MRESVIA, dispersion injectable en seringue préremplie. Vaccin à ARNm contre le virus respiratoire syncytial

Classe pharmacothérapeutique : vaccin, autres vaccins viraux, code ATC : J07BX05 Mécanisme d’action

mRESVIA est un vaccin à base d’ARNm codant pour la glycoprotéine F du VRS-A stabilisée dans la conformation de préfusion par des modifications dans la séquence des acides aminés. La glycoprotéine de préfusion du VRS-A présente une réactivité antigénique croisée avec la glycoprotéine de préfusion du VRS-B. La glycoprotéine F de préfusion est la cible des anticorps neutralisants qui induisent la protection contre la maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) due au VRS.

mRESVIA stimule la production d’anticorps neutralisants contre le VRS-A et le VRS-B et induit une réponse immunitaire cellulaire spécifique à l’antigène.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude 1 – chez des sujets âgés de 60 ans et plus

L’Étude 1 (EUDRA CT numéro 2021-005026-20) est une étude pivotale de phase 2/3 randomisée, avec observateur en aveugle, contrôlée par placebo, menée actuellement dans 22 pays en Amérique centrale et latine, en Afrique, en Asie-Pacifique, en Amérique du Nord et en Europe. L’étude a évalué la sécurité et l’efficacité d’une dose unique de mRESVIA dans la prévention de la MVRI due au VRS chez des adultes âgés de ≥ 60 ans, présentant ou non des pathologies sous-jacentes.

La population de l’analyse principale de l’efficacité (population d’efficacité per-protocole) comprenait 35 088 participants ayant reçu soit mRESVIA (n=17 572), soit le placebo (n=17 516). Parmi l’ensemble des participants, 50,9 % étaient de sexe masculin, 63,5 % étaient blancs ; 12,2 % étaient noirs ou afro-américains, 8,7 % étaient asiatiques et 34,6 % étaient hispaniques ou latino-américains. L’âge médian était de 67 ans (intervalle : 60-96 ans), 63,5 % étant âgés de 60 à 69 ans, 30,9 % de 70 à 79 ans et 5,5 % de ≥ 80 ans. Au total, 6,9 % présentaient des facteurs de risque de MVRI définis au protocole [insuffisance cardiaque congestive (ICC) et/ou bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)] et 29,3 % présentaient ≥ 1 comorbidité d’intérêt. Au total, 21,8 % des participants ont été jugés « vulnérables » ou « fragiles » selon l’échelle d’évaluation des symptômes d’Edmonton.

Les critères principaux d’efficacité étaient la prévention d’un premier épisode de MVRI due au VRS

avec ≥ 2 ou ≥ 3 symptômes survenant entre 14 jours et 12 mois après l’injection. La MVRI due au

VRS a été définie comme une infection à VRS confirmée par un test de transcription inverse suivie d’une réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR) et des preuves radiologiques de pneumonie ou l’apparition ou l’aggravation de ≥ 2 des symptômes prédéfinis, pendant ≥ 24 heures incluant dyspnée, toux et/ou fièvre, respiration sifflante, production d’expectorations, tachypnée, hypoxémie et douleurs thoraciques pleurétiques.

Les critères principaux d’efficacité ont été atteints (la limite inférieure de l’intervalle de confiance [IC] alpha ajusté de l’efficacité vaccinale [EV] était > 20 %), avec une EV de 83,7 % (IC à 95,88 % : 66,0%, 92,2 %) contre un premier épisode de MVRI due au VRS définie par ≥ 2 symptômes. L’autre critère principal d’efficacité contre un épisode de MVRI due au VRS définie par ≥ 3 symptômes a également été atteint, avec une EV de 82,4 % (IC à 96,36 % : 34,8 %, 95,3 %). Ces analyses ont été réalisées après un suivi médian de 3,7 mois.

Une analyse additionnelle de l’efficacité a été réalisée après un suivi médian de 8,6 mois (intervalle : 0,5 à 17,7 mois). Cette analyse répondait aux mêmes critères que ceux définis dans l’analyse principale pour la prévention d’une MVRI due au VRS avec ≥ 2 symptômes (voir tableau 2).

L’efficacité du vaccin contre une MVRI due au VRS avec ≥ 3 symptômes était de 63,0 % (IC à 95 % : 37,3 %, 78,2 % ; le nombre de participants dans le groupe mRESVIA était de n=19 / N=18 112 et de n=51 / N=18 045 dans le groupe placebo).

Lors de l’analyse additionnelle, des estimations ponctuelles de l’EV dans les analyses par sous-groupes en fonction de l’âge, des comorbidités et de la fragilité, étaient généralement similaires à l’EV de la population totale sur la base de la population PPE (tableau 2).

Tableau 2 : Analyse supplémentaire de l’efficacité vaccinale (EV) de mRESVIA pour la prévention du premier épisode de MVRI due au VRS (avec 2 symptômes ou plus) entre 14 jours et 12 mois après l’injection, par sous-groupes (population d’efficacité per-protocole)

* Basé sur le nombre de participants dans chaque sous-groupe.

