Lytgobi en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique.

Le traitement par Lytgobi doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires.

La présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant l’initiation du traitement par Lytgobi.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.

Si une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des vomissements surviennent après la prise d’une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec la dose suivante prévue.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prise en charge de l’hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dL. Si le taux de

phosphates sériques est > 7 mg/dL, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l’hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la calcification myocardique (voir rubrique 4.4).

Si le traitement par Lytgobi est arrêté ou si le taux de phosphates sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d'épilepsie, des résultats neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.

Ajustement posologique en raison d’une interaction médicamenteuse

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

L’administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l’itraconazole, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, en s’appuyant sur une surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A L’administration concomitante de futibatinib et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée.

Prise en charge des toxicités

Des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités. Les paliers de réduction de la dose recommandée sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose recommandée de futibatinib

Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.

Les modifications de la dose pour l’hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Modifications de la dose pour l’hyperphosphatémie

• Initier le traitement de réduction des phosphates et surveiller chaque semaine le taux de phosphates sériques

• Le futibatinib doit être poursuivi à la dose actuelle

• Initier/intensifier le traitement de réduction des phosphates et surveiller chaque semaine le taux de phosphates sériques ET

• Réduire la dose de futibatinib à la dose immédiatement inférieure

  • Si les phosphates sériques reviennent à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 semaines après la réduction de la dose, continuer à cette dose réduite

  • Si les phosphates sériques ne sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 semaines, réduire davantage le futibatinib à la dose immédiatement inférieure

  • Si les phosphates sériques ne sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 semaines après la deuxième réduction de dose,

• Initier/intensifier le traitement de réduction des phosphates et surveiller les phosphates sériques une fois par semaine ET

• Suspendre le futibatinib jusqu’à ce que les phosphates soient à ≤ 7,0 mg/dL et reprendre le futibatinib à la dose immédiatement inférieure

• Arrêter définitivement le futibatinib si les phosphates sériques ne sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 semaines suivant 2 réductions

Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.

Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement rétinien séreux

• Poursuivre le futibatinib à la dose actuelle. La surveillance doit être effectuée comme décrit à la rubrique 4.4.

• Suspendre le futibatinib. En cas d’amélioration lors des examens suivants, le futibatinib doit être repris au palier de dose immédiatement inférieur.

• Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou s’il n’y a aucune amélioration à l’examen, l’arrêt définitif du futibatinib doit

• Suspendre le futibatinib jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors des examens suivants, le futibatinib peut être repris à 2 paliers de dose inférieurs.

• Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou s’il n’y a aucune amélioration à l’examen, l’arrêt définitif du futibatinib doit

• L’arrêt définitif du futibatinib doit être envisagé en fonction de l’état clinique.

Les modifications de dose pour d’autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Modifications de la dose en cas d’autres effets indésirables

• Suspendre le futibatinib jusqu’à résolution de la toxicité à un grade 1 ou au niveau initial base, puis reprendre le futibatinib

  • pour les toxicités hématologiques résolues dans un délai d’une semaine, à la dose précédant l’interruption du traitement.

  • pour d’autres effets indésirables, à la dose immédiatement inférieure.

a Gravité telle que définie par le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.03).

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30-89 ml/min selon l’estimation de Cockcroft-Gault). Il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou pour les patients atteints de maladie rénale au stade terminal sous hémodialyse intermittente et, par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être effectuée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de futibatinib pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C). Cependant, aucune donnée de sécurité n’est disponible chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Lytgobi doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris avec ou sans nourriture, approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s’assurer que la dose complète est administrée.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hyperphosphatémie

L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration de futibatinib (voir rubrique 5.1). Une hyperphosphatémie prolongée peut causer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire et la calcification myocardique, l’anémie, l’hyperparathyroïdie, et l’hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l’allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique 4.2).

Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction des phosphates alimentaires, l’administration d’un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4 % des patients pendant le traitement par futibatinib (voir rubrique 4.8).

Décollement rétinien séreux

Le futibatinib peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

Un examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement, 6 semaines après le début du traitement et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique 4.2).

Pendant la conduite de l’étude clinique, il n’y avait aucune surveillance de routine, notamment de tomographie par cohérence optique (TCO), pour détecter un décollement rétinien séreux asymptomatique ; par conséquent, l’incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique sous futibatinib est inconnue.

Une attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, y compris mais sans s’y limiter, rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique, et antécédents de décollement de la rétine.

Sécheresse oculaire

Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique, afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, si nécessaire.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base du mécanisme d’action et des résultats d’une étude animale (voir rubrique 5.3), le futibatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse (voir rubrique 4.6). Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure une grossesse.

Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car elle peut réduire la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Lactose

Lytgobi contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Lytgobi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur le futibatinib

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de doses multiples de 200 mg d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté la Cmax du futibatinib de 51 % et l’ASC de 41 % après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, clarithromycine, itraconazole) pourrait augmenter la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si ce n’est pas possible, une réduction de la dose de futibatinib au palier de dose immédiatement inférieur en fonction de la tolérance observée doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du

CYP3A, a diminué la Cmax du futibatinib de 53 % et l’ASC de 64 % après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) pourrait diminuer la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si cela n'est pas possible, une

augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs de la P-gp

L’administration concomitante de doses multiples de 200 mg de quinidine, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté la Cmax du futibatinib de 8 % et l’ASCinf de 17 % après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp ait un effet clinique pertinent sur l’exposition au futibatinib.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les ratios des moyennes géométriques de futibatinib pour la Cmax et l’ASC étaient de 108 % et 105 % respectivement, en cas d’administration concomitante avec le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des sujets sains par rapport au futibatinib seul. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons ait un effet clinique pertinent sur l’exposition au futibatinib.

