ALHEMO 150 mg/1,5 mL, solution injectable en stylo prérempli
- CONCIZUMAB
- Oui
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RCP - ALHEMO 150 mg/1,5 mL
Alhemo est indiqué en prophylaxie pour la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans ou plus atteints de :
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hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs du FVIII.
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hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteurs du FVIII.
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hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) avec inhibiteurs du FIX.
-
hémophilie B modérée/sévère (déficit congénital en facteur IX, FIX ≤ 2 %) sans inhibiteurs du FIX.
Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et/ou des troubles de l’hémostase.
Posologie
Le traitement doit être instauré en l’absence d’hémorragie.
Le traitement par rFVIIa doit être interrompu au moins 12 heures avant le début du traitement par concizumab et le traitement par aPCC doit être interrompu au moins 48 heures avant. L’utilisation prophylactique de produits à base de facteur VIII (FVIII) et de facteur IX (FIX) doit être interrompue pendant une période équivalant à deux demi-vies avant l’initiation de la prophylaxie par concizumab. Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible pour orienter le passage des patients sous thérapies non-substitutives au concizumab. Une période d’élimination d’environ 5 demi-vies du traitement précédent, basée sur la demi-vie indiquée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pourrait être envisagée avant de débuter la prophylaxie avec le concizumab. Un traitement hémostatique par des concentrés de facteurs ou des agents by-passants peut être nécessaire lors du passage de produits non à base de facteurs.
Le schéma posologique recommandé est
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Jour 1 : une dose de charge de 1 mg/kg, en une seule fois.
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Jour 2 et jusqu’à l’établissement de la dose d’entretien individuelle (voir ci-dessous) : administration une fois par jour de 0,20 mg/kg.
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4 semaines après l’initiation du traitement : mesure de la concentration plasmatique de concizumab avant l’administration de la dose programmée suivante. La mesure doit être effectuée à l'aide d'un test diagnostique in vitro validé.
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Lorsque le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible : la dose d’entretien individuelle est définie une fois en fonction de la concentration plasmatique de concizumab comme indiqué ci-dessous dans le Tableau 1.
Tableau 1 Dose d’entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumabConcentration plasmatique de concizumab Dose d’Alhemo une fois par jour < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200 - 4 000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4 000 ng/ml 0,15 mg/kg La détermination de la dose d’entretien individuelle doit être effectuée dès que possible (une fois que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible) et recommandée au plus tard 8 semaines après l’instauration du traitement. Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent être effectuées après 8 semaines sous la même dose d’entretien, en fonction de l’état de santé du patient. Par exemple, cela doit être envisagé si un patient présente une augmentation de la fréquence des saignements, une modification importante du poids corporel, s’il a oublié des doses avant l’établissement de la dose d’entretien ou s’il contracte une comorbidité, ce qui pourrait entraîner une augmentation du risque thromboembolique global.
Étant donné que la dose de concizumab est basée sur le poids corporel (mg/kg), il est important de recalculer la dose (mg) en cas de modification du poids.
Calcul de la dose
La dose (en mg) est calculée comme suit :
Poids corporel du patient (kg) x dose (1, 0,15, 0,20 ou 0,25 mg/kg) = quantité totale (mg) de concizumab à administrer.
La dose est sélectionnée par graduations de
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0,1 mg sur le stylo prérempli de 15 mg/1,5 ml (bleu),
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0,4 mg sur le stylo prérempli de 60 mg/1,5 ml (marron)
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1,0 mg sur les stylos préremplis de 150 mg/1,5 ml et 300 mg/3 ml (doré).
La dose calculée est arrondie à la dose injectable la plus proche sur le stylo. Le médecin ou l’infirmier/ère doit aider le patient à arrondir et à identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent se voir prescrire et utiliser un stylo permettant d’administrer la dose d’entretien quotidienne requise en une seule injection. La dose injectable la plus proche peut être identifiée en tournant la cartouche graduée sur le stylo ou peut être calculée comme suit :
Divisez la dose totale en mg par la dose par graduation. Arrondissez au nombre entier le plus proche.
Multipliez par la dose par graduation. Exemples :
Poids corporel du patient égal à 42 kg, utilisation d’une dose d’entretien de 0,15 mg/kg.
Jour 1 : utilisation d’une dose de charge de 1 mg/kg :
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42 kg x 1 mg/kg = 42 mg de concizumab.
Jour 2 et jusqu’à l’établissement de la dose d’entretien individuelle : utilisation d’une dose de 0,20 mg/kg :
-
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg de concizumab.
Dose d’entretien :
-
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg de concizumab.
Un patient doit recevoir 6,3 mg de concizumab avec un stylo prérempli de 60 mg/1,5 ml afin d’avoir la durée d’utilisation du stylo la plus longue (jours) compte tenu du poids corporel de ce patient.
Pour identifier la dose injectable la plus proche :
-
6,3 mg divisés par 0,4 mg/graduation = 15,75 graduations
-
les 15,75 graduations sont arrondis à 16 graduations
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16 multiplié par 0,4 mg/graduation = 6,4 mg
6,4 mg est une dose qui peut être sélectionnée sur le stylo prérempli de 60 mg/1,5 ml et qui correspond à la dose injectable la plus proche de 6,3 mg.
Poids corporel du patient égal à 67 kg, utilisation d’une dose d’entretien de 0,20 mg/kg. Jour 1 : utilisation d’une dose de charge de 1 mg/kg :
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67 kg x 1 mg/kg = 67 mg de concizumab.
Jour 2 et jusqu’à l’établissement de la dose d’entretien individuelle : utilisation d’une dose de 0,20 mg/kg :
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67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg de concizumab.
Dose d’entretien :
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg de concizumab.
Le patient doit recevoir 13,4 mg de concizumab avec un stylo prérempli de 300 mg/3 ml afin d’avoir la durée d’utilisation du stylo la plus longue (jours) compte tenu du poids corporel de ce patient.
