OJEMDA 100 mg, comprimé pelliculé

Ojemda est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients âgés de 6 mois et plus atteints d’un gliome pédiatrique de bas grade (GBG) porteur d’une fusion ou d’un réarrangement BRAF, ou d’une mutation BRAF V600, qui ont progressé après un ou plusieurs traitements systémiques antérieurs (pour la sélection des patients sur la base des biomarqueurs, voir rubrique 4.2).

Le traitement par le tovorafénib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Sélection des patients

Avant de prendre le tovorafénib, les patients doivent avoir la confirmation de la présence d’une fusion ou d’un réarrangement BRAF, ou de la mutation BRAF V600, évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) portant le marquage CE et destiné à cet usage. Si le DMDIV marqué CE n'est pas disponible, la confirmation de la fusion ou du réarrangement BRAF ou de la mutation BRAF V600 doit être déterminée par un autre test validé.

Posologie

La dose recommandée de tovorafénib en fonction de la surface corporelle est de 380 mg/m² une fois par semaine. La dose maximale recommandée est de 600 mg une fois par semaine (voir tableau 1). Ojemda peut être administré sous forme de comprimé à libération immédiate (voir tableau 1) ou de suspension buvable (voir le résumé des caractéristiques du produit du tovorafénib 25 mg/mL, poudre pour suspension buvable).

La dose recommandée pour les patients dont la surface corporelle est inférieure à 0,3 m² n'a pas été établie.

Tableau 1 : Dose recommandée en fonction de la surface corporelle

Durée du traitement

Le traitement par le tovorafénib doit être poursuivi une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Oubli ou retard d’administration de dose

Si une dose a été oubliée depuis 3 jours ou moins, la dose oubliée doit être prise dès que possible, et la dose suivante doit être prise le jour habituellement prévu.

Si une dose a été oubliée depuis plus de 3 jours, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise le jour habituellement prévu.

Un délai minimum d’au moins 4 jours doit être respecté entre chaque prise.

Vomissements

Si des vomissements surviennent immédiatement après la prise d'une dose, celle-ci doit être répétée.

Adaptation posologique

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt du traitement.

Les réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables pour les comprimés de tovorafénib sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables

Les adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables du tovorafénib figurent dans le tableau 3.

Tableau 3 : Adaptations posologiques recommandées en cas d’effets indésirables

• Grade 2 intolérable

• Grade 3

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.

• Première survenue d’un grade 4

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt

• Récurrence d’un grade 4

• Grade 2 intolérable

• Grade 3 ou 4

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.

• Grade 3 ASAT ou ALAT

• Grade 3 bilirubine

• Si l'anomalie biologique disparaît dans les 8 jours, reprendre le traitement à la même dose.

• Si l'anomalie biologique ne disparaît pas dans les 8 jours, reprendre le traitement à une dose

• Première survenue de tout événement de grade 4

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose inférieure.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.

• Récidive d’un grade 4

• Grade 2 intolérable

• Grade 3

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.

• Grade 4

• En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.

• En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt du traitement.

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.

b Voir tableau 2 pour les réductions de dose recommandées.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant des anomalies légères des tests de la fonction hépatique (définies par des valeurs de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et d’aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou de bilirubine > 1 à 1,5 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies modérées des tests de la fonction hépatique (définies par une valeur de bilirubine > 1,5 à

3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) ou des anomalies sévères des tests de la fonction

hépatique (définies par une valeur de bilirubine > 3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant une anomalie modérée ou sévère des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés attentivement lorsqu'ils sont traités par le tovorafénib.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale légère à modérée (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² calculé par l'équation de Schwartz ou l'équation MDRD). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'expérience clinique du tovorafénib en pédiatrie est limitée, en particulier dans la tranche d'âge spécifique comprise entre 6 mois et 2 ans. La sécurité et l'efficacité du tovorafénib chez les enfants âgés de moins de 6 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Ojemda est administré par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.

Ojemda peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2) et doit être pris à une heure fixe, une fois par semaine.

