapport aux isoenzymes PDE4A, C et D. D’après les données in vitro, cette sélectivité est 9 fois supérieure à celle de la PDE4D, 24 fois supérieure à celle de la PDE4A et 870 fois supérieure à celle de la PDE4C. Aux doses recommandées, une inhibition de la PDE4B et, dans une moindre mesure, de la PDE4D est attendue. La PDE4 hydrolyse et inactive l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le nérandomilast exerce à la fois des effets antifibrosants et immunomodulateurs, car l’inhibition préférentielle de la PDE4B augmente la concentration intracellulaire de l’AMPc et réduit l’expression des facteurs de croissance profibrotiques et des cytokines inflammatoires qui sont surexprimés dans la fibrose pulmonaire.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

À des doses uniques de nérandomilast allant jusqu’à 48 mg (2,2 fois l’exposition de la dose maximale recommandée chez l’humain pour la Cmax,ss estimée), aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (FIBRONEER-IPF) a évalué l’efficacité et la sécurité du nérandomilast chez des patients adultes présentant une FPI recevant ou non un traitement de fond par nintédanib ou pirfénidone. Les patients devaient avoir une capacité vitale forcée (CVF) supérieure ou égale à 45 % de la valeur théorique et une capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) supérieure ou égale à 25 % de la valeur théorique corrigée pour l’hémoglobine (Hb). Au total, 1 177 patients ont été randomisés selon un rapport

de 1:1:1 pour recevoir le nérandomilast 9 mg deux fois par jour, le nérandomilast 18 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour pendant au moins 52 semaines. La randomisation était stratifiée sur la présence vs l’absence d’un traitement de fond par nintédanib ou pirfénidone à l’inclusion. Le critère de jugement principal de l’essai était la variation absolue par rapport à l’inclusion de la CVF en

mL à 52 semaines comparée au placebo. Le critère de jugement secondaire clé était le délai jusqu’à la première survenue de l’un des composants du critère de jugement composite : première exacerbation aiguë de FPI, première hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai. La durée médiane de suivi était de 14,6 mois au moment de l’analyse principale et de 17,0 mois au moment de l’analyse de fin d’essai.

La population de l’essai comptait 83 % d’hommes et 17 % de femmes avec un âge moyen de 70 ans (intervalle : 42 à 90 ans), dont 31 % de patients âgés de 75 ans et plus. La population de l’essai comptait 68 % de Caucasiens, 32 % d’Asiatiques et 0,5 % de Noirs/Afro-américains. Une hypertension pulmonaire était présente chez 3 % des patients à l’inclusion. Parmi les patients, 78 % recevaient un traitement stable par nintédanib (46 %) ou par pirfénidone (32 %), et 22 % ne recevaient aucun de ces traitements (15 % des patients étaient naïfs de traitement et 8 % avaient précédemment arrêté le traitement par nintédanib ou pirfénidone). À l’inclusion, la CVF moyenne était de 2 843 mL et de 78 % de la valeur théorique. Les patients recevant un traitement de fond par nintédanib ou pirfénidone présentaient un stade plus avancé de la maladie à l’inclusion que les patients ne recevant pas de traitement de fond, ce qui se traduisait par une CVF moyenne en % de la valeur théorique plus faible (77 % contre 82 %), une DLCO moyenne en % de la valeur théorique plus faible (50 % contre 55 %), un délai moyen depuis le premier diagnostic plus long (3,7 ans contre 2,8 ans) et un recours plus fréquent à l’oxygénothérapie (23 % contre 16 %).

Variation de la CVF par rapport à l’inclusion

Globalement, le critère de jugement principal, à savoir la variation absolue entre la valeur initiale de la CVF (mL) et la semaine 52, a été amélioré de manière statistiquement significative chez les patients recevant le nérandomilast par rapport aux patients recevant le placebo. Le déclin moyen ajusté chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg ou 9 mg deux fois par jour était de -115 mL et -139 mL, respectivement, alors que dans le groupe recevant le placebo, un déclin moyen ajusté de -183 mL a été observé. La différence entre les traitements et le placebo était respectivement de 69 mL (IC à 95 % : 30 à 107 ; valeur p : 0,0005) et de 45 mL (IC à 95 % : 6 à 83 ; valeur p : 0,0222).

