SEPHIENCE 1 000 mg, poudre orale en sachet

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits des voies alimentaires et du métabolisme, Divers produits des voies alimentaires et du métabolisme, Code ATC : A16AX28

Mécanisme d’action

La sépiaptérine est un précurseur naturel du cofacteur enzymatique BH4, un cofacteur critique de la phénylalanine hydroxylase (PAH). La sépiaptérine agit comme un double chaperon pharmacologique (sépiaptérine et BH4 chacun avec sa propre affinité de liaison au variant PAH), y compris les variants de la PAH fréquemment observés dans la PCU et connus pour être insensibles au BH4, afin d’améliorer l’activité de l’enzyme PAH défectueuse, atteignant une concentration intracellulaire élevée de BH4. En améliorant la stabilité conformationnelle de l’enzyme PAH mal repliée et en augmentant les concentrations intracellulaires de BH4, la sépiaptérine est capable de réduire efficacement les taux sanguins de Phe.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de la sépiaptérine a été évaluée lors de quatre études cliniques chez des patients atteints de PCU.

L’étude 1 (PTC923-MD-003-PKU) est une étude clinique internationale en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 157 patients de tous âges atteints de PCU.

La partie 1 de l’étude a évalué la réponse à la sépiaptérine, avec 14 jours de traitement en ouvert par sépiaptérine, suivis d’un sevrage thérapeutique de la sépiaptérine d’au moins 14 jours. Au total, 73,1 % (114/156) des participants à l’étude ont démontré une réduction ≥ 15 % des taux sanguins de Phe en réponse à la sépiaptérine. La dose de sépiaptérine chez les patients âgés de ≥ 2 ans était de 60 mg/kg/jour.

Les sujets ont reçu pour consigne de poursuivre leur régime alimentaire habituel sans modification. Les patients âgés de ≥ 2 ans ayant présenté une réduction ≥ 15 % des taux sanguins de Phe ont été classés comme répondeurs et ont continué dans la partie 2 (n = 110). Après la période sans traitement de la partie 1, les patients ont été randomisés de manière égale pour recevoir de la sépiaptérine

20 mg/kg/jour pendant les semaines 1 et 2, 40 mg/kg/jour pendant les semaines 3 et 4, 60 mg/kg/jour pendant les semaines 5 et 6 (n = 56) ou un placebo (n = 54) pendant 6 semaines. L’efficacité primaire a été évaluée par la variation moyenne des taux sanguins de Phe entre la valeur de référence et les semaines 5 et 6 dans le groupe traité par sépiaptérine, par rapport à la variation moyenne dans le groupe placebo chez les patients ayant démontré une réduction ≥ 30 % des taux sanguins de Phe pendant la partie 1. Dans la partie 2, les données démographiques étaient bien équilibrées entre les

2 bras de traitement (Tableau 7). L’âge médian au moment du consentement éclairé était de 14 ans (tranche d’âge : 2-54), et les participants, en termes d’origine ethnique, étaient principalement caucasiens (91,8 %). Plus de la moitié (65,5 %) des 110 participants présentaient une phénylcétonurie diagnostiquée à la naissance, et la majorité (82,7 %) présentait une PCU non classique définie sur le plan biochimique.

Tableau 7 : Données démographiques et caractéristiques à l’entrée dans l’étude

E-T : écart-type.

La différence entre les 2 groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001) (Tableau 8).

Tableau 8 : Variation moyenne des taux sanguins de Phe entre l’entrée dans l’étude et la Semaine 5 et la Semaine 6 dans la Partie 2 (ensemble d’analyse principal avec réduction de la Phe ≥ 30 % par rapport à la référence pendant la Partie 1)

IC, intervalle de confiance ; MC, moindres carrés ; MMRM, modèle mixte pour mesures répétées ; Phe, phénylalanine ; E-T, écart type ; ET, erreur type

* La valeur de référence est la moyenne des taux sanguins de Phe du Jour -1 et du Jour 1 dans la Partie 2.

