VABOREM 1 g/1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion
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RCP - VABOREM 1 g/1 g
Vaborem est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
-
infections des voies urinaires compliquées (IUc), y compris les pyélonéphrites ;
-
infections intra-abdominales compliquées (IIAc) ;
-
pneumonies nosocomiales (PN), y compris les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d’être associée, à l’une des infections listées ci-dessus.
Vaborem est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
Vaborem ne devrait être utilisé pour traiter les infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées, qu’après avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Posologie
Le tableau 1 présente la posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Tableau 1 : Posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min1
| Type d’infection | Dose de Vaborem (méropénème/ vaborbactam)2 | Fréquence d’administration | Durée de perfusion | Durée du traitement |
| Infections des voies urinaires compliquées (IUc), y compris les pyélonéphrites | 2 g/2 g | Toutes les 8 heures | 3 heures | 5 à 10 jours2 |
| Infectionsintra-abdominales compliquées (IIAc) | 2 g/2 g | Toutes les 8 heures | 3 heures | 5 à 10 jours2 |
| Pneumonies nosocomiales (PN), y compris les PAVM | 2 g/2 g | Toutes les 8 heures | 3 heures | 7 à 14 jours |
| Bactériémie associée, ou suspectée d’être associée, à l’une des infections listées ci-dessus | 2 g/2 g | Toutes les 8 heures | 3 heures | Durée en fonction du site de l’infection |
| Infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées | 2 g/2 g | Toutes les 8 heures | 3 heures | Durée en fonction du site de l’infection |
1 Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
2 Le traitement peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu’à 14 jours.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique en fonction de l’âge n’est requise (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Le tableau 2 présente les adaptations posologiques recommandées chez les patients ayant une ClCr ≤ 39 mL/min.
Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés par l’hémodialyse (voir rubrique 5.2). Les doses ajustées en fonction de l’insuffisance rénale doivent être administrées après une séance de dialyse.
Tableau 2 : Posologies recommandées pour une administration intraveineuse chez les patients ayant une ClCr ≤ 39 mL/min1
| ClCr (mL/min1) | Posologie recommandée2 | Fréquence d’administration | Durée de perfusion |
| 20 à 39 | 1 g/1 g | Toutes les 8 heures | 3 heures |
| 10 à 19 | 1 g/1 g | Toutes les 12 heures | 3 heures |
| Moins de 10 | 0,5 g/0,5 g | Toutes les 12 heures | 3 heures |
1 Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
2 Se reporter au tableau 1 pour la durée de traitement recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du méropénème/vaborbactam chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Vaborem est administré en perfusion intraveineuse de 3 heures.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des carbapénèmes.
Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines, céphalosporines ou monobactames).
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées avec le méropénème et/ou le méropénème/vaborbactam (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au méropénème/vaborbactam. Avant de débuter un traitement par Vaborem, un interrogatoire approfondi est nécessaire pour rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.
En cas de survenue d’une réaction allergique sévère, le traitement par Vaborem doit être arrêté immédiatement et des mesures d’urgence appropriées doivent être instaurées. Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe (EP) et la pustulose exanthématique aiguë
généralisée (PEAG), ont été rapportés chez des patients recevant du méropénème (voir rubrique 4.8). Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le méropénème doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.
Rhabdomyolyse
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l’utilisation du méropénème, un principe actif de l’association méropénème/vaborbactam. Si des signes ou symptômes de rhabdomyolyse sont observés, l’association méropénème/vaborbactam doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
Crises convulsives
Des crises convulsives ont été rapportées lors du traitement par le méropénème (voir rubrique 4.8).
Le traitement antiépileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des antécédents connus de convulsions. En cas d’apparition de tremblements, de myoclonies ou de crises convulsives selon des manifestations focales, un examen neurologique doit être réalisé et les patients doivent être mis sous traitement antiépileptique si celui-ci n’a pas déjà été instauré. Si nécessaire, la dose de méropénème/vaborbactam doit être adaptée en fonction de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
Sinon, le traitement par le méropénème/vaborbactam doit être arrêté (voir rubrique 4.5). Lésion hépatique d’origine médicamenteuse (DILI, Drug Induced Liver Injury)
La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam en raison du risque de DILI (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’une DILI sévère, l’arrêt du traitement doit être envisagé selon ce qui est cliniquement approprié. Le méropénème/vaborbactam doit être réintroduit uniquement s’il est estimé nécessaire.
La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Séroconversion du test à l’antiglobuline (test de Coombs)
Un test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam, comme cela a été observé avec le méropénème (voir rubrique 4.8).