Ojemda doit être administré aux patients pédiatriques sous la surveillance d'un adulte.

Les comprimés pelliculés et la poudre pour suspension buvable peuvent être utilisés indifféremment (voir résumé des caractéristiques du produit du tovorafénib, poudre pour suspension buvable). Pour les patients qui ne peuvent pas avaler ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,9 m², la suspension buvable doit être utilisée (voir le résumé des caractéristiques du produit du tovorafénib, poudre pour suspension buvable).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hémorragies intratumorales

Des cas d'hémorragie intratumorale (incluant des cas d’hémorragie tumorale et d’hémorragie tumorale intracrânienne) ont été rapportés très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'hémorragie intratumorale pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragie tumorale peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller régulièrement l'apparition de signes et symptômes d'hémorragie et de procéder à une évaluation lorsque cela est indiqué cliniquement. La survenue d’événements hémorragiques doit être prise en charge par une suspension ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).

Autres événements hémorragiques

Des événements hémorragiques ont été rapportés très fréquemment chez des patients prenant du tovorafénib. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités comme indiqué cliniquement (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'hémorragie pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragie peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller régulièrement l'apparition de signes et symptômes d'hémorragie et de procéder à une évaluation lorsque cela est

indiqué cliniquement. La survenue d'événements hémorragiques doit être prise en charge par une suspension du traitement, une réduction de dose ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).

Effet sur la croissance

Des réductions de la vitesse de croissance ont été rapportées très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'effet sur la croissance pendant le traitement par le tovorafénib. La croissance et le développement doivent être surveillés avant le début du traitement, régulièrement pendant le traitement et après l'arrêt du traitement par le tovorafénib.

Événements hépatiques

Des événements hépatiques, notamment une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine, ont été rapportés très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des tests de la fonction hépatique, y compris les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine, doit être effectuée avant le début du traitement, un mois après le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par le tovorafénib. Le traitement doit être suspendu et repris à la même dose ou à une dose réduite en cas d’amélioration, ou arrêté définitivement en fonction de la sévérité (voir rubrique 4.2).

Toxicité cutanée incluant la photosensibilité

Des éruptions cutanées, incluant des réactions de photosensibilité ont été rapportées très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de réactions cutanées. Une consultation dermatologique et la mise en place de soins de support doivent être envisagées si cela est indiqué cliniquement. Les patients et les aidants doivent être informés du risque d’éruption cutanée et de photosensibilité pendant le traitement par le tovorafénib. Des mesures de précaution contre l'exposition aux ultraviolets, telles que l'utilisation d'un écran solaire (facteur de protection solaire SPF ≥ 50), de lunettes de soleil et/ou de vêtements de protection sont recommandées pendant le traitement par le tovorafénib. Le traitement doit être suspendu puis repris à une dose réduite ou arrêté définitivement en fonction de la sévérité de l'effet indésirable (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les femmes et les hommes

Avant d’initier le traitement chez les femmes en âge de procréer, une information appropriée sur les méthodes efficaces de contraception doit être fournie. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception non hormonale efficace, telle qu'une méthode barrière, pendant le traitement et pendant 28 jours après la dernière prise de tovorafénib (voir rubrique 4.5 et rubrique 4.6). Les patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et une contraception efficace pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise (voir rubrique 4.6).

Tumeurs associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1)

Sur la base de données non cliniques dans des modèles de NF1 sans altération de BRAF, le tovorafénib peut favoriser la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs associées à la NF1 (voir rubrique 5.3). La preuve d'une altération de BRAF devra être confirmée avant d'initier le traitement par le tovorafénib.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 100 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d'autres médicaments sur le tovorafénib

Le tovorafénib est un substrat de l'enzyme de métabolisation CYP2C8.

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au tovorafénib sur la base d'une compréhension mécaniste de son élimination, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables avec le tovorafénib (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de tovorafénib avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil) doit être évitée.

Inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8

Les inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 sont susceptibles de diminuer l'exposition au tovorafénib sur la base d'une compréhension mécaniste de son élimination, ce qui peut réduire l'efficacité de tovorafénib (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante du tovorafénib avec un inducteur puissant ou modéré du CYP2C8 (par exemple la carbamazépine) doit être évitée.

Effets du tovorafénib sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le tovorafénib est un inducteur du CYP3A. L'administration concomitante de tovorafénib est susceptible de diminuer l'exposition à certains substrats du CYP3A, ce qui peut réduire l'efficacité de ces substrats (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de tovorafénib avec certains substrats du CYP3A (par exemple le tacrolimus) doit être évitée lorsque des changements de concentration minimes peuvent conduire à des échecs thérapeutiques graves. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, surveiller les patients pour détecter toute perte d'efficacité, sauf recommandation contraire dans le résumé des caractéristiques du produit des substrats du CYP3A.

L'administration concomitante de tovorafénib et de contraceptifs hormonaux (substrats du CYP3A) peut rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2). L’administration concomitante de contraceptifs hormonaux avec le tovorafénib doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une méthode contraceptive non hormonale efficace supplémentaire doit être utilisée pendant l’administration concomitante et pendant les 28 jours suivant l'arrêt du tovorafénib.

Substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP2C9

Les données in vitro montrent que le tovorafénib pourrait avoir la capacité d’induire le CYP1A2 et le CYP2B6 et la capacité d’inhiber le CYP2C8 et le CYP2C9. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Lorsque le tovorafénib est administré concomitamment à des médicaments métabolisés par ces enzymes, une surveillance appropriée est recommandée.

Substrats des transporteurs

Les données in vitro montrent que le tovorafénib pourrait avoir la capacité d’inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et MATE1. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Lorsque le tovorafénib est administré concomitamment à des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs, une surveillance appropriée est recommandée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme et chez l’homme

Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant de commencer le traitement par le tovorafénib.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant les 28 jours suivant l'arrêt du tovorafénib. Le tovorafénib peut diminuer

l'efficacité des contraceptifs hormonaux, et une contraception non hormonale efficace, telle qu'une méthode barrière, doit être utilisée (voir rubrique 4.5). Les patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tovorafénib chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le tovorafénib ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Si une patiente devient enceinte alors qu'elle prend du tovorafénib, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le tovorafénib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, c'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du tovorafénib sur la fertilité chez les humains. D'après les résultats obtenus chez l'animal, le tovorafénib peut avoir un impact sur la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer et cet effet est susceptible de ne pas être réversible (voir rubrique 5.3).

Le tovorafénib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables du tovorafénib lorsqu'on évalue l’aptitude du patient à accomplir des tâches qui requièrent du discernement, des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent être informés que le tovorafénib peut causer de la fatigue, susceptible d’affecter ces activités.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du tovorafénib est basé sur les données groupées de 137 patients âgés de 6 mois et plus, atteints de GBG pédiatrique en rechute ou réfractaire et porteur d’une altération de BRAF dans une étude clinique (FIREFLY-1, bras 1 et 2). La durée médiane de traitement était de 22,5 mois (intervalle : 0,7 à 32,1 mois). La population d’analyse de la tolérance incluait des patients dont l'âge médian était de 9 ans (intervalle : 1 à 24 ans) ; 3 (2 %) patients étaient âgés de 6 mois à < 2 ans, 93 (68 %) patients étaient âgés de 2 ans à < 12 ans, et 41 (30 %) patients étaient âgés de plus de 12 ans. Les effets indésirables les plus fréquents par terme préférentiel individuel MedDRA ont été les suivants : couleur des cheveux ou des poils modifiée (77,4 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (62,0 %), fatigue (60,6 %), anémie (60,6 %), vomissements (56,2 %), hypophosphatémie (52,6 %), céphalée (52,6 %), éruption cutanée maculopapuleuse (50,4 %), fièvre (46,7 %), retard de croissance (43,1 %), sécheresse cutanée (40,9 %), aspartate aminotransférase augmentée (38,0 %), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (38,0 %), nausée (37,2 %), constipation (36,5 %), infection des voies aériennes supérieures (35,8 %), dermatite acnéiforme (34,3 %), épistaxis (32,1 %), diminution de l'appétit (29,9 %) et périonyxis (29,9 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été le retard de croissance (6,6 %), les vomissements (6,6 %) et l'hémorragie tumorale (5,1 %).