Effets du futibatinib sur d’autres médicaments

Effet du futibatinib sur le substrat du CYP3A

Les ratios des moyennes géométriques du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) pour la Cmax et l’ASC étaient de 95 % et 91 % respectivement, en cas d’administration concomitante avec le futibatinib chez des sujets sains par rapport au midazolam seul. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de futibatinib ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats du CYP3A.

Effet du futibatinib sur les substrats de la P-gp

Les ratios des moyennes géométriques de la digoxine (un substrat sensible de la P-gp) pour la Cmax et l’ASCinf étaient de 95 % et 100 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec le futibatinib chez des sujets sains, par rapport à la digoxine seule. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de futibatinib ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats de la P-gp.

Effet du futibatinib sur les substrats de la BCRP

Les ratios des moyennes géométriques de la rosuvastatine (un substrat sensible de la BCRP) pour la Cmax et l’ASCinf étaient de 110 % et 113 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec le futibatinib chez des sujets sains, par rapport à la rosuvastatine seule. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de futibatinib ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats de la BCRP.

Effet du futibatinib sur les substrats du CYP1A2

Des études in vitro indiquent que le futibatinib pourrait induire le CYP1A2. L’administration concomitante de futibatinib et de substrats sensibles au CYP1A2 (par ex., olanzapine, théophylline) pourrait diminuer leur exposition et donc affecter leur activité.

Contraceptifs hormonaux

On ignore actuellement si le futibatinib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une moyen de contraception barrière pendant le traitement par Lytgobi et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant

1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l’effet du futibatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs n’a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.

Grossesse

Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du futibatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique 5.3). Lytgobi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque

pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Lytgobi et pendant une semaine après la dernière dose.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’impact du futibatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n’a été menée avec le futibatinib (voir rubrique 5.3). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Le futibatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines au cas où ils ressentiraient de la fatigue ou des troubles de la vue pendant le traitement par Lytgobi (voir rubrique 4.4).

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient les suivants : hyperphosphatémie (89,7 %), trouble unguéal (44,1 %), constipation (37,2 %), alopécie (35,2 %), diarrhée (33,8 %), bouche sèche (31,0 %), fatigue (31,0 %), nausées (28,3 %), peau sèche (27,6 %), élévation des ASAT (26,9 %), douleurs abdominales (24,8 %), stomatite (24,8 %), vomissements (23,4 %), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22,8 %), arthralgie (21,4 %), diminution de l’appétit (20,0 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l’occlusion intestinale (1,4 %) et la migraine (1,4 %).

Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 7,6 % des patients ; l’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt du traitement était la stomatite (1,4 %), tous les autres effets indésirables étant des événements uniques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 5 résume les effets indésirables survenant chez 145 patients traités dans la population indiquée de l’étude TAS-120-101. La durée médiane d’exposition au futibatinib était de 8,87 mois (min : 0.5, max : 31,7). Les effets indésirables sont classés en fonction de la Classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (MedDRA System Organ Class, SOC). Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 5 : Réactions indésirables observées dans la population indiquée de l’étude TAS-120- 101 (N = 145) – fréquence rapportée par l’incidence des événements apparus sous traitement

a Comprend le décollement rétinien séreux, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, la choriorétinopathie, l’œdème maculaire et la maculopathie. Voir ci-dessous

« Décollement rétinien séreux ».

b Comprend la toxicité unguéale, la sensibilité du lit unguéal, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, l’infection unguéale, la pigmentation unguéale, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadèse, l’onychomycose et la paronychie.

Description d’effets indésirables particuliers

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie a été rapportée chez 89,7 % des patients traités par futibatinib et 27,6 % des patients ont présenté des événements de grade 3, définis comme un taux de phosphates sériques

> 7 mg/dL et ≤ 10 mg/dL, indépendamment des symptômes cliniques. Le délai médian d’apparition de l’hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de 6,0 jours (intervalle : 3,0 à 117,0 jours).

Aucun de ces effets n’était de grade 4 ou 5, n’était grave ou n’a conduit à l’arrêt du traitement par futibatinib. Une interruption de la dose est survenue chez 18,6 % des patients et une réduction de la dose chez 17,9 % des patients. L’hyperphosphatémie était gérable par une restriction des phosphates alimentaires et/ou l’administration d’un traitement réduisant les phosphates et/ou une modification de la dose.

Des recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques 4.2 et 4.4.

Décollement rétinien séreux

Des décollements rétiniens séreux sont survenus chez 6,2 % des patients traités par futibatinib. Ces effets étaient tous de grades 1 ou 2. Une interruption de la dose est survenue chez 2,1 % des patients et

une réduction de la dose chez 2,1 % des patients. Aucune de ces réactions n’a entraîné l’arrêt du futibatinib. Le décollement rétinien séreux était généralement gérable.

Des recommandations pour la prise en charge du décollement rétinien séreux sont fournies aux rubriques 4.2 et 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n’existe aucune information sur le surdosage du futibatinib.