Une interaction médicamenteuse a été observée chez les patients recevant un traitement de fond par pirfénidone pour la FPI (voir rubrique 4.5). Chez ces patients, aucun effet thérapeutique n’a été observé avec l’administration de nérandomilast à la dose de 9 mg deux fois par jour.

Les résultats pour le critère de jugement principal avec les doses de nérandomilast de 18 mg et 9 mg comparativement au placebo dans la population globale et par groupe de traitement de fond de la FPI sont présentés respectivement dans la figure 1 et la figure 2.

Figure 1. Variation absolue de la CVF (mL) à 52 semaines par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-IPF

Pour les patients décédés avant la semaine 52, la valeur attribuée pour la variation par rapport à la valeur initiale correspondait à celle du 10^e percentile.

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 2. Variation absolue de la CVF (mL) à 52 semaines par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-IPF

Pour les patients décédés avant la semaine 52, la valeur attribuée pour la variation par rapport à la valeur initiale correspondait à celle du 10^e percentile.

(2×/j = deux fois par jour)

La figure 3 montre la variation de la CVF en fonction du temps par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg deux fois par jour par rapport au placebo. La représentation graphique en fonction du temps de la variation moyenne ajustée de la CVF par rapport à l’inclusion montre des courbes commençant à se séparer à la semaine 2 qui ont continué à diverger jusqu’à la semaine 52 et au-delà. Le profil en fonction du temps était similaire dans les sous-groupes de traitement de fond de la FPI.

Figure 3. Variation de la CVF (mL) en fonction du temps par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-IPF

(2×/j = deux fois par jour)

Délai jusqu’à la première exacerbation aiguë de FPI, la première hospitalisation pour cause respiratoire ou le décès

Le critère de jugement secondaire clé composite était le délai jusqu’au premier événement d’exacerbation aiguë de FPI, d’hospitalisation pour cause respiratoire ou de décès pendant la durée de l’essai. L’exacerbation aiguë de FPI se définissait comme une aggravation aiguë ou la survenue d’une dyspnée d’une durée typiquement inférieure à un mois, la présence à la tomodensitométrie de nouvelles opacités en verre dépoli bilatérales et/ou de condensations superposées à un aspect sous-jacent compatible avec une FPI, et une détérioration ne pouvant pas s’expliquer totalement par une insuffisance cardiaque ou une surcharge hydrique. Les exacerbations aiguës de FPI et les hospitalisations pour cause respiratoire n’ont pas été évaluées par un comité d’adjudication.

Globalement, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement par nérandomilast 18 mg ou 9 mg et le groupe placebo pour le critère de jugement secondaire clé composite. Au moment de l’analyse principale, des événements du critère de jugement secondaire clé étaient survenus chez 85 patients (22 %) du groupe traité à la dose de 18 mg,

79 patients (20 %) du groupe traité à la dose de 9 mg et 80 patients (20 %) du groupe placebo. En comparaison avec le placebo, le hazard ratio (HR) pour le délai jusqu’au premier événement était de 1,17 (IC à 95 % : 0,86 à 1,59 ; valeur p : 0,3102) pour la dose de 18 mg et de 1,03 (IC à 95 % : 0,75 à 1,41 ; valeur p : 0,8568) pour la dose de 9 mg.

La figure 4 et la figure 5 présentent les résultats observés avec le nérandomilast 18 mg et 9 mg par rapport au placebo pour le critère de jugement secondaire clé et ses composants pendant la durée de l’essai FIBRONEER-IPF au moment de l’analyse de fin d’essai.