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté ayant entraîné une réduction de dose du tovorafénib chez plus de 5 % des patients était l’éruption cutanée maculopapuleuse (5,1 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné une interruption du tovorafénib chez plus de 5 % des patients étaient : fièvre (13,9 %), éruption cutanée maculopapuleuse (10,2 %), vomissements (10,2 %), fatigue (5,8 %), nausée (5,1 %), céphalée (5,1 %) et alanine aminotransférase augmentée (5,1 %).

Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt définitif du tovorafénib chez plus d'un patient étaient le retard de croissance (2,9 %) et l'hémorragie tumorale (2,9 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par le tovorafénib en monothérapie dans l’étude FIREFLY-1 (n=137) sont listés dans le Tableau 4. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et selon la convention de fréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de GBG pédiatrique dans l'étude FIREFLY-1 (n=137)

Description des effets indésirables sélectionnés

Hémorragie intratumorale

Dans l'étude FIREFLY-1, une hémorragie intratumorale (incluant les termes hémorragie tumorale et hémorragie tumorale intracrânienne) a été observée chez 13,9 % des patients, avec des événements de grade 3 ou plus rapportés chez 3,6 % des patients et un événement de grade 5 rapporté chez 0,7 % des patients. Le traitement par le tovorafénib a été définitivement arrêté en raison d'hémorragies intratumorales chez 2,9 % des patients. Le délai moyen d'apparition depuis le début du traitement par le tovorafénib était de 239,2 jours (médiane : 206 jours ; intervalle : 23 à 671 jours) et la durée moyenne de la première hémorragie intratumorale était de 30,8 jours (médiane : 19,5 jours ; intervalle : 1 jour à 88 jours).

Autres événements hémorragiques

Dans l'étude FIREFLY-1, d’autres événements hémorragiques ont été observés chez 40,1 % des patients pédiatriques, avec des événements de grade 3 ou plus chez 2,2 % des patients. L'événement hémorragique le plus fréquent (épistaxis) a été rapporté chez 32,1 % des patients et la majorité des cas était de grade 1. Un patient a eu une épistaxis (événement de grade 3). Le délai moyen d'apparition depuis le début du traitement par le tovorafénib était de 124,5 jours (médiane : 77 jours ; intervalle : 4 jours à 617 jours), et la durée moyenne de la première hémorragie était de 78,1 jours (médiane : 9 jours ; intervalle : 1 jour à 428 jours).

Retard de croissance

Les patients traités par le tovorafénib pendant une période allant jusqu'à 24 mois ont présenté une diminution des scores Z pour la taille, par rapport aux valeurs initiales, comparativement aux données de référence appariées selon l'âge et le sexe, bien que l'on puisse s'attendre à ce que les enfants atteints de GBG pédiatrique aient des vitesses de croissance modifiées par rapport à celles des enfants non atteints de cancer. Dans l'étude FIREFLY-1, un retard de croissance a été rapporté chez 44,5 % des patients âgés de 18 ans ou moins. Le retard de croissance a entraîné une interruption de traitement chez 5,1 % des patients et une réduction de dose chez 2,2 % des patients. Parmi les patients qui ont présenté

un retard de croissance, avec des radiographies de la main pour évaluer l'âge osseux, il n'y a eu aucun signe de fermeture prématurée des plaques de croissance épiphysaires ou d'avancement de l'âge osseux. Le retard de croissance a entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 2,9 % des patients. Les patients suivis après une interruption du traitement par le tovorafénib ont montré une reprise de la vitesse de croissance et une augmentation des scores Z.