** Les concentrations sanguines de Phe étaient basées sur les valeurs moyennes au cours des Semaines 5 et 6. Les moyennes des MC, les erreurs types, les intervalles de confiance et les valeurs p provenaient d’un MMRM avec la variation de la concentration sanguine de Phe entre les évaluations de référence et post-référence comme variable de réponse, et les effets fixes pour le traitement, la concentration sanguine de référence de Phe, la strate de référence de la Phe, la visite et l’interaction traitement par visite.

Des réponses similaires ont été observées dans la population de patients atteints de PCU classique (PCUc), avec une réduction de 69 % de la concentration sanguine de Phe à la Semaine 6 chez les sujets recevant de la sépiaptérine (n = 6) contre une augmentation de 3 % après le placebo (n = 9).

L’étude 2 (PKU-002) est une étude clinique de phase 2 de preuve de concept, randomisée, croisée sur deux périodes, en ouvert, contrôlée par traitement actif, évaluant la sépiaptérine chez des patients atteints de PCU.

L’étude comprenait 6 groupes séquentiels de 4 patients par groupe, pour un total de 24 patients. Chaque groupe séquentiel a été randomisé pour recevoir des traitements de 7 jours par sépiaptérine 60 mg/kg/jour, sépiaptérine 20 mg/kg/jour et dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, dans un ordre aléatoire, suivis d’un sevrage de 7 jours après chaque traitement. L’efficacité préliminaire a été

évaluée par la réduction des concentrations sanguines de Phe. Les résultats de l’analyse hebdomadaire moyenne de l’efficacité primaire ont démontré que le traitement par sépiaptérine entraînait une diminution des concentrations sanguines de Phe, par rapport à la valeur de référence, statistiquement significative pour tous les traitements (N = 24). Une plus grande proportion de patients recevant le traitement par sépiaptérine, quelle que soit la dose, a présenté des réductions de Phe plasmatiques d’au moins 10 %, 20 % et 30 % par rapport aux patients recevant de la saproptérine 20 mg/kg/jour. Un plus grand nombre de patients recevant de la sépiaptérine 60 mg/kg/jour ont atteint des concentrations plasmatiques normalisées de Phe (< 120 µmol/L) et de Phe dans le sang dans la plage cible

(≤ 360 µmol/L) par rapport à la saproptérine 20 mg/kg/jour. Chez les sujets atteints de PCUc, le traitement par sépiaptérine (60 mg/kg/jour) a entraîné une diminution significative de la concentration sanguine de Phe par rapport à la valeur de référence.

L’étude 3 (PTC923-MD-004-PKU) est une étude clinique de phase 3, multicentrique, en ouvert, en cours, visant à évaluer la sécurité et la tolérance à la Phe alimentaire pendant un traitement à long terme par sépiaptérine chez des patients atteints de PCU. Cent soixante-neuf (169) patients ont reçu un traitement par sépiaptérine 7,5 mg/kg/jour chez des participants âgés de 0 à < 6 mois, 15 mg/kg/jour chez des participants âgés de 6 à < 12 mois, 30 mg/kg/jour chez des participants âgés de 12 mois à

< 2 ans, ou 60 mg/kg/jour chez des participants âgés de ≥ 2 ans. Les données intermédiaires indiquent que l’administration quotidienne de sépiaptérine est associée à une augmentation d’environ 2,3 fois la consommation quotidienne moyenne de Phe (27,6 mg/kg/jour au début de l’étude contre

62,5 mg/kg/jour à la semaine 26) tout en maintenant les taux de Phe < 360 μmol/L. La majorité des sujets ont atteint une réduction d’au moins 15 % (76,7 % des participants) ou 30 % (67,4 % des participants) de la Phe sanguine (Figure 1).

Figure 1 : Consommation moyenne (E-T) de Phe alimentaire au fil du temps pendant l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire (ensemble d’analyse de la tolérance à la Phe alimentaire)

100

80

60

40

20

0

Dénombrement de la consommation de Phe alimentaire

102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81

Phe, phénylalanine ; PKU, phénylcétonurie ; AJR, apport journalier recommandé ; E-T, écart-type ; S, semaine.