Figure 4. Exacerbation aiguë de FPI, hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-IPF chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 5. Exacerbation aiguë de FPI, hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-IPF chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo

Les résultats sont présentés pour la population globale ayant reçu le nérandomilast 9 mg deux fois par jour par rapport au placebo.

(2×/j = deux fois par jour)

Au moment de l’analyse de fin d’essai, 26 patients (7 %) du groupe traité à la dose de 18 mg,

36 patients (9 %) du groupe traité à la dose de 9 mg et 42 patients (11 %) du groupe placebo étaient décédés. En comparaison avec le placebo, le hazard ratio pour le délai jusqu’au décès était de 0,66 (IC à 95 % : 0,41 à 1,08) pour la dose de 18 mg et de 0,95 (IC à 95 % : 0,61 à 1,49) pour la dose de 9 mg.

La figure 6 et la figure 7 présentent l’analyse du délai jusqu’au décès pendant toute la durée de l’essai (analyse de fin d’essai) dans les groupes traités par nérandomilast 18 mg et 9 mg, respectivement, en comparaison avec le placebo, pour les différents sous-groupes de traitement de fond.

Figure 6. Délai jusqu’au décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-IPF chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 7. Délai jusqu’au décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-IPF chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo

Les résultats sont présentés pour la population globale ayant reçu le nérandomilast 9 mg deux fois par jour par rapport au placebo.

(2×/j = deux fois par jour)

Fibroses pulmonaires progressives (FPP)

Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (FIBRONEER-ILD) a évalué l’efficacité et la sécurité du nérandomilast chez des patients adultes présentant une FPP. Les patients présentant une FPP étaient éligibles s’ils présentaient une fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) et des signes cliniques de progression (définie comme la survenue, dans les 24 mois précédant la sélection, d’un déclin de la capacité vitale forcée (CVF) supérieur ou égal à 10 %, ou d’un déclin de la CVF supérieur ou égal à 5 % et inférieur à 10 % avec aggravation des symptômes respiratoires ou des résultats de l’imagerie, ou bien d’une aggravation des symptômes respiratoires et des résultats de l’imagerie). Les patients devaient avoir une CVF supérieure ou égale à 45 % de la valeur théorique et une capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) supérieure ou égale à 25 % de la valeur théorique corrigée pour l’hémoglobine (Hb). Les patients éligibles recevaient ou non un traitement de fond stable par nintédanib. Au total, 1 178 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir le nérandomilast 9 mg deux fois par jour, le nérandomilast 18 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour pendant au moins 52 semaines. La randomisation était stratifiée sur la présence vs l’absence d’un traitement de fond par nintédanib et selon l’aspect (pneumopathie interstitielle commune [PIC] ou de type PIC versus autres aspects de fibrose) à la tomodensitométrie haute résolution (TDMHR), selon une évaluation centralisée.

Le critère de jugement principal de l’essai était la variation absolue par rapport à l’inclusion de la CVF en mL à 52 semaines comparée au placebo. Le critère de jugement secondaire clé était le délai jusqu’à la première survenue de l’un des composants du critère de jugement composite : première exacerbation aiguë de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), première hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai. La durée médiane de suivi était de 15,4 mois au moment de l’analyse principale et de 17,2 mois au moment de l’analyse de fin d’essai.

La population de l’essai comptait 56 % d’hommes et 44 % de femmes avec un âge moyen de 66 ans (intervalle : 26 à 88 ans), dont 20 % de patients âgés de 75 ans et plus. La population de l’essai comptait 58 % de Caucasiens, 39 % d’Asiatiques et 1 % de Noirs/Afro-américains. Une hypertension pulmonaire était présente chez 5 % des patients à l’inclusion.