Evénements hépatiques

Dans l'étude FIREFLY 1, une augmentation des ALAT a été rapportée chez 24,8 % des patients traités par le tovorafénib. Une augmentation des ASAT a été rapportée chez 38 % des patients traités par le tovorafénib. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade ≥ 3 ont été rapportées, respectivement, chez 5,8 % et 2,9 % des patients. De plus, une augmentation de la bilirubine a été rapportée chez 14,6 % des patients. Le délai moyen d'apparition d'une augmentation des ALAT était de 215,3 jours (intervalle : 1 à 672 jours). Le délai moyen d'apparition d'une augmentation des ASAT était de 123,4 jours (intervalle : 12 à 813 jours). Le délai moyen d’apparition d’une augmentation de la bilirubine était de 79,6 jours (intervalle : 13 à 645 jours). Une augmentation des ALAT entraînant une interruption du traitement a été rapportée chez 5,1 % des patients et une réduction de dose chez 1,5 % des patients. Une augmentation des ASAT entraînant une interruption du traitement a été rapportée chez 2,9 % des patients et une réduction de dose chez 0,7 % des patients. Une augmentation de la bilirubine entraînant une interruption du traitement a été observée chez 0,7 % des patients ; aucune réduction de dose n’a été nécessaire.

Créatine phosphokinase sanguine augmentée

Dans l'étude FIREFLY 1, une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine a été rapportée chez 62 % des patients avec des événements de grade ≥ 3 chez 12,4 % des patients. Aucun de ces cas n'était grave. Parmi les patients ayant rapporté une augmentation de la CPK, la majorité (61,2 %) a rapporté une augmentation au cours des 4 premières semaines après le début du traitement par le tovorafénib. Certains patients ont présenté plusieurs épisodes. Une augmentation de la CPK a entraîné une interruption du traitement chez 3,6 % des patients. Le délai moyen d'apparition après le début du traitement par le tovorafénib était de 98,5 jours (médiane : 29 jours ; intervalle : 4 jours à 701 jours). La durée moyenne de la première occurrence de l'événement était de 238,4 jours (médiane : 122 jours ; intervalle : 8 à 926 jours).

Anémie

Dans l'étude FIREFLY 1, une anémie a été rapportée chez 61,3 % des patients. 13,1 % des patients ont rapporté des événements d'anémie de grade ≥ 3. La majorité de ces patients (54,8 %) a rapporté une anémie dans les 60 jours après le début du traitement par le tovorafénib. Un événement grave a été rapporté chez un patient. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une anémie. Une anémie a nécessité une interruption du traitement ou une modification de la posologie chez 2,2 % des patients. Le délai moyen d'apparition après le début du traitement par le tovorafénib était de 107,4 jours (médiane : 57 jours ; intervalle : 8 jours à 737 jours). La durée moyenne de la première occurrence de l'anémie était de 207,1 jours (médiane : 89,5 jours ; intervalle : 1 jour à 826 jours).

Toxicité cutanée incluant la photosensibilité

Dans l'étude FIREFLY-1, des éruptions cutanées ont été observées chez 83,2 % des patients. La plupart des événements étaient légers, avec des événements de grade ≥ 3 rapportés chez 12,4 % des patients. Les éruptions cutanées ont entraîné une interruption du traitement chez 16,1 % des patients et une réduction de dose chez 8,8 % des patients, et un patient (0,7 %) a arrêté le traitement en raison d’une éruption cutanée prurigineuse. Le délai moyen d'apparition d’une éruption cutanée après le début du traitement par le tovorafénib était de 87,6 jours (médiane : 14,5 jours ; intervalle : 1 jour à 617 jours), et la durée moyenne de la première occurrence d’éruption cutanée était de 103 jours (médiane : 43 jours ; intervalle : 1 jour à 777 jours). Une photosensibilité est survenue chez 14,6 % des patients, dont un événement de grade 3 chez un seul patient (0,7 %), et a entraîné l'interruption du traitement chez un patient (0,7 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec le tovorafénib. En cas de surdosage, le traitement par le tovorafénib doit être suspendu et le patient doit recevoir un traitement de support avec une surveillance appropriée si nécessaire. Le tovorafénib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse risque d'être inefficace dans le traitement d'un surdosage par le tovorafénib.