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhée associée à Clostridioides difficile ont été rapportés avec le méropénème/vaborbactam. La sévérité peut varier d’une diarrhée légère à une colite mettant en jeu le pronostic vital et ce diagnostic doit être envisagé chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de Vaborem (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par Vaborem et l’administration d’un traitement spécifique de l’infection à Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Administration concomitante avec l’acide valproïque/le valproate de sodium/le valpromide
Des cas rapportés dans la littérature ont montré que chez des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex de sodium, l’administration concomitante de carbapénèmes, y compris de méropénème, peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’acide valproïque à des valeurs inférieures à l’intervalle thérapeutique du fait de cette interaction, ce qui augmente le risque de crises convulsives sous traitement. Si l’administration de Vaborem est nécessaire, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être envisagé (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Infections intra-abdominales compliquées
L’utilisation de Vaborem pour traiter des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées est basée sur l’expérience avec le méropénème seul et sur les analyses de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique du méropénème/vaborbactam.
Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique
L’utilisation de Vaborem pour traiter des patients présentant une pneumonie nosocomiale, y compris une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, est basée sur l’expérience avec le méropénème seul et sur les analyses de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique du méropénème/vaborbactam.
Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées
L’utilisation de Vaborem pour traiter des patients présentant des infections bactériennes pour qui les options thérapeutiques sont limitées est basée sur les analyses de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique du méropénème/vaborbactam et sur les données limitées d’une étude clinique randomisée au cours de laquelle 32 patients ont été traités par Vaborem et
15 patients ont reçu la prise en charge la plus adaptée pour des infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes (voir rubrique 5.1).
Spectre d’activité du méropénème/vaborbactam
Le méropénème n’est pas actif contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méticilline (SERM) ou contre les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). D’autres antibiotiques doivent être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection.
Le vaborbactam est un inhibiteur d’enzymes dont les carbapénèmases de classe A (telles que les KPC) et les β-lactamases de classe C. Le vaborbactam n’inhibe pas les carbapénèmases de classe D telles qu’OXA-48 ou les métallo-β-lactamases de classe B telles que NDM et VIM (voir rubrique 5.1).
Microorganismes non sensibles
L’utilisation du méropénème/vaborbactam peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l’interruption du traitement ou l’instauration de d’autres mesures appropriées.
Régime contrôlé en sodium
Vaborem contient 250 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 12,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Des données in vitro suggérent un potentiel d’induction des CYP1A2 (méropénème), des CYP3A4 (méropénème et vaborbactam) et potentiellement d’autres enzymes de régulation et transporteurs PXR (méropénème et vaborbactam). Lors de l’administration concomitante de Vaborem avec des médicaments qui sont majoritairement métabolisés par les CYP1A2 (par exemple la théophylline), CYP3A4 (par exemple l’alprazolam, le midazolam, le tacrolimus, le sirolimus, la cyclosporine, la simvastatine, l’oméprazole, la nifédipine, la quinidine, et l’éthinyloestradiol) et/ou CYP2C (par exemple la warfarine,la phénytoïne) et/ou transportés par la P-gp (par exemple le dabigatran,la digoxine) il pourrait exister un risque potentiel d’interaction qui peut résulter en une diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité du médicament co-administré.Par conséquent, en cas de co-administration avec ces médicaments, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique potentiel évocateur d’un manque d’efficacité thérapeutique.
Le méropénème et le vaborbactam sont dessubstrats d’OAT3 et de ce fait, le probénécide entre en compétition avec le méropénème au niveau de la sécrétion tubulaire active et inhibe donc l’élimination rénale du méropénème, et le même mécanisme pourrait s’appliquer au vaborbactam. L’administration concomitante de probénécide et de Vaborem est déconseillée car elle peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de méropénème et de vaborbactam.
Lors d’administration concomitante de méropénème et d’acide valproïque, il a été rapporté des diminutions des concentrations d’acide valproïque avec un risque de survenue de crises convulsives. Les données d’études menées in vitro et chez l’animal semblent montrer que les carbapénèmes peuvent inhiber l’hydrolyse du métabolite glucuronide de l’acide valproïque (VPAg) pour reformer l’acide valproïque, en diminuant ainsi les concentrations sériques d’acide valproïque. Par conséquent, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être administré lorsque l’association d’acide valproïque et de méropénème/vaborbactam ne peut être évitée (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants oraux
L’administration concomitante d’antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de celle-ci. De nombreux cas d’augmentation de l’activité d’anticoagulants oraux y compris la warfarine, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient, ce qui rend la part de l’antibiotique dans l’augmentation de l’INR (International Normalised Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR pendant et juste après l’administration concomitante de Vaborem et d’un anticoagulant oral.