Parmi les patients, 44 % recevaient un traitement stable par nintédanib et 56 % n’étaient pas traités par nintédanib (44 % des patients étaient naïfs de traitement et 12 % avaient précédemment arrêté le traitement par nintédanib). Sur la TDM-HR à l’inclusion, 71 % des patients présentaient un aspect de PIC ou de type PIC et 29 % présentaient d’autres aspects de fibrose. Les diagnostics de PID sous-jacents étaient les PID auto-immunes (28 %), la pneumopathie d’hypersensibilité (20 %), la pneumopathie interstitielle idiopathique inclassable (20 %), la pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (19 %) et d’autres PID (14 %). À l’inclusion, la CVF moyenne était de

2 353 mL et de 70 % de la valeur théorique. Les patients recevant un traitement de fond par nintédanib présentaient un stade plus avancé de la maladie à l’inclusion que les patients ne recevant pas de traitement de fond, ce qui se traduisait par une CVF moyenne en % de la valeur théorique légèrement plus faible (69 % contre 71 %), une DLCO moyenne en % de la valeur théorique plus faible (45 % contre 52 %), un délai moyen depuis le premier diagnostic légèrement plus long (4,4 ans contre

4,0 ans) et un recours plus fréquent à l’oxygénothérapie (38 % contre 19 %).

Variation de la CVF par rapport à l’inclusion

Globalement, le critère de jugement principal, à savoir la variation absolue entre la valeur initiale de la CVF (mL) et la semaine 52, a été amélioré de manière statistiquement significative chez les patients recevant le nérandomilast par rapport aux patients recevant le placebo.

Le déclin moyen ajusté chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg ou 9 mg deux fois par jour était respectivement de -99 mL et -85 mL alors qu’il était de -166 mL dans le groupe placebo. La différence entre les traitements et le placebo était respectivement de 67 mL (IC à 95 % : 32 à 102 ; valeur p : 0,0002) et de 81 mL (IC à 95 % : 46 à 116 ; valeur p : < 0,0001).

L’analyse principale était cohérente pour tous les sous-groupes prédéfinis par la présence ou l’absence de traitement de fond par nintédanib, l’aspect à la TDM-HR et les diagnostics sous-jacents de PID. Voir figure 8 et figure 9.

Figure 8. Variation absolue de la CVF (mL) à 52 semaines par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-ILD

Pour les patients décédés avant la semaine 52, la valeur attribuée pour la variation par rapport à la valeur initiale correspondait à celle du 10^e percentile.

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 9. Variation absolue de la CVF (mL) à 52 semaines par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-ILD

Pour les patients décédés avant la semaine 52, la valeur attribuée pour la variation par rapport à la valeur initiale correspondait à celle du 10^e percentile.

(2×/j = deux fois par jour)

La figure 10 montre la variation de la CVF en fonction du temps par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg deux fois par jour par rapport au placebo. La représentation graphique en fonction du temps de la variation moyenne ajustée de la CVF par rapport à l’inclusion montre des courbes commençant à se séparer à la semaine 2 qui s’est maintenue jusqu’à la semaine 52

et au-delà. Le profil en fonction du temps était similaire, indépendamment de l’administration ou non d’un traitement de fond par nintédanib.

Figure 10. Variation de la CVF (mL) en fonction du temps par rapport à l’inclusion chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo dans l’essai FIBRONEER-ILD

(2×/j = deux fois par jour)

Délai jusqu’à la première exacerbation aiguë de la PID, la première hospitalisation pour cause respiratoire ou le décès

Le critère de jugement secondaire clé composite était le délai jusqu’au premier événement d’exacerbation aiguë de la PID, d’hospitalisation pour cause respiratoire ou de décès pendant la durée de l’essai. L’exacerbation aiguë de la PID se définissait comme une aggravation aiguë ou la survenue d’une dyspnée d’une durée typiquement inférieure à un mois, la présence de nouvelles opacités à la tomodensitométrie en verre dépoli bilatérales et/ou de condensations superposées à un aspect sous-jacent compatible avec une PID fibrosante, et une détérioration ne pouvant pas s’expliquer totalement par une insuffisance cardiaque ou une surcharge hydrique. Les exacerbations aiguës de PID et les hospitalisations pour cause respiratoire n’ont pas été évaluées par un comité d’adjudication.