Remarque : La valeur de référence est définie comme la moyenne de la consommation quotidienne de Phe (mg/kg/jour) le Mois 1. L’AJR est de 0,8 g de protéine/kg, ce qui équivaut à environ 40 mg/kg/jour de Phe. Le taux sanguin de Phe de référence est la moyenne de la période de pré-évaluation des semaines 1 et 2. Un gramme de protéines équivaut à environ 50 mg de Phe.

Ces données indiquent que le traitement par sépiaptérine peut permettre la libéralisation du régime alimentaire très restrictif auquel les patients atteints de PCU doivent adhérer.

L’étude 4 (PTC923-PKU-301) était une étude de phase 3, croisée, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée par traitement actif de la sépiaptérine versus la saproptérine chez des participants atteints de PCU âgés ≥ 2 ans.

Dans la partie 1 de l’étude, les participants ont reçu un traitement en ouvert pendant 14 jours par sépiaptérine 60 mg/kg/jour afin d’évaluer leur réponse, définie par une diminution ≥ 20 % des taux sanguins de Phe par rapport à la référence. Sur 82 participants, 67 (81,7 %) étaient répondeurs, obtenant une réduction moyenne du Phe de 415,5 μmol/L (soit une diminution de 59,1 % par rapport à la référence). Parmi ceux-ci, 62 participants étaient qualifiés pour la partie 2, au cours de laquelle ils ont été randomisés en deux séquences : saproptérine-sépiaptérine (n = 30) ou sépiaptérine-saproptérine (n = 32), chaque traitement était séparé par une période sans traitement de 14 jours. Le critère

d’évaluation principal pour la partie 2 était la variation moyenne des taux sanguins de Phe par rapport à la référence aux semaines 3 et 4. L’analyse primaire a montré une différence statistiquement significative en faveur de la sépiaptérine 60 mg/kg/jour vs la saproptérine 20 mg/kg/jour (p < 0,0001) chez les participants ayant présenté une réduction du Phe ≥ 30 % dans la partie 1. Le traitement par sépiaptérine a provoqué une diminution rapide et durable des taux de Phe. Au jour 28 du traitement, la variation moyenne (moyenne des moindres carrés, MMC) des taux sanguins de Phe entre la référence et les semaines 3 et 4 était de -437,0 μmol/L avec la sépiaptérine et de -256,6 μmol/L avec la saproptérine, pour une différence de traitement moyenne (MMC) de -180,4 μmol/L (p < 0,0001). Chez les participants répondeurs au BH4, la concentration absolue moyenne de Phe a diminué de

775,9 à 323,7 µmol/L sous sépiaptérine, contre une diminution de 854,1 à 552,0 µmol/L sous saproptérine (différence moyenne [MMC] : -214 µmol/L [IC à 95 % : -274,1 ; -153,9] ; p < 0,0001). Chez les patients recevant le BH4 à l’entrée dans l’étude, la concentration absolue moyenne de Phe a diminué de 842,6 à 370,9 µmol/L sous sépiaptérine, contre une diminution de 910,8 à 629,0 µmol/L sous saproptérine (différence moyenne [MMC] : -248,5 µmol/L [IC à 95 % : -320,5 ; -176,5] ;

p < 0,0001). La sépiaptérine a démontré une diminution statistiquement significativement plus élevée du critère d’évaluation principal par rapport à la saproptérine dans l’ensemble de la population de patients, permettant ainsi à une plus grande proportion de patients d’atteindre les taux sanguins de Phe cibles.

Les sujets ayant des antécédents d’allergies ou d'effets indésirables à la BH4 synthétique ont été exclus des études cliniques.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Sephience dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’HPA (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, la sépiaptérine est rapidement absorbée, et les concentrations plasmatiques maximales apparaissent en 1 à 3 heures environ et diminuent rapidement en dessous de la limite de quantification (0,75 ng/ml) (généralement en 12 heures). La concentration plasmatique maximale de sépiaptérine (Cmax) était d’environ 2,80 ng/ml après l’administration d’une dose de 60 mg/kg/jour pendant 7 jours avec un régime riche en graisses et en calories. Aucune accumulation de sépiaptérine n’a été observée après des administrations répétées.