Contraceptifs
Vaborem peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux qui contiennent des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes contraceptives alternatives efficaces pendant le traitement par Vaborem et pendant une période de 28 jours après l’arrêt de ce traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou celles-ci sont limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du méropénème/vaborbactam chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Vaborem pendant la grossesse. Allaitement
Le méropénème est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le vaborbactam est excrété dans le lait maternel ou le lait animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne pouvant être exclu, l’allaitement doit être interrompu avant l’instauration du traitement par Vaborem.
Fertilité
Les effets du méropénème/vaborbactam sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l’animal avec le méropénème et le vaborbactam n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Vaborem a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des crises convulsives ont été rapportées pendant le traitement par le méropénème seul, en particulier chez les patients traités par des antiépileptiques (voir rubrique 4.4). Le méropénème/vaborbactam peut provoquer des céphalées, des paresthésies, une léthargie et des sensations vertigineuses (voir
rubrique 4.8). Par conséquent, la prudence s’impose en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
A partir des données compilées des études de phase III, les effets indésirables les plus fréquents survenus chez 322 patients étaient : céphalées (8,1 %), diarrhée (4,7 %), phlébite au site de perfusion (2,2 %) et nausées (2,2 %).
Des effets indésirables sévères ont été observés chez deux patients (0,6 %) : une réaction liée à la perfusion et une augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines respectivement. Chez un autre patient (0,3 %), un effet indésirable grave de réaction liée à la perfusion a été rapporté.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés avec le méropénème seul et/ou rapportés pendant les études de phase III de Vaborem. Les effets indésirables sont présentés par fréquence et classe de systèmes d’organes. Les effets indésirables mentionnés dans le tableau dans la catégorie « fréquence indéterminée » n’ont pas été observés chez les patients participant aux études de Vaborem ou du méropénème, mais ont été rapportés avec le méropénème seul depuis la commercialisation.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 : Fréquence des effets indésirables par classes de systèmes d’organes
| Classe de systèmes d’organes | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000,< 1/100) | Rare(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles) |
| Infections et infestations | Colite à Clostridioides difficileCandidose vulvovaginaleCandidose orale | |||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytémie | Leucopénie Neutropénie ÉosinophilieThrombopénie | AgranulocytoseAnémie hémolytique | |
| Affections du système immunitaire | Réaction anaphylactiqueHypersensibilité | Angiœdème |
| Classe de systèmes d’organes | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000,< 1/100) | Rare(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypokaliémie Hypoglycémie | Diminution de l’appétitHyperkaliémie Hyperglycémie | ||
| Affections psychiatriques | InsomnieHallucinations | Délire | ||
| Affections du système nerveux | Céphalées | Tremblements LéthargieSensation vertigineuseParesthésies | Convulsions | |
| Affections vasculaires | Hypotension | PhlébiteDouleur vasculaire | ||
| Affections respiratoires, thoraciques etmédiastinales | Bronchospasme | |||
| Affectionsgastro-intestinales | DiarrhéeNausées Vomissements | Distension abdominaleDouleur abdominale | ||
| Affections hépatobiliaires | Augmentation de l’alanine aminotransféraseAugmentation de l’aspartate aminotransféraseAugmentation des concentrations sériques des phosphatases alcalinesAugmentation des concentrations sériques de lactatedéshydrogénase | Augmentation de la bilirubine sériqueLésion hépatique d’origine médicamenteuse (DILI, Drug Induced Liver Injury)1 | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit Rash Urticaire | Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), tels que Nécrolyse épidermique toxique (NET) |
| Classe de systèmes d’organes | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000,< 1/100) | Rare(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles) |
| Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)Érythème polymorphe (EP)Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)(voir section 4.4) | ||||
| Affections musculosquelettique s et du tissuconjonctif | Rhabdomyolyse² | |||
| Affections du rein et des voies urinaires | Atteinte de la fonction rénaleIncontinenceAugmentation de la créatininémieAugmentation de l’urémie | |||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Phlébite au site de perfusionFièvre | Gêne thoraciqueRéaction au site de perfusionÉrythème du site de perfusionPhlébite au site d’injectionThrombose au site de perfusionDouleur | ||
| Investigations | Augmentation des concentrations sériques de créatine phosphokinase | Test de Coombs direct et indirect positif | ||
| Lésions, intoxications et | Réaction liée à la perfusion |
| Classe de systèmes d’organes | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000,< 1/100) | Rare(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles) |
| complications liées aux procédures |
1 DILI y compris hépatite et insuffisance hépatique
² Observé après commercialisation avec le méropénème, un principe actif de Vaborem
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’existe pas de données concernant un surdosage de Vaborem.
L’expérience limitée du méropénème seul depuis sa commercialisation indique que si des effets indésirables surviennent à la suite d’un surdosage, ils concordent avec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sont généralement d’intensité légère et disparaissent à l’arrêt du traitement ou lors d’une diminution de dose.
En cas de surdosage, le traitement par Vaborem doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l’élimination par voie rénale sera rapide.
Le méropénème et le vaborbactam peuvent être éliminés par l’hémodialyse. Chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ayant reçu 1 g de méropénème et 1 g de vaborbactam, la récupération totale moyenne dans le dialysat après une séance d’hémodialyse était de 38 % et 53 % pour le méropénème et le vaborbactam respectivement.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - VABOREM 1 g/1 g
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, Code ATC : J01DH52.
Mécanisme d’action
Le méropénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse des peptidoglycanes de la paroi cellulaire bactérienne par sa liaison aux protéines de liaison aux pénicillines (PBP) et par l’inhibition de leur activité.
Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactamine des sérines-bêta-lactamases de classe A et de classe C, dont les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC). Il agit en formant un complexe covalent avec les bêta-lactamases et est stable à l’hydrolyse induite par ces enzymes. Le vaborbactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-ß-lactamases), ni les carbapénèmases de classe D. Le vaborbactam n’a pas d’activité antibactérienne.
Résistance
Chez les bactéries à Gram négatif, les mécanismes de résistance connus pour affecter l’effet du méropénème/vaborbactam incluent la production de métallo-ß-lactamases ou d’oxacillinases ayant une activité carbapénèmase.
Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles de diminuer l’activité antibactérienne du méropénème/vaborbactam sont notamment des mutations des porines affectant la perméabilité de la membrane externe et la surexpression de pompes d’efflux.
Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques
Les études in vitro n’ont pas montré d’antagonisme entre le méropénème/vaborbactam et la lévofloxacine, la tigécyline, la polymyxine, l’amikacine, la vancomycine, l’azithromycine, la daptomycine ou le linézolide.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le méropénème/vaborbactam et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le paramètre le mieux corrélé à l’activité antibactérienne du méropénème est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration plasmatique de méropénème sous forme libre se situe au-dessus de sa concentration minimale inhibitrice entre deux administrations. Pour le vaborbactam, le paramètre
PK-PD associé à l’activité antibactérienne est le rapport de l’ASC plasmatique du vaborbactam libre/CMI du méropénème/vaborbactam.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant sensibles in vitro au méropénème/vaborbactam.
Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrites
Bactéries à Gram négatif :
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Enterobacter cloacae complex sp.
L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-après qui sont pertinentes au regard des indications approuvées , même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles au méropénème et/ou au méropénème/vaborbactam en l’absence de mécanismes de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif :
-
Citrobacter freundii
-
Citrobacter koseri
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Providencia sp.
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
Bactéries à Gram positif :
-
Staphylococcus saprophyticus
-
Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
-
Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
-
Streptococcus agalactiae
Bactéries anaérobies :
-
Bacteroides fragilis
-
Bacteroides thetaiotaomicron
-
Clostridium perfringens
-
Peptoniphilus asaccharolyticus
-
Peptostreptococcus sp. (incluant P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
-
Bacteroides caccae
-
Prevotella bivia
-
Prevotella disiens
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Vaborem dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections dues à des bactéries à Gram négatif (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Distribution
La liaison du méropénème aux protéines plasmatiques est d’environ 2 %. La liaison du vaborbactam aux protéines plasmatiques est d’environ 33 %.
Après administration de doses de 2 g de méropénème/2 g de vaborbactam en perfusion de 3 heures toutes les 8 heures chez des patients, les volumes de distribution du méropénème et du vaborbactam à l’état d’équilibre étaient respectivement de 20,2 L et 18,6 L, ce qui indique que les deux composés se distribuent dans un volume de distribution correspondant au compartiment du liquide extracellulaire.
Le méropénème et le vaborbactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain avec des concentrations représentant respectivement environ 65 % et 79 % des concentrations plasmatiques libres de méropénème et de vaborbactam. Les profils de concentrations en fonction du temps sont comparables pour le LRE et le plasma.
Biotransformation
Le méropénème est éliminé principalement sous forme inchangée. Environ 25 % de la dose administrée sont éliminés sous forme de cycle ouvert inactif.