† NA = non applicable en raison du faible nombre de cas totaux enregistrés dans ce sous-groupe.

‡ Les comorbidités prises en compte dans cette analyse étaient les affections cardio-pulmonaires chroniques, y compris l’ICC, la BPCO, l’asthme et les affections respiratoires chroniques, ainsi que le diabète, les maladies hépatiques et rénales à un stade avancé.

La dyspnée étant associée à une maladie à VRS plus sévère, une analyse exploratoire a été réalisée. Au total, 54 cas de MVRI due au VRS avec dyspnée sont survenus : 43 dans le groupe placebo et 11 dans le groupe mRESVIA.

Étude 2 – chez des sujets âgés de 18 à 59 ans

L’Étude 2 est une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, menée pour évaluer l’immunogénicité et la sécurité de mRESVIA chez des personnes âgées de 18 à 59 ans exposées à un risque accru de MVRI due au VRS. Cette étude clinique a été menée aux États-Unis, au Canada et au Royaume-Uni.

Les participants éligibles inclus dans l’étude présentaient au moins une des affections qui augmentent leur risque de contracter une MVRI due au VRS. Parmi les 494 participants de la population per-protocole (PP), 59,7 % présentaient un diabète sucré (DS), 38,1 % de l’asthme persistant, 20,9 % une maladie coronarienne (MC), 10,1 % une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), 8,9 % une insuffisance cardiaque congestive (ICC) et environ 2,4 % des maladies respiratoires chroniques autres que la BPCO ou l’asthme. En outre, 63,6 % des participants avaient un IMC de 30 kg/m2 ou plus, indiquant une prévalence significative de l’obésité dans la population de l’étude. L’âge médian était de 53 ans (intervalle : 19-59 ans). La plupart des participants étaient blancs (80,2 %), 53,6 % étaient de sexe féminin et 27,5 % des participants étaient hispaniques ou latino-américains.

L’efficacité de mRESVIA dans cette population a été déduite par comparaison des taux d’anticorps neutralisant contre le VRS (Acn) au jour 29 post-vaccination à ceux d’un sous-ensemble de participants de l’Étude 1 âgés ≥ 60 ans. La non-infériorité a été démontrée pour les moyennes géométriques des titres (MGT) d’Acn contre le VRS A et le VRS B [PP Étude 2/sous-ensemble Immunogénicité per-protocole (IPP) de l’Étude 1 ; borne inférieure de l’IC à 95 % bilatéral du rapport des moyennes géométriques (RMG) > 0,667].

Tableau 3 : MGT et RMG d’Acn au jour 29 (Acn anti-VRS-A et VRS-B) dans l’Étude 2 (sujets âgés de 18 à 59 ans exposés à un risque accru de MVRI due au VRS) et dans l’Étude 1 (sujets âgés de 60 ans et plus)

IC = intervalle de confiance ; MGT=moyenne géométrique des titres ; RMG=rapport des moyennes géométriques ; MVRI= maladie des voies respiratoires inférieures ; Acn=anticorps neutralisants ; PP=Per-protocole ; IPP=Immunogénicité per-protocole ; VRS-A= virus respiratoire syncytial de sous-type A ; VRS-B= virus respiratoire syncytial de sous-type B.

N1 = Nombre de participants avec des données d’anticorps non manquantes à l’inclusion (Jour 1) et au Jour 29.

a La MGT basée sur un modèle est estimée d’après le modèle d’analyse de covariance (ANCOVA).

Les réponses immunitaires contre le VRS observées suite à la vaccination par mRESVIA était homogènes entre les sous-groupes démographiques et cliniques, y compris chez les personnes atteintes de maladies chroniques ou présentant un IMC élevé. Des réponses immunitaires et une efficacité vaccinale en vie réelle similaires sont attendues chez les adultes en bonne santé âgés de 18 à 59 ans.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec mRESVIA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention des maladies des voies respiratoires inférieures (MVRI) dues au virus respiratoire syncytial (VRS), conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Sans objet.

SM-102 (heptadécane-9-yl 8-{(2-hydroxyéthyl)[6-oxo-6-(undécyloxy)hexyl]amino} octanoate) Cholestérol

1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC)

1,2-dimyristoyl-rac-glycéro-3-méthoxypolyéthylène glycol-2000 (PEG2000-DMG) Trométamol

Chlorhydrate de trométamol Acide acétique

Acétate de sodium trihydraté Saccharose

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

1 an entre -40 °C et -15 °C.

Au cours de cette période de conservation de 1 an, les données de stabilité indiquent que le vaccin est stable pendant 30 jours lors d’une conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à l’abri de la lumière. Après ce délai de 30 jours, le vaccin doit être utilisé immédiatement ou jeté.

Une fois décongelé, le vaccin ne doit pas être recongelé.