La sépiaptérine plasmatique est largement métabolisée pour former le métabolite pharmacologiquement actif BH4. La demi-vie terminale apparente pour le BH4 est d’environ 5 heures. La Cmax du BH4 et l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, de zéro à 24 heures après l’administration de la dose (ASC0-24 h), ont toutes les deux augmenté avec la dose, tandis que l’augmentation était moins que proportionnelle à la dose lorsque la dose de sépiaptérine était supérieure à 20 mg/kg. Il n’y a pas d’accumulation du BH4 après des doses répétées de sépiaptérine allant jusqu’à 60 mg/kg pendant 7 jours.

Effet de la nourriture

Lorsque la sépiaptérine était administrée avec un repas pauvre en matières grasses et en calories dans la plage de dose de 20 à 60 mg/kg, les expositions au BH4 étaient 1,69 à 1,72 fois plus élevées pour la Cmax et 1,62 à 1,73 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun. Lorsque la sépiaptérine était administrée avec un repas riche en graisses et en calories, les expositions au BH4 étaient 2,21 à 2,26 fois plus élevées pour la Cmax et 2,51 à 2,84 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun.

La sépiaptérine peut être prise avec n’importe quel repas à tout moment de la journée, à la même heure chaque jour.

Distribution

La liaison de la sépiaptérine ou du BH4 aux protéines plasmatiques est faible, et la majorité de la sépiaptérine et du BH4 dans le plasma peut exercer des effets pharmacologiques. Des études in vitro montrent que la sépiaptérine est liée (en moyenne 15,4 %) aux protéines plasmatiques en présence de dithiothréitol 0,1 % dans la plage de concentration de 0,1 à 10 µM. Le BH4 était à 41,3 % (à 2 µM), 33,0 % (à 5 µM) et 24,1 % (à 15 µM) liés aux protéines dans le plasma humain en présence de 0,5 % de β-mercaptoéthanol.

Chez les sujets sains, une concentration élevée de BH4 a été observée dans le liquide céphalorachidien après une administration répétée de sépiaptérine par voie orale.

Biotransformation

La sépiaptérine est métabolisée par la SR/carbonyl réductase et le DHFR selon un processus unidirectionnel en 2 étapes pour former le BH4. Le métabolisme du BH4 est supposé suivre la même voie que la BH4 endogène, oxydée tout en agissant comme coenzymes pour les hydroxylases d’acides aminés aromatiques, telles que la PAH, la tyrosine hydroxylase, la tryptophane hydroxylase et l’alkyglycérol monooxygénase, et la synthase d’oxyde nitrique, et certains métabolites, tels que la

4α-hydroxy-tétrahydrobioptérine et la quinonoïde dihydrobioptérine, peuvent être recyclés pour régénérer la BH4 médiée par la ptérine-4α-carbinolamine déhydratase et la dihydroptéridine réductase.

Un métabolisme étendu de la sépiaptérine a été observé chez l’homme après une dose orale unique de ¹⁴C-sépiaptérine. La principale voie métabolique impliquait l’oxydation/la déshydrogénation, la réduction/oxydation, la désamination oxydative, la déshydratation, le clivage de la chaîne latérale et la méthylation, etc., seule ou en association.

Élimination

Après administration orale chez des participants humains en bonne santé, la sépiaptérine a été largement métabolisée avec les métabolites excrétés principalement dans les selles. La sépiaptérine plasmatique a rapidement baissé atteignant une Cmax inférieure à la limite de quantification, généralement 12 heures après la dose. Le taux plasmatique de BH4 a diminué de façon monoexponentielle après la Cmax. La demi-vie terminale était d’environ 5 heures.

Après une dose orale unique de ¹⁴C-sépiaptérine administrée à des sujets adultes sains, une moyenne de 6,71 % de la radioactivité dosée a été retrouvée dans l’urine et 26,18 % dans les selles avec une récupération totale combinée de 32,9 % en 240 heures. La majorité de cette radioactivité a été récupérée dans les 48 heures après la dose (28,2 %). La clairance rénale totale de la radioactivité dérivée de la ¹⁴C-sépiaptérine était de 1,54 l/h (25,6 ml/min). La formation de métabolites volatils à partir de la sépiaptérine dans le tractus gastro-intestinal a été confirmée dans une étude in vitro utilisant le microbiote intestinal humain.