Pour identifier la dose injectable la plus proche :
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13,4 mg divisés par 1,0 mg/graduation = 13,4 graduations
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les 13,4 graduations sont arrondis à 13 graduations
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13 multiplié par 1,0 mg/graduation = 13,0 mg.
13,0 mg est une dose qui peut être sélectionnée sur le stylo prérempli de 300 mg/3 ml et c’est la dose injectable la plus proche de 13,4 mg.
Choix du dosage et du volume du produit
En s’appuyant sur les caractéristiques techniques, les stylos préremplis Alhemo peuvent s’adapter aux intervalles de poids corporels suivants :
Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,15 mg/kg de poids corporel
Dosage du produit Poids corporel Incrémentation de dose Dose maximale par injection 15 mg/1,5 ml 5 à 53 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 19 à 213 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 47 kg et plus 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 73 kg et plus 1,0 mg 80 mg Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,20 mg/kg de poids corporel
Dosage du produit Poids corporel Incrémentation de dose Dose maximale par injection 15 mg/1,5 ml 4 à 40 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 14 à 160 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 35 kg et plus 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 55 kg et plus 1,0 mg 80 mg Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,25 mg/kg de poids corporel
Dosage du produit Poids corporel Incrémentation de dose Dose maximale par injection 15 mg/1,5 ml 3 à 32 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 11 à 128 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 28 kg et plus 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 44 kg et plus 1,0 mg 80 mg Si plus d’un stylo Alhemo est nécessaire en fonction des intervalles de poids corporel, le stylo avec le dosage de produit le plus élevé doit être sélectionné. Le stylo avec le dosage le plus élevé contient plus de doses à administrer, ce qui permet de l’utiliser pendant plus de jours.
Durée du traitement
Alhemo est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
Oubli de dose
Concizumab peut être administré à tout moment de la journée.
Il est important que chaque patient respecte sa posologie quotidienne. L’observance est particulièrement importante au cours des 4 premières semaines, afin de garantir qu’une dose d’entretien adéquate est correctement déterminée en fonction de la concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4 (voir rubrique 4.2 sur la posologie). Les patients qui oublient des doses avant que la dose d’entretien n’ait été établie doivent reprendre le traitement dès que possible à la dose quotidienne initiale de 0,2 mg/kg et informer leur professionnel de santé.
Oubli de doses après l’établissement de la dose d’entretien
Les recommandations posologiques suivantes doivent s’appliquer UNIQUEMENT lorsqu’un patient a oublié ou omis de prendre sa dose d’entretien quotidienne.
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1 dose quotidienne oubliée : le patient doit reprendre la dose d’entretien quotidienne sans dose supplémentaire.
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2 à 6 doses quotidiennes consécutives oubliées : le patient doit prendre la dose quotidienne deux fois (en deux injections distinctes correspondant chacune à une dose quotidienne), puis continuer à prendre la dose d’entretien quotidienne le lendemain.
-
7 doses quotidiennes consécutives oubliées ou plus : le patient doit contacter immédiatement son professionnel de santé. Le patient pourrait avoir besoin de recevoir une nouvelle dose de charge avant de continuer à prendre sa dose d’entretien quotidienne le jour suivant, après un examen rigoureux du tableau clinique.
En cas de doute, le patient doit contacter son professionnel de santé.
Prise en charge des hémorragies intercurrentes
Aucun ajustement posologique d’Alhemo ne doit être effectué en cas d’hémorragies intercurrentes.
Les médecins doivent discuter avec le patient et/ou le soignant de la dose et du schéma posologique des agents by-passants, si cela s’avère nécessaire pendant la prophylaxie par concizumab.
Un traitement par FVIII, FIX ou par agents by-passants (par ex., rFVIIa ou aPCC) peut être utilisé pour les hémorragies intercurrentes, dont la dose et la durée dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement.
Pour les hémorragies légères et modérés qui nécessitent un traitement supplémentaire par FVIII, FIX ou des agents by-passants (par ex., rFVIIa ou aPCC), la dose approuvée la plus faible ainsi que l’intervalle d’administration, tels que décrits dans l’étiquetage approuvé sont recommandés. En outre, pour l’aPCC, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel dans les 24 heures est recommandée.
Pour les hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma posologique indiqué dans l’étiquetage du produit concerné, en fonction du jugement clinique.
Prise en charge périopératoire
Aucun ajustement posologique d’Alhemo n’est nécessaire en cas d’intervention chirurgicale mineure.
Avant une intervention chirurgicale majeure, un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et/ou des troubles de la coagulation doit être consulté. Dans la mesure où l’expérience clinique est limitée concernant l’utilisation de concizumab au cours d’interventions chirurgicales majeures, il est généralement recommandé de suspendre concizumab au moins 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée. Le traitement par concizumab peut être repris 10 à
14 jours après l’intervention chirurgicale avec la même dose d’entretien sans nouvelle dose de charge, en tenant compte du tableau clinique global du patient.
Les critères d’une chirurgie majeure sont toute intervention chirurgicale invasive qui nécessite
≥ 3 doses de thérapie par agents by-passants et/ou dans le cadre de laquelle l’un ou plusieurs des éléments suivants est/sont survenu(s) :
-
Exploration d’une cavité du corps
-
Franchissement d’une barrière mésenchymateuse (par ex., plèvre, péritoine ou dure-mère)
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Atteinte d’un fascia
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Ablation d’un organe
-
L'anatomie normale est altérée chirurgicalement.
Induction de la tolérance immune (ITI)
La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante du concizumab chez les patients faisant l’objet d’une ITI, une stratégie de désensibilisation pour l’éradication des inhibiteurs, n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Une évaluation rigoureuse des bénéfices et risques potentiels doit être effectuée si la poursuite ou l’instauration du concizumab pendant une ITI est envisagée.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique (en dehors de l’établissement individuel de la dose d’entretien) n’est recommandé chez les patients âgés de ≥ 65 ans. Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés de 65 ans et plus. Pour plus d’informations, voir rubrique 5.2.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique (en dehors de l’établissement individuel de la dose d’entretien) n’est recommandé chez les patients insuffisants rénaux. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, voir
rubrique 5.2.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique (en dehors de l’établissement individuel de la dose d’entretien) n’est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir rubrique 5.2.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité d’Alhemo chez les enfants âgés de < 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Alhemo est destiné à une administration par voie sous-cutanée, uniquement.