Une fois le vaccin placé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, la nouvelle date de péremption pour une conservation entre 2 °C et 8 °C doit être inscrite sur l’emballage extérieur.

Si le vaccin est reçu à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, il doit être conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. La date de péremption figurant sur le carton extérieur doit alors être remplacée par la nouvelle date de péremption valable lors d’une conservation entre 2 °C et 8 °C.

Les seringues préremplies peuvent être conservées entre 8 °C et 25 °C jusqu’à 24 heures après leur sortie du réfrigérateur. Durant cette période, les seringues préremplies peuvent être manipulées à la lumière ambiante. Ne pas réfrigérer une fois que la seringue a été conservée entre 8 °C et 25 °C. Jeter la seringue si elle n’est pas utilisée dans ce délai.

À conserver au congélateur entre -40 °C et -15 °C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation après décongélation du vaccin, voir rubrique 6.3.

Transport de seringues préremplies décongelées à l’état liquide entre 2 °C et 8 °C, dans l’emballage extérieur

Si le transport à une température comprise entre -40 °C et -15 °C n’est pas possible, les données disponibles sont favorables au transport d’une ou plusieurs seringues préremplies décongelées à l’état liquide à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (dans la limite de la durée de conservation de 30 jours). Une fois décongelées et transportées à l’état liquide entre 2 °C et 8 °C, les seringues préremplies ne doivent pas être recongelées et doivent être conservées entre 2 °C et 8 °C jusqu’à leur utilisation (voir rubrique 6.3).

0,5 ml de dispersion dans une seringue préremplie (cylindre en polymère) avec un bouchon-piston et un embout en caoutchouc (sans aiguille).

La seringue préremplie est conditionnée dans une boîte, soit dans des alvéoles en carton contenant 1 ou 10 seringues préremplies, soit dans 1 blister transparent contenant 1 seringue préremplie, soit dans 5 blisters transparents contenant 2 seringues préremplies chacun.

Présentations :

10 seringues préremplies par boîte 1 seringue préremplie par boîte

Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Ce vaccin doit être administré par un professionnel de santé qualifié en respectant les règles d’asepsie assurant la stérilité.

Précautions particulières de manipulation de mRESVIA avant utilisation

Le vaccin est prêt à l’emploi une fois décongelé. Ne pas diluer le produit.

Ne pas agiter la seringue préremplie avant utilisation. La seringue préremplie est réservée à un usage unique.

Ne pas utiliser si la seringue préremplie est tombée ou a été endommagée ou si l’étiquette de sécurité de l’emballage a été déchirée.

mRESVIA est expédié et mis à disposition sous forme de seringue préremplie soit congelée soit décongelée (voir rubrique 6.4). Si le vaccin est congelé, il doit être complètement décongelé avant utilisation, soit au réfrigérateur, soit à température ambiante, en suivant les instructions présentées dans le tableau 4.

Juste avant l’utilisation, les blisters individuels ou les seringues préremplies peuvent être retirés d’une boîte de 1 ou 10 seringues préremplies et décongelés au réfrigérateur ou à température ambiante. Les blisters ou seringues restants doivent rester dans leur boîte d'origine et être conservés au congélateur ou au réfrigérateur.

Tableau 4: Conditions et durées de décongélation en fonction de la présentation et de la température avant utilisation

• Une fois décongelé, le vaccin ne peut pas être recongelé.

• Si le vaccin a été décongelé à température ambiante (15 °C à 25 °C), la seringue préremplie est prête à être administrée. Les seringues ne doivent pas être remises au réfrigérateur après avoir été décongelées à température ambiante.

• Les seringues préremplies peuvent être conservées entre 8 °C et 25 °C pendant 24 heures après leur sortie du réfrigérateur. Pendant cette période, les seringues préremplies peuvent être manipulées à lumière ambiante. Jeter la seringue si elle n’est pas utilisée dans ce délai.

  Administration

• Sortir une seringue préremplie de son blister ou de son alvéole en carton.

• Avant administration, le vaccin doit faire l’objet d’un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration. mRESVIA est une dispersion blanche à blanc cassé. Il peut contenir des particules blanches ou translucides en lien avec le produit. Ne pas administrer le vaccin s’il est décoloré ou s’il contient d’autres particules.

• En tenant le capuchon pointé vers le haut, le retirer en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se détache. Retirer le capuchon d’un mouvement lent et régulier. Éviter de tirer sur le capuchon en le tournant.

• Le vaccin doit être administré immédiatement après le retrait du capuchon.

• Les aiguilles ne sont pas incluses dans la boîte.

• Utiliser une aiguille stérile de taille appropriée pour l’injection intramusculaire (aiguilles de 21G ou plus fines).

• Fixer l’aiguille en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit solidement fixée à la seringue préremplie.

• Administrer la totalité de la dose par voie intramusculaire.

• Jeter la seringue préremplie après utilisation. Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.