Populations particulières

Âge

Des patients atteints de PCU de tous âges ont été inclus dans les études cliniques de Phase 3. À l’exception de l’effet allométrique sur la clairance et le volume de distribution, aucun autre effet sur l’âge n’a été identifié dans l’étude pharmacocinétique (PK) de population.

Origine ethnique

Des expositions plus élevées au BH4 ont été observées chez les sujets asiatiques. Dans l’étude ethnobridging japonaise, une ASC0-dernière supérieure de 10 % à 24 % et une Cmax supérieure de 14 % à 29 % de BH4 ont été observées chez les sujets Japonais par rapport aux sujets non-Japonais à une plage de dose de sépiaptérine de 20 à 60 mg/kg.

Insuffisance rénale

La PK et la sécurité de la sépiaptérine n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La PK et la sécurité de la sépiaptérine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

Études in vitro

Des études in vitro indiquent que la sépiaptérine et le BH4 sont peu susceptibles d’être à l’origine du métabolisme médié par CYP450.

In vitro, la sépiaptérine n’a ni inhibé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Études in vivo

Chez les sujets en bonne santé, l’administration concomitante de sépiaptérine (20 mg/kg) avec une dose unique de l’inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS), la curcumine (2 g), a légèrement augmenté les expositions de BH4. Les ratios géométriques moyens (RMG) estimés globaux (IC à 90 %) pour la Cmax et l’aire sous la courbe ^{de concentration en fonction du temps} de la BH4 de l’heure zéro à l’heure de la dernière mesure quantifiable (ASC0-dernière), en cas d’administration concomitante de sépiaptérine et de curcumine, par rapport à la sépiaptérine seule, étaient de 1,21 (1,15-1,338) et 1,20 (1,13-1,28), respectivement. Cette légère augmentation n’est pas jugée comme étant cliniquement pertinente.

L’administration concomitante d’une dose unique de sépiaptérine à la dose thérapeutique maximale de 60 mg/kg avec la rosuvastatine, substrat du BCRP (10 mg) n’a eu aucun effet sur la PK de la rosuvastatine. Les ratios géométriques moyens (RMG) estimés globaux (IC à 90 %) pour la Cmax et l’ASC0-dernière de la rosuvastatine, en cas d’administration concomitante de rosuvastatine et de sépiaptérine, par rapport à la rosuvastatine seule, étaient de 1,13 (1,00-1,28) et 1,02 (0,93-1,13), respectivement.

Cellulose microcristalline (E460) Isomalt (E953)

Mannitol (E421) Croscarmellose sodique (E468) Gomme xanthane (E415)

Silice colloïdale anhydre ou dioxyde de silicium colloïdal (E551) Sucralose (E955)

Stéarate de magnésium (E470)

Sans objet.

3 ans.

Après reconstitution

Chaque dose doit être administrée immédiatement après la reconstitution. La solution reconstituée doit être jetée si elle n’a pas été utilisée dans les 24 heures si elle a été conservée au réfrigérateur (2 °C à

8 °C), ou dans les 6 heures si elle a été conservée à une température inférieure à 25 °C.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Sachet à feuille d’aluminium laminée scellé à chaud :

polyéthylène téréphtalate, polyéthylène extrudé blanc (colle polyester/aluminium), feuille d’aluminium (barrière humide) et résine ionomérique thermoscellée (adhésif).

Chaque carton contient 30 sachets unidoses.

et manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Instructions pour l’administration par sonde gastrique entérale

1. Vérifiez que la sonde gastrique entérale (taille 6 Fr ou 8 Fr) n’est pas obstruée avant l’administration.

2. Rincez la sonde gastrique entérale avec 10 ml d’eau.

3. Administrez la dose requise de Sephience poudre orale dans les 30 minutes suivant le mélange (voir rubrique 4.2).

4. Rincez la sonde gastrique entérale avec au moins 5 ml d’eau (sonde 6 Fr) ou 15 ml (sonde 8 Fr) et administrez le rinçage.

Ce médicament est compatible avec les sondes gastriques entérales en silicone et en polyuréthane.