Le risque de survenue du critère de jugement secondaire clé était numériquement inférieur dans les deux groupes recevant le nérandomilast par rapport au placebo. Au moment de l’analyse principale, des événements du critère de jugement secondaire clé étaient survenus chez 95 patients (24 %) du groupe traité à la dose de 18 mg, 110 patients (28 %) du groupe traité à la dose de 9 mg et 122 patients (31 %) du groupe placebo. En comparaison avec le placebo, le hazard ratio pour le délai jusqu’au premier événement était de 0,77 (IC à 95 % : 0,59 à 1,01 ; valeur p : 0,0602) pour la dose de 18 mg et de 0,88 (IC à 95 % : 0,68 à 1,14 ; valeur p : 0,3398) pour la dose de 9 mg.

La figure 11 et la figure 12 présentent les résultats observés avec le nérandomilast 18 mg et 9 mg par rapport au placebo pour le critère de jugement secondaire clé et ses composants pendant la durée de l’essai FIBRONEER-ILD au moment de l’analyse de fin d’essai.

Figure 11. Exacerbation aiguë de la PID, hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-ILD chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 12. Exacerbation aiguë de la PID, hospitalisation pour cause respiratoire ou décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-ILD chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Les résultats du critère de jugement secondaire clé étaient généralement cohérents, indépendamment de l’administration ou non d’un traitement de fond par nintédanib et de l’aspect à la TDM-HR.

Au moment de l’analyse de fin d’essai, 34 patients (9 %) du groupe traité à la dose de 18 mg,

36 patients (9 %) du groupe traité à la dose de 9 mg et 64 patients (16 %) du groupe placebo étaient décédés. En comparaison avec le placebo, le hazard ratio pour le délai jusqu’au décès était de 0,51 (IC à 95 % : 0,34 à 0,78) pour la dose de 18 mg et de 0,51 (IC à 95 % : 0,34 à 0,78) pour la dose de 9 mg.

La figure 13 et la figure 14 présentent l’analyse du délai jusqu’au décès sur toute la durée de l’essai (analyse de fin d’essai) dans les groupes traités par nérandomilast 18 mg et 9 mg, respectivement, par rapport au placebo, dans les sous-groupes de traitement de fond, d’aspect à la TDM-HR et de diagnostic de PID sous-jacent.

Figure 13. Délai jusqu’au décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-ILD chez les patients recevant le nérandomilast 18 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Figure 14. Délai jusqu’au décès pendant la durée de l’essai FIBRONEER-ILD chez les patients recevant le nérandomilast 9 mg comparé au placebo

(2×/j = deux fois par jour)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Jascayd dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du nérandomilast a été mesurée chez des volontaires sains, des patients présentant une FPI et des patients présentant une FPP. Il n’a pas été observé de différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du nérandomilast entre ces populations.

Absorption

Le nérandomilast a atteint les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après un délai médian (Tmax) de 1 à 1,25 h (intervalle : 0,5 à 4 heures) suivant l’administration orale de doses de 9 mg et 18 mg. La biodisponibilité orale absolue du nérandomilast était de 73 % (IC à 90 % : 67 % à 79 %).

L’administration de 18 mg de nérandomilast avec un repas riche en graisses et à haute teneur en calories n’a pas modifié l’exposition du nérandomilast de manière cliniquement pertinente (l’ASC a augmenté d’environ 15 % tandis que la Cmax a diminué d’environ 14 %).

Distribution

Après administration intraveineuse unique de nérandomilast, la moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) était d’environ 94 L (CVg de 32,0 %). In vitro, le nérandomilast était un substrat de la protéine de transport P-gp, mais pas de la BCRP, de l’OATP-1B1, de l’OATP-1B3, de l’OAT-1, de l’OAT-3 ni de l’OCT-2.

In vitro, la liaison du nérandomilast aux protéines plasmatiques humaines était de 77 % et ne dépendait pas de la concentration.