Le vaborbactam n’est pas métabolisé. Élimination
Les demi-vies terminales (t1/2) du méropénème et du vaborbactam sont respectivement de 2,30 heures et 2,25 heures.
Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés principalement par voie rénale. Environ 40 à 60 % de la dose de méropénème sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 à 48 heures, une fraction supplémentaire de 25 % étant retrouvée sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif.
L’élimination du méropénème par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du méropénème est de 7,7 L/h. Sa clairance moyenne non rénale est de
4,8 L/h, qui comprend une élimination fécale (environ 2 % de la dose) et une dégradation due à l’hydrolyse.
Environ 75 à 95 % de la dose de vaborbactam sont éliminés sous forme inchangée dans les urines en 24 à 48 heures. L’élimination du vaborbactam par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du vaborbactam est de 10,5 L/h.
Linéarité/non-linéarité
Après administration en perfusion intraveineuse unique de 3 heures, les Cmax et les ASC du méropénème et du vaborbactam sont linéaires sur l’intervalle de doses étudiées (1 g à 2 g pour le méropénème et 0,25 g à 2 g pour le vaborbactam). Il n’est pas observé d’accumulation du méropénème ni du vaborbactam après des perfusions intraveineuses répétées administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez des sujets ayant une fonction rénale normale.
Effet du vaborbactam/méropénème sur les enzymes/transporteurs
Ni le méropénème ni le vaborbactam n’inhibent in vitro les enzymes du CYP450 à des concentrations pharmacologiquement significatives.
Le méropénème et le vaborbactam n’inhibent pas les transporteurs rénaux ou hépatiques à des concentrations pharmacologiquement significatives.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Les études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une insuffisance rénale ont montré que la clairance plasmatique du méropénème et du vaborbactam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Le méropénème/vaborbactam n’étant pas métabolisé par voie hépatique, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur sa clairance systémique.
Sujets âgés
Les données d’une analyse pharmacocinétique de population ont montré une diminution de la clairance plasmatique du méropénème/vaborbactam qui est corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine associée à l’âge.
Sexe et groupe ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population, il n’a pas été observé d’effet du sexe ou du groupe ethnique sur la pharmacocinétique du méropénème et du vaborbactam.
Données pharmaceutiques - VABOREM 1 g/1 g
Vaborem n’est pas chimiquement compatible avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
4 ans.
Après reconstitution
La solution reconstituée doit ensuite être diluée immédiatement. Après dilution
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C ou pendant 22 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
Flacon de 50 mL en verre transparent (type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule de type flip-off en aluminium.
Le médicament est présenté en boîtes de 6 flacons.
et manipulation
Les techniques aseptiques habituelles doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution.
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée puis diluée avant utilisation.
Reconstitution
Pour chaque flacon, prélever 20 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) (sérum physiologique) à partir d’une poche pour perfusion de 250 mL et reconstituer avec le nombre approprié de flacons de méropénème/vaborbactam pour la dose de Vaborem correspondante :
-
Reconstituer 2 flacons pour la dose de 2 g/2 g de Vaborem.
-
Reconstituer 1 flacon pour les doses de 1 g/1 g de Vaborem et de 0,5 g/0,5 g de Vaborem. Après avoir mélangé doucement pour dissoudre la poudre, la concentration approximative de la solution de méropénème/vaborbactam reconstituée sera de 0,05 g/mL de méropénème et 0,05 g/mL de vaborbactam. Le volume final est d’environ 21,3 mL. La solution reconstituée ne doit pas être injectée directement. Elle doit être diluée avant la perfusion intraveineuse.
Dilution
Pour préparer la dose de 2 g/2 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse : immédiatement après la reconstitution de deux flacons, prélever la totalité de la solution reconstituée dans chacun des deux flacons et la transférer dans la poche de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) (sérum physiologique). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d’environ 8 mg/mL de méropénème et 8 mg/mL de vaborbactam.
Pour préparer la dose de 1 g/1 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse : immédiatement après la reconstitution d’un flacon, prélever la totalité de la solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) (sérum physiologique). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d’environ 4 mg/mL de méropénème et 4 mg/mL de vaborbactam.
Pour préparer la dose de 0,5 g/0,5 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse : immédiatement après la reconstitution d’un flacon, prélever 10,5 mL de solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) (sérum physiologique). La concentration finale de la solution pour perfusion sera de 2 mg/mL de méropénème et 2 mg/mL de vaborbactam.
Examiner la solution diluée pour vérifier l’absence de particules. La solution diluée est transparente à jaune clair.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.