QUOFENIX 300 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Quofenix est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte :

• bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM)

• pneumonies communautaires (PC)

  lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés en première intention dans le traitement de ces infections sont jugés inappropriés (voir rubriques 4.4 et 5.1).

  Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie

La dose recommandée est de 300 mg de délafloxacine administrés toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse de 60 minutes. Le traitement initial par voie intraveineuse peut être poursuivi par voie orale avec des comprimés de 450 mg de délafloxacine administrés toutes les 12 heures, selon l’avis médical. La durée totale du traitement est de 5 à 14 jours pour les IBAPTM et de 5 à 10 jours pour les PC.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est requise. Comme avec les autres médicaments de la classe des fluoroquinolones, les patients âgés de plus de 60 ans présentent un risque accru de tendinopathies graves, dont des ruptures de tendons (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥ 30 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la posologie doit être diminuée à 200 mg par voie intraveineuse toutes les

12 heures ; ces patients peuvent également recevoir 450 mg de délafloxacine par voie orale toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Quofenix est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Quofenix est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.3). Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à tout antibiotique de la famille des quinolones ou des fluoroquinolones. Antécédents de tendinopathies liées à l’administration d’une fluoroquinolone.

Grossesse, femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception et allaitement (voir rubrique 4.6).

Enfants et adolescents en période de croissance âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de la délafloxacine doit être évitée chez les patients qui ont déjà présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation de quinolones ou de fluoroquinolones (voir rubrique 4.8). Chez ces patients, le traitement par délafloxacine ne doit être instauré qu’en l’absence d’alternatives thérapeutiques, après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir également

rubrique 4.3). Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le

traitement (voir rubrique 4.6).

Anévrisme et dissection aortiques et régurgitation/incompétence des valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones.

Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

• à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par exemple, troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, l’hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore

• à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore

• à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques. En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Tendinites et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendons (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinites et de ruptures de tendons est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides, ou les patients traités simultanément par corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée. Aux premiers signes de tendinite (par exemple, gonflement douloureux, inflammation), le traitement par la délafloxacine doit être interrompu, et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de manière appropriée (par exemple, immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent (voir rubrique 4.8).

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la délafloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Effets sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones ont été associées à une augmentation du risque de survenue d’effets touchant le système nerveux central (SNC), notamment : convulsions et augmentation de la pression intracrânienne (y compris syndrome d’hypertension intra-crânienne bénigne) et psychose toxique. Ces effets sur le SNC dus aux fluoroquinolones peuvent également se traduire par une nervosité, une agitation, une insomnie, une anxiété, des cauchemars, une paranoïa, des sensations vertigineuses, une confusion, des tremblements, des hallucinations, une dépression et des pensées ou des gestes suicidaires. Ces effets indésirables peuvent survenir dès la première administration. S’ils apparaissent chez des patients traités par la délafloxacine, le traitement doit être immédiatement interrompu et des mesures appropriées mises en place. La délafloxacine doit être utilisée lorsque les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques chez les patients atteints de troubles du SNC connus ou suspectés (par exemple, artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risques susceptibles de prédisposer à des crises convulsives ou d’abaisser le seuil épileptogène .

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie. Des effets indésirables graves survenus après la commercialisation, incluant des décès et le recours à une assistance respiratoire, ont été associés à

l’utilisation des fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie. L’utilisation de la délafloxacine est déconseillée chez les personnes ayant des antécédents connus de myasthénie.

Infections associées à Clostridioides difficile

Des infections associées à Clostridioides difficile, d’une sévérité allant d’une forme de diarrhée légère jusqu’à la colite mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec l’utilisation de presque tous les antibiotiques systémiques. Le diagnostic d’une infection associée à Clostridioides difficile doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée. Si une infection associée à Clostridioides difficile est suspectée ou confirmée, le traitement par la délafloxacine doit être arrêté et des mesures thérapeutiques appropriées ainsi qu’un traitement antibactérien spécifique de C. difficile doivent être envisagés.

Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués en cas de suspicion d’une infection associée à Clostridioides difficile.

Réactions d’hypersensibilité

Les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la délafloxacine ou à d’autres fluoroquinolones ne doivent pas prendre Quofenix (voir rubrique 4.3). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. Avant d’instaurer le traitement par la délafloxacine, il convient de s’assurer que le patient n’a jamais présenté de réactions d’hypersensibilité à d’autres antibiotiques de la