Concizumab se présente sous la forme d’un stylo prérempli prêt à l’emploi. Les aiguilles ne sont pas fournies, voir rubrique 6.5.
Concizumab doit être administré quotidiennement, à tout moment de la journée, pas nécessairement au même moment chaque jour.
Concizumab peut être administré par le patient lui-même, ou administré par un soignant, après avoir reçu une formation appropriée par un professionnel de santé et avoir lu les Instructions d’Utilisation.
Concizumab doit être administré par injection sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse avec une rotation quotidienne du site d’injection. Les injections sous-cutanées ne doivent pas être administrées dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure, ou dans des zones présentant des grains de beauté ou des cicatrices.
Une aiguille neuve doit toujours être utilisée pour chaque injection.
Chaque stylo prérempli Alhemo doit être utilisé par un seul patient. Un stylo prérempli Alhemo ne doit pas être partagé entre des patients, même si l'aiguille est changée.
Pour des instructions complètes sur l’administration du médicament, voir rubrique 6.6 et la notice.
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Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont survenues avec concizumab au cours des premières semaines de traitement, conduisant à l’hospitalisation et l’arrêt définitif du traitement. Les patients doivent être informés sur les signes des réactions d'hypersensibilité aiguë.
En cas de symptômes d’hypersensibilité, il convient de conseiller au patient d’arrêter d’utiliser Alhemo et de contacter le médecin qui doit veiller à la mise en place d’un traitement approprié.
Immunogénicité
Le développement d’anticorps neutralisants anti-concizumab, observé chez certains patients, n’a pas entraîné de perte d’efficacité (voir rubrique 5.1). Cependant, les patients présentant des signes cliniques de perte d’efficacité (par ex., une augmentation des évènements hémorragiques intercurrents) doivent être évalués pour en déterminer l’étiologie, et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées si des anticorps neutralisants anti-concizumab sont suspectés.
Événements thromboemboliques
Des cas d’événements thromboemboliques artériels et veineux non fatals ont été rapportés au cours des essais cliniques avec concizumab. Ces cas se sont produits chez des patients présentant de multiples facteurs de risque, notamment l’utilisation de doses élevées ou fréquentes de traitement des saignements intercurrents (voir rubrique 4.8).
Les patients traités par concizumab doivent être informés et surveillés afin de détecter la survenue de signes et symptômes d’événements thromboemboliques. En cas de suspicion d’événements thromboemboliques, le concizumab doit être arrêté et d’autres examens ainsi qu’un traitement médical approprié doivent être instaurés. Chez les patients considérés à haut risque d’événements thromboemboliques, il convient de déterminer attentivement si le bénéfice potentiel du traitement par concizumab l’emporte sur le risque potentiel. Cela doit être réévalué périodiquement.
Dans les situations où le facteur tissulaire est surexprimé (par ex., maladie athérosclérotique avancée, blessure par écrasement, cancer ou septicémie), il peut y avoir un risque d’événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Dans ces circonstances, le bénéfice potentiel du traitement par concizumab doit être évalué en prenant en compte le risque associé à ces complications.
Effets du concizumab sur les tests de coagulation
Le traitement par concizumab ne produit pas de changements cliniquement significatifs dans les mesures standard de la coagulation, y compris le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient 0,25 mg de polysorbate 80 par ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
Aucune étude clinique d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée. Une étude de toxicité des interactions médicamenteuses avec le rFVIIa a été menée chez des singes cynomolgus traités par concizumab. Aucun signe de thrombose ou d’autres effets indésirables n’a été observé chez les singes normo-coagulants lors de l’ajout de trois doses consécutives allant jusqu’à 1 mg/kg de rFVIIa en plus du concizumab à l’état d’équilibre, voir rubrique 5.3.
Des études d’interactions médicamenteuses in vitro et ex vivo ont été menées avec le rFVIIa, l’aPCC, le rFVIII ou le rFIX dans le sang de patients hémophiles sous traitement prophylactique par concizumab. Ces études n’ont pas suggéré d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes.
Une augmentation additive et parfois synergique du pic de thrombine, quantifiée dans le test de génération de thrombine, a été observée dans le plasma de patients hémophiles sous traitement prophylactique par concizumab en présence concomitante de rFVIII, rFIX ou d’agents by-passants, notamment le rFVIIa et l’aPCC. En fonction des concentrations de concizumab et des agents hémostatiques, l’impact sur le pic de thrombine a varié d’un effet additif avec tous les agents hémostatiques à un effet supplémentaire de 40 % avec le rFVIIa, de 33 % avec l’aPCC, de 22 % avec le rFVIII et moins de 13 % avec le rFIX.
L’ajout de concizumab à du plasma contenant un analogue de séquence identique (SIA) de l’emicizumab a entraîné un effet synergique de 33 %, sans renforcer l’interaction positive connue entre l’emicizumab-SIA et l’aPCC ni l’interaction négative entre l’emicizumab-SIA et le rFVIII. L’interaction médicamenteuse entre le concizumab et le rFVIIa a persisté lors de l’association avec l’emicizumab-SIA.
Pour les recommandations concernant l’utilisation d’agents by-passants pour le traitement d’épisodes hémorragiques intercurrents chez les patients recevant une prophylaxie par concizumab, voir rubrique 4.2.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer recevant concizumab doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par concizumab et jusqu’à 7 semaines après la fin du traitement. Les bénéfices et les risques thromboemboliques du type de contraceptif utilisé doivent faire l’objet d’une évaluation par le médecin traitant.