Chez les volontaires sains, le nérandomilast était préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,6 à 0,8.

Biotransformation

Le nérandomilast est principalement métabolisé par oxydation par le CYP3A et par glucuronidation par plusieurs enzymes uridine-5′-diphospho-glucuronosyltransférase.

Après administration orale unique, le nérandomilast était le principal élément circulant et représentait environ 50 % de la radioactivité circulante.

Après des administrations orales multiples de 12 mg de nérandomilast deux fois par jour, le seul métabolite majeur identifié dans le plasma à l’état d’équilibre était le métabolite

di-oxydatif BI 764333/M480(4). Ce métabolite pharmacologiquement inactif représentait 12 % de la dose totale dans le plasma à l’état d’équilibre, constituée du composé parent et de tous ses métabolites.

Le nérandomilast a un atome de soufre chiral et Jascayd contient principalement du nérandomilast chiralement pur (énantiomère R). Après administration orale de nérandomilast, l’inversion chirale de l’énantiomère R en énantiomère S se fait par métabolisation. L’énantiomère S a été identifié comme métabolite mineur du nérandomilast (3 % de la radioactivité totale circulante) et est pharmacologiquement inactif. L’énantiomère R pharmacologiquement actif est demeuré le principal énantiomère circulant.

Élimination

Après des doses orales multiples de 18 mg de nérandomilast deux fois par jour, la demi-vie terminale était d’environ 10 à 17 heures et la moyenne géométrique de la clairance plasmatique apparente à l’état d’équilibre était de 274 mL/min avec une variabilité interindividuelle (CVg) de 23,6 %. Après administration orale d’une dose unique de 18 mg de nérandomilast radiomarqué, environ 95 % de la dose ont été retrouvés dans les 9 jours suivant l’administration, avec 58 % retrouvés dans les fèces (13 % sous forme inchangée) et 36 % dans les urines (12 % sous forme inchangée).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du nérandomilast était proportionnelle à la dose après administration orale de doses uniques (0,06 à 48 mg) et de doses multiples (1 à 18 mg deux fois par jour).

Après administration orale de 18 mg de nérandomilast deux fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint en 4 jours avec une accumulation allant jusqu’à 1,38 pour l’ASC et la Cmax.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe, origine ethnique, insuffisance rénale ou hépatique

Il n’a pas été observé de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du nérandomilast en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine), de la présence d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe ≥ 15 et < 90 mL/min selon la formule CKD-EPI) ou de la présence d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’ont pas été étudiés.

Origine ethnique

Les patients asiatiques présentaient une concentration résiduelle de nérandomilast jusqu’à 47 % plus élevée que les patients caucasiens. Il n’est pas attendu que cette différence soit cliniquement significative.

Poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence une exposition du nérandomilast supérieure chez les patients présentant un poids corporel plus faible et une exposition inférieure chez les patients présentant un poids corporel plus élevé. Il n’est pas attendu que l’impact du poids corporel sur les concentrations plasmatiques de nérandomilast soit cliniquement significatif.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des augmentations des concentrations résiduelles de nérandomilast à l’état d’équilibre ont été associées à une meilleure efficacité chez les patients présentant une FPI et une FPP, qui se traduisait par une diminution plus faible de la capacité vitale forcée (CVF) absolue sur 52 semaines par rapport à l’inclusion.

Comprimés pelliculés, 9 mg

Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Hypromellose 2910

Talc Mannitol

Macrogol 8000

Oxyde de fer jaune (E172) Comprimés pelliculés, 18 mg

Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Hypromellose 2910

Talc Mannitol

Macrogol 8000

Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172)

Sans objet.

2 ans

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Plaquettes prédécoupées unitaires en PVC/aluminium. Présentations de 10 × 1, 30 × 1 ou 60 × 1 comprimé pelliculé.

Flacon en PEHD avec sécurité enfant. Présentations de 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

[et manipulation]

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.