Grossesse
Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du concizumab chez les femmes enceintes. Aucune étude de reproduction animale n’a été menée avec le concizumab. Il n’est pas établi si
concizumab peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction. Concizumab ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n’a pas été établi que concizumab soit excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel pendant les premiers jours qui suivent l’accouchement, avant de diminuer pour atteindre de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité durant cette courte période ne peut être exclu. Par la suite, concizumab pourrait être utilisé pendant l’allaitement si nécessaire.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, voir rubrique 5.3. Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Ainsi, l’effet du concizumab sur les fertilités masculine et féminine est inconnu.
Alhemo n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du concizumab s’appuie sur les données issues d’essais cliniques. Les effets indésirables les plus graves dans les essais cliniques avec concizumab étaient les événements thromboemboliques (0,9 %) et l’hypersensibilité (0,3 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants sont basés sur les données de surveillance post-commercialisation et les données regroupées provenant des essais cliniques NN7415-4159 (phase 1b), NN7415-4310 (phase 2), NN7415-4255 (phase 2), NN7415-4311 (phase 3) et NN7415-4307 (phase 3), dans lesquels un total de 320 patients de sexe masculin atteints d’hémophilie A avec et sans inhibiteurs et d’hémophilie B avec et sans inhibiteurs ont reçu au moins une dose de concizumab en prophylaxie de routine. Les patients ont été exposés pendant un total de 475 années d’exposition lors des essais cliniques.
Le Tableau 2 ci-dessous est conforme à la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (CSO et Termes Préférés). Les fréquences ont été déterminées conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 Effets indésirables issus des essais cliniques groupés portant sur concizumab| Classe de systèmes d’organes | Effet indésirable | Fréquence |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Fréquent |
| Affections vasculaires | Événements thromboemboliques | Peu fréquent |
| Classe de systèmes d’organes | Effet indésirable | Fréquence |
| Troubles généraux et troubles au site d’administration | Réactions au site d’injection | Très fréquent |
Description d’effets indésirables sélectionnés
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection ont été rapportées dans les essais cliniques à doses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient un érythème au site d’injection (5,9 %), une ecchymose au site d’injection (4,4 %) et un hématome au site d’injection (4,1 %). La majorité ont été rapportés comme légers.
Population pédiatrique
78 des participants à l’essai clinique étaient des adolescents (≥ 12 à < 18 ans). Le profil de sécurité était similaire entre les patients adolescents et adultes, et conforme aux prévisions pour le groupe d’âge.
La sécurité et l’efficacité du concizumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il existe une expérience limitée du surdosage de concizumab. Des cas allant jusqu’à 5 fois la dose prévue ont été rapportés sans conséquences cliniques. Un surdosage accidentel pourrait entraîner une hypercoagulabilité et les patients doivent contacter leur médecin pour faire l’objet d’une surveillance.
Propriétés pharmacologiques - ALHEMO 150 mg/1,5 mL
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques ; Code ATC : B02BX10.
Mécanisme d’action
Concizumab est un anticorps anti-inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI). Le TFPI est un inhibiteur du facteur Xa (FXa). La liaison du concizumab au TFPI empêche l’inhibition du FXa par le TFPI. L’activité accrue du FXa prolonge la phase d’initiation de la coagulation et permet une génération suffisante de thrombine pour une hémostase efficace.
Concizumab agit indépendamment du FVIII et du FIX. Effets pharmacodynamiques
Dans les essais NN7415-4311 et NN7415-4307, la moyenne du TFPI libre (TFPI plasmatique non lié au concizumab) pour les patients sous prophylaxie par concizumab a diminué de 87 % et 86 %, respectivement, dans les 24 heures suivant l’administration de la dose de charge de concizumab et est demeurée stable au fil du temps. Concizumab a rétabli la capacité de génération de thrombine, reflétée
par le pic moyen de thrombine dans l’intervalle de plasma normal, et par le fait que 94 % des patients présentaient des valeurs maximales de thrombine dans l’intervalle de plasma normal (26 à 147 nM) à la date limite de 56 semaines dans les deux essais. Des pics de thrombine modérément élevés ont été signalés de façon transitoire chez 37,6% des patients dans l’essai NN7415-4311 et chez 22,1 % des patients dans l’essai NN7415-4307, sans que cela ne pose de problème de sécurité.
Des taux augmentés de D-dimères de la fibrine et du fragment 1+2 de la prothrombine ont été rapportés dans les essais en administration répétée. La concentration plasmatique de concizumab est corrélée positivement avec les D-dimères de la fibrine et le fragment 1+2 de la prothrombine, ce qui témoigne de l’effet hémostatique du concizumab. Aucune variation cliniquement significative n’a été observée au niveau du fibrinogène, de l’antithrombine et des plaquettes.
Efficacité et sécurité cliniques
Hémophilie A et B avec inhibiteurs (HAaI et HBaI) chez des patients âgés de 12 ans et plus (NN7415-4311)
L’essai NN7415-4311 était un essai de phase 3, international, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du concizumab pour la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez 91 patients adultes (58 HAaI et 33 HBaI) et 42 adolescents (22 HAaI et 20 HBaI) atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs.
L’essai comprenait 4 bras, dont deux bras non randomisés :
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Les bras 1 et 2 : 52 patients sous traitement antérieur à la demande, ont été randomisés pour ne recevoir aucune prophylaxie (bras 1 : traitement à la demande par agents by-passants) ou une prophylaxie par concizumab (bras 2), avec ≥ 6 saignements traités au cours des 24 dernières semaines ou ≥ 12 saignements traités au cours des 52 dernières semaines avant la sélection ou ayant été transférés de l’essai NN7415-4322
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Les bras 3 et 4 : 81 patients supplémentaires (53 HAaI et 28 HBaI) ont été traités par prophylaxie par concizumab
Les patients étaient âgés de ≥ 12 ans et pesaient > 25 kg, étaient atteints d’hémophilie A ou B congénitale, toute sévérité confondue, présentaient des antécédents documentés d’inhibiteur
(≥ 0,6 UB), avaient reçu un traitement par agents by-passants ou avaient nécessité un traitement au cours des 24 semaines précédant la sélection.
Les patients ont reçu un schéma posologique conforme aux recommandations du RCP.
L’objectif principal de l’étude était de comparer l’effet d’une prophylaxie par concizumab à l’absence de prophylaxie (traitement à la demande par agents by-passants) dans la réduction du nombre d’épisodes hémorragiques chez des patients adultes et adolescents atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs (voir Tableau 3). À l’aide d’un modèle binomial négatif, le ratio des taux de saignements annualisés (ABR) a été estimé à 0,14 (p < 0,001), ce qui correspond à une réduction de l’ABR de 86 % pour les patients sous prophylaxie par concizumab par rapport à ceux sans prophylaxie. Une analyse supplémentaire incluant toutes les informations disponibles suivant le principe ITT montre un rapport ABR estimé de 0,20 (IC à 95 % [0,09 ; 0,45], p < 0,001).
En outre, le nombre de patients ne présentant aucune hémorragie a été calculé.
Les ABR médians et le nombre de patients sans aucune hémorragie sont présentés dans le Tableau 3.
L’efficacité a également été évaluée lorsque tous les patients des bras 2, 3 et 4 ont terminé au moins 56 semaines de traitement, et les résultats étaient cohérents avec ceux présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l’absence de prophylaxie chez les patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs et d’hémophilie B avec inhibiteurs, âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4311, bras 1 et 2)HAaI et HBaI prophylaxie par concizumabN = 33 HAaI et HBaI absence de prophylaxieN = 19 Coefficient ABR [IC à 95 %] Hémorragies spontanées et traumatiques traitées ABR moyen estimé [IC à 95 %] 2,1[1,32 ; 3,46] 14,8[8,96 ; 24,35] 0,14[0,07 ; 0,29] ABR médian (min ; max) 0,00(0,0 ; 66,4) 9,76(0,0 ; 94,7) # Patients présentant 0 hémorragieayant terminé 24 semaines de traitement (%) 17(51,5 %) 1(5,3 %) # Patients présentant 0 hémorragie n’ayant pas terminé 24 semaines detraitement (%) 4(12,1 %) 1(5,3 %) Hémorragies articulaires traitées ABR moyen estimé [IC à 95 %] 1,7[1,00 ; 2,97] 11,4[6,60 ; 19,68] 0,15[0,07 ; 0,32] Hémorragies articulaires cibles traitées ABR moyen estimé [IC à 95 %] 1,4[0,40 ; 4,80] 6,8[2,00 ; 22,87] 0,21[0,04 ; 1,17] Hémorragies traitées et non traitées ABR moyen estimé [IC à 95 %] 5,2[3,43 ; 8,02] 15,8[9,59 ; 26,10] 0,33[0,17 ; 0,64] # : nombre de ; HAaI, hémophilie A avec inhibiteurs ; HBaI, hémophilie B avec inhibiteurs ; ABR, Taux de saignements annualisés ; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d’Hémophilie.
L’efficacité a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie A et B avec inhibiteurs lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l’essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d’épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l’absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé, du type d’hémophilie (HAaI ou HBawI) et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥ 9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d’observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l’utilisation d’un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n’est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l’inclusion.
Hémophilie A et B (HA et HB) chez des patients âgés de 12 ans et plus (NN7415-4307)
L'essai NN7415-4307 était un essai international, multicentrique et ouvert de phase 3, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du concizumab pour le traitement prophylactique des épisodes hémorragiques chez 118 patients adultes (67 HA et 51 HB) et 38 adolescents (23 HA et 15 HB) de sexe masculin atteints d’hémophilie A ou B sans inhibiteurs.
L’essai comprenait 4 bras, dont deux bras non randomisés :
-
Les bras 1 et 2 : 63 patients (27 HA et 36 HB) préalablement traités à la demande ont été randomisés pour ne recevoir aucune prophylaxie (bras 1 : traitement à la demande par FVIII/FIX) ou une prophylaxie par concizumab (bras 2), avec stratification en fonction du type d’hémophilie (HA, HB) et du taux de saignements au cours des 24 dernières semaines (< 9 ou
≥ 9)
-
Les bras 3 et 4 : 93 patients supplémentaires (63 HA et 30 HB) ont été traités par prophylaxie par concizumab, parmi lesquels
-
29 patients HA et 22 patients HB ayant reçu préalablement une prophylaxie par facteur dans l’essai NN7415-4322 (non interventionnel, traitement selon la pratique clinique habituelle), utilisés pour les comparaisons intra-patient
-
34 patients HA et 8 patients HB affectés au traitement prophylactique par concizumab.
-
Les patients étaient âgés de ≥ 12 ans et pesant > 25 kg, atteints d’hémophilie A congénitale sévère (FVIII < 1 %) ou d’hémophilie B congénitale modérée/sévère (FIX ≤ 2 %), ayant reçu ou ayant besoin d’un traitement par un produit contenant un facteur de coagulation au cours des 24 semaines précédant la sélection.
Les patients ont reçu un schéma posologique conforme aux recommandations du RCP.
L’objectif principal de l’étude était de comparer l’effet d’une prophylaxie par concizumab à l’absence de prophylaxie (traitement à la demande par produits à base de FVIII/FIX) dans la réduction du nombre d’épisodes hémorragiques chez des patients adultes et adolescents atteints d’hémophilie A sévère ou d’hémophilie B modérée/sévère (voir Tableaux 4 et 5). L’efficacité a été évaluée séparément chez les patients HA et HB sans inhibiteurs lorsque tous les patients des bras 1, 2 et 4 ont terminé la partie principale de l’essai (24 semaines dans le bras 1, au moins 32 semaines dans les bras 2 et 4).
La supériorité de la prophylaxie par concizumab sur l’absence de prophylaxie a été confirmée lors de la comparaison de la réduction du nombre d’épisodes hémorragiques dans le bras 1 et le bras 2, chez les patients adultes et adolescents atteints d’HA ou d’HB. À l’aide d’un modèle binomial négatif, le ratio des taux de saignements annualisés (ABR) a été estimé à 0,14 (p < 0,001) pour les patients atteints d’HA, ce qui correspond à une réduction de l’ABR de 86 % pour les patients sous prophylaxie par concizumab par rapport à ceux sans prophylaxie. À l’aide du même modèle pour les patients atteints d’HB, le ratio a été estimé à 0,21 (p < 0,001), ce qui correspond à une réduction de l’ABR de 79 % pour les patients sous prophylaxie par concizumab par rapport à ceux sans prophylaxie.
Tableau 4 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l’absence de prophylaxie chez les patients atteints d’hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4307, bras 1 et 2)| HAprophylaxie par concizumabN = 18 | HAabsence deprophylaxie N = 9 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| Hémorragies spontanées et traumatiques traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 3,5[2,18 ; 5,54] | 24,5[14,50 ; 41,48] | 0,14[0,07 ; 0,29] |
| ABR médian (min ; max) | 2,92(0,0 ; 29,5) | 19,57(3,3 ; 71,7) | |
| # patients présentant 0 hémorragie ayant terminé24 semaines de traitement (%) | 6(33,3 %) | 0(0,0 %) | |
| # patients présentant 0hémorragie n’ayant pas terminé 24 semaines de traitement (%) | 0(0,0 %) | 0(0,0 %) | |
| Hémorragies articulaires traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 2,8[1,71 ; 4,56] | 17,6[10,19 ; 30,39] | 0,16[0,08 ; 0,33] |
| Hémorragies articulaires cibles traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 2,0[1,19 ; 3,47] | 8,8[4,84 ; 15,91] | 0,23[0,11 ; 0,48] |
| Hémorragies traitées et non traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 6,2 | 26,8 | 0,23 |
| HAprophylaxie par concizumabN = 18 | HAabsence de prophylaxieN = 9 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| [4,03 ; 9,48] | [15,37 ; 46,72] | [0,11 ; 0,47] |
# : nombre de ; HA, hémophilie A ; ABR, Taux de saignements annualisés ; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d’Hémophilie.
L’efficacité a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l’essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d’épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l’absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥ 9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d’observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l’utilisation d’un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n’est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l’inclusion.
Tableau 5 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l’absence de prophylaxie chez les patients atteints d’hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4307, bras 1 et 2)| HBprophylaxie par concizumabN = 24 | HBabsence de prophylaxieN = 12 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| Hémorragies spontanées et traumatiques traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 3,2[2,00 ; 5,22] | 15,4[8,55 ; 27,78] | 0,21[0,10 ; 0,45] |
| ABR médian (min ; max) | 1,62(0,0 ; 11,9) | 14,92(0,0 ; 50,9) | |
| # patients présentant 0 hémorragie ayant terminé24 semaines de traitement (%) | 10(41,7 %) | 1(8,3 %) | |
| # patients présentant 0 hémorragie n’ayant pas terminé24 semaines de traitement (%) | 1(4,2 %) | 0(0,0 %) | |
| Hémorragies articulaires traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 2,7[1,58 ; 4,72] | 13,1[6,63 ; 26,01] | 0,21[0,09 ; 0,50] |
| Hémorragies articulaires cibles traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 1,9[0,95 ; 3,67] | 5,4[2,22 ; 13,21] | 0,34[0,11 ; 1,06] |
| Hémorragies traitées et non traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 4,2[2,71 ; 6,37] | 20,2[11,90 ; 34,17] | 0,21[0,10 ; 0,41] |
# : nombre de ; HB, hémophilie B ; ABR, Taux de saignements annualisés ; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d’Hémophilie.
L’efficacité a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l’essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d’épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l’absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥ 9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d’observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l’utilisation d’un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n’est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l’inclusion.
L’objectif secondaire de l’étude était de comparer l’effet de la prophylaxie par concizumab à celui du traitement prophylactique antérieur des patients par des produits à base de FVIII et de FIX à demi-vie standard ou à demi-vie prolongée en termes de réduction du nombre d’épisodes hémorragiques chez les patients adultes et adolescents atteints d’HA ou d’HB sans inhibiteurs (voir Tableaux 6 et 7). Le ratio des taux estimés (IC à 95 %) pour l’ABR était de 1,39 (0,73 ; 2,63) pour l’HA et de 1,75 (0,81 ; 3,78) pour l’HB.
Tableau 6 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FVIII chez les patients atteints d’hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4307, bras 4 versus NN7415-4322)| HAprophylaxie par concizumabN = 29 | HAprophylaxie antérieure par FVIIIN = 29 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| Hémorragies spontanées et traumatiques traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 5,1[2,71 ; 9,65] | 3,7[2,51 ; 5,42] | 1,39[0,73 ; 2,63] |
| ABR médian (min ; max) | 2,33(0,0 ; 46,7) | 2,17(0,0 ; 13,5) | |
| # patients présentant 0 hémorragie ayant terminé les24 premières semaines de traitement stable (%) | 11(37,9 %) | 10(34,5 %) | |
| # patients présentant 0 hémorragie n’ayant pas terminé 24 semaines de traitement stable(%) | 0(0,0 %) | ||
| Hémorragies articulaires traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 3,9[1,35 ; 7,58] | 2,6[1,80 ; 3,72] | 1,50[0,69 ; 3,28] |
| Hémorragies traitées et non traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 5,5[3,13 ; 9,79] | 3,9[2,68 ; 5,57] | 1,43[0,80 ; 2,55] |
# : nombre de ; HA, hémophilie A ; ABR, Taux de saignements annualisés ; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d’Hémophilie.
L’efficacité a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l’essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d’épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (NN7415-4322).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d’observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l’aide d’une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l’IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2,0.
Tableau 7 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FIX chez les patients atteints d’hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4307, bras 4 versus NN7415-4322)| HBprophylaxie par concizumabN = 22 | HBprophylaxie antérieure par FIXN = 22 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| Hémorragies spontanées et traumatiques traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 5,4[2,27 ; 12,91] | 3,1[2,07 ; 4,62] | 1,75[0,81 ; 3,78] |
| ABR médian (min ; max) | 1,44 | 2,07 | |
| HBprophylaxie par concizumabN = 22 | HBprophylaxie antérieure par FIXN = 22 | Coefficient ABR[IC à 95 %] | |
| (0,0 ; 50,6) | (0,0 ; 10,6) | ||
| # patients présentant 0 hémorragie ayant terminé les24 premières semaines de traitement stable (%) | 9(40,9 %) | 7(31,8 %) | |
| # patients présentant 0 hémorragie n’ayant pas terminé 24 semaines de traitement stable(%) | 1(4,5 %) | ||
| Hémorragies articulaires traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 4,2[1,94 ; 8,95] | 2,6[1,69 ; 4,13] | 1,58[0,80 ; 3,11] |
| Hémorragies traitées et non traitées | |||
| ABR moyen estimé [IC à 95 %] | 6,4[2,94 ; 13,68] | 3,4[2,22 ; 5,10] | 1,89[0,90 ; 3,95] |
# : nombre de ; HB, hémophilie B ; ABR, Taux de saignements annualisés ; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d’Hémophilie.
L’efficacité a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l’essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d’épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (NN7415-4322).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d’observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l’aide d’une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l’IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2,0.
L’essai a également évalué l’efficacité de la prophylaxie par concizumab, chez les patients HA et HB sans inhibiteurs, en termes de réduction du nombre d’hémorragies spontanées traitées, d’hémorragies articulaires traitées, d’hémorragies articulaires cibles traitées et de toutes les hémorragies (traitées et non traitées). Les ABR médians et les nombres de patients présentant 0 hémorragie sont indiqués dans les Tableaux 4 et 5 (bras randomisés 1 et 2) et les Tableaux 6 et 7 (comparaison intra-patient dans le bras 4).
L’efficacité a également été évaluée lorsque tous les patients des bras 2, 3 et 4 ont terminé au moins 56 semaines de traitement et les résultats étaient cohérents avec les résultats présentés dans les Tableaux 4 et 5.
Traitement des hémorragies intercurrentes dans les essais cliniques
Dans le cadre de l’utilisation du schéma posologique de concizumab et des recommandations sur les saignements intercurrents dans la rubrique 4.2, les hémorragies ont été traitées efficacement et en toute sécurité, sans aucun événement thromboembolique observé. La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante du schéma posologique de prophylaxie par concizumab et du traitement des hémorragies intercurrentes ont été confirmées dans les essais NN7415-4311 et NN7415-4307 (≥ 56 semaines pour les bras de traitement par concizumab). Au total, 408 hémorragies dans l’essai NN7415-4311 ont été traitées par rFVIIa (majorité) et FEIBA , tandis qu’un total de 662 épisodes hémorragiques dans l’essai NN7415-4307 ont été traités par FVIII et FIX.
Immunogénicité
Pendant les périodes de traitement des essais NN7415-4159 (11 semaines), NN7415-4310 et NN7415-4255 (≥ 76 semaines), NN7415-4311 (≥ 56 semaines pour les bras de traitement par concizumab) et NN7415-4307 (≥ 56 semaines pour les bras de traitement par concizumab), 71 patients sur 320 traités
par concizumab (22,2 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti-concizumab, dont 18 patients (5,6 %) ont été testés positifs pour les anticorps neutralisants in vitro. Chez 2 (2,8 %) des 71 patients testés positifs pour les anticorps anti-concizumab, les anticorps neutralisants in vitro sont survenus en conjonction avec la restauration des taux de TFPI libre. Chez les 69 patients restants (97,2 %), aucun effet cliniquement significatif n’a été identifié au niveau des anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité ou l’efficacité du concizumab.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne des Médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats d’essais menés avec concizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hémophilie A congénitale avec ou sans inhibiteurs et le traitement de l’hémophilie B congénitale avec ou sans inhibiteurs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Les essais pharmacocinétiques ont montré que l’exposition systémique au concizumab, mesurée par l’ASC et la Cmax, était corrélée à l’augmentation de la dose de manière plus que proportionnelle à la dose. Ce comportement pharmacocinétique non linéaire est causé par l’élimination du médicament à médiation par la cible (target-mediated drug disposition, TMDD), qui survient lorsque le concizumab se lie à un TFPI ancré sur une cellule endothéliale avec une élimination ultérieure du complexe médicament-cible. Il s’agit d’un processus saturable et l’ampleur de l’élimination du concizumab par la TMDD est déterminée par la quantité de TFPI ancré sur les cellules endothéliales. Cela entraîne une élimination rapide/clairance élevée à de faibles concentrations de concizumab (lorsque la voie non linéaire est dominante) et une élimination plus lente/clairance inférieure à des concentrations plus élevées de concizumab (lorsque la voie linéaire est dominante).
L’exposition au concizumab était similaire entre les hémophilies A et B avec ou sans inhibiteurs.
Les concentrations moyennes géométriques de concizumab à l’état d’équilibre à la semaine 24 sont présentées dans le Tableau 8. Les concentrations plasmatiques avant l’administration (minimales) sont restées stables tout au long des 56 semaines de traitement.
Tableau 8 Concentrations plasmatiques de concizumab à l’état d’équilibre pendant l’intervalle d’administration de 24 heures à la semaine 24| Paramètres | HA N = 73* | HB N = 54* | HAwI N = 62* | HBwI N = 37* |
| Cmax,éq (ng/ml), moyenne géométrique (CV%) | 1 028,7(129 %) | 721,8(164 %) | 1 165,9(147 %) | 1 168,9(103 %) |
| Cmin,éq (ng/ml), moyenne géométrique (CV%) | 724,4(153 %) | 554,9(216 %) | 652,1(256 %) | 689,6(172 %) |
| Rapport Cmax/Cmin, moyenne (ET) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,éq = concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre.
Cmin,éq = concentration plasmatique (minimale) avant administration à l’état d’équilibre.
* sous schéma posologique de concizumab.
Absorption
Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,05 à 3 mg/kg de concizumab chez des sujets sains et hémophiles, le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (tmax) était compris entre 8 heures et 99 heures (4,1 jours).
Biotransformation
Concizumab est un anticorps et, comme d’autres grosses protéines, il est principalement catabolisé par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l’organisme.
Concizumab devrait suivre cette voie catabolique à la fois pour la voie d’élimination non linéaire via la TMDD et pour la voie d’élimination linéaire via la liaison au récepteur Fc, fréquente pour les anticorps.
Élimination
Les voies linéaires et non linéaires contribuent à l’élimination du concizumab. Une demi-vie terminale chez des sujets sains et hémophiles ayant reçu une dose sous-cutanée unique de 0,25 à 3 mg/kg a été mesurée dans l’intervalle compris entre 39 heures (1,6 jour) et 195 heures (8,1 jours). À l’état d’équilibre, lorsque l’élimination linéaire devient dominante, la demi-vie totale peut être plus longue.
Populations particulières
Âge
L’âge n’a eu aucun effet sur l’exposition au concizumab chez les patients atteints d’hémophilie A ou B avec ou sans inhibiteurs. La population étudiée était âgée de 12 à 68 ans.
Insuffisance rénale
Les données sur l’insuffisance rénale sont limitées. Sur les 256 patients traités par le schéma posologique de concizumab dans les études NN7415-4311 et NN7415-4307, 19 patients présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2) et 1 patient présentait une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2) au moment de l’administration de la dose de charge. Aucun impact sur l’exposition au concizumab n’a été observé. Aucune donnée n’est disponible sur l’insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sur les 256 patients traités par le schéma posologique de concizumab dans les études NN7415-4311 et NN7415-4307, 9 patients présentaient une élévation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT ≥ 1,5 x LSN) au moment de l’administration de la dose de charge. Aucun impact sur l’exposition au concizumab n’a été observé.
Données pharmaceutiques - ALHEMO 150 mg/1,5 mL
Chlorhydrate de L-Arginine L-Histidine
Chlorure de sodium Saccharose Polysorbate 80 (E 433) Phénol
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) (E 507) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) (E 524) Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Avant la première utilisation
3 ans.
Après la première utilisation
Conserver jusqu’à 4 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C ou au réfrigérateur.
La stabilité chimique et physique pendant l’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à 30 °C ou au réfrigérateur. D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé un maximum de 28 jours à 30 °C ou au réfrigérateur. Les autres durées et conditions de stockage pendant l’utilisation sont à la responsabilité de l’utilisateur.
Avant la première utilisation
Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler. Maintenir à distance de l’élément de refroidissement du réfrigérateur.
Après la première utilisation
Conservez le stylo prérempli avec le capuchon en place pour protéger la solution de la lumière.
Conservez le stylo prérempli sans aiguille fixée. Cela permet de garantir un dosage précis et prévient la contamination, l’infection et les fuites.
Ne pas congeler. Maintenir à distance de l’élément de refroidissement du réfrigérateur.
Alhemo doit être protégé de la chaleur et de la lumière et ne doit pas être conservé sous la lumière directe du soleil.
Pour les conditions de conservation après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.
Alhemo se présente sous la forme d’un stylo prérempli multidoses portable jetable, qui se compose d’une cartouche en verre de 1,5 ml ou de 3 ml scellée dans un stylo-injecteur, constitué de composants en plastique et de ressorts métalliques. La cartouche est fermée au fond avec un disque en caoutchouc, et au-dessus avec un disque en caoutchouc laminé scellé par un capuchon en aluminium. Les disques en caoutchouc ne sont pas fabriqués à partir de latex de caoutchouc naturel.
Le stylo prérempli est conditionné dans un emballage extérieur. Alhemo est disponible dans les présentations suivantes et le bouton dose et le porte-cartouche sur le stylo-injecteur ont un code couleur selon le dosage :
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15 mg/1,5 ml (bleu) : unités de conditionnement contenant 1 stylo prérempli et emballage multiple contenant 5 (5 boîtes de 1) stylos préremplis.
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60 mg/1,5 ml (marron) : unités de conditionnement contenant 1 stylo par emballage et emballage multiple contenant 5 (5 boîtes de 1) stylos préremplis.
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150 mg/1,5 ml (doré) : unités de conditionnement contenant 1 stylo par emballage et emballage multiple contenant 5 (5 boîtes de 1) stylos préremplis.
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300 mg/3 ml (doré) : unités de conditionnement contenant 1 stylo prérempli.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Les aiguilles d’injection ne sont pas fournies. Il est recommandé d’utiliser Alhemo avec des aiguilles NovoFine Plus ou NovoFine de calibre 32 et d’une longueur de 4 mm. Si des aiguilles de plus de
4 mm sont utilisées, des techniques d’injection minimisant le risque d’injection intramusculaire doivent être utilisées, par ex. une injection dans un pli cutané légèrement pincé.
et manipulation
Pour une injection plus confortable, laissez le médicament réchauffer à température ambiante s’il a été conservé au réfrigérateur. N’utilisez pas de sources de chaleur artificielle.
Inspectez la solution visuellement avant utilisation. Alhemo dans la fenêtre du stylo est un liquide clair à légèrement opalescent et incolore à légèrement jaune, pratiquement exempt de particules visibles.
Les particules de protéine translucides à blanches sont acceptables. Ne pas utiliser si le médicament est décoloré.
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du médicament sont fournies dans les « Instructions d’Utilisation ».
Les adolescents et les patients maigres doivent être formés à l’utilisation des techniques d’injection qui réduisent le risque d’injection intramusculaire, par ex. en injectant dans un pli cutané légèrement pincé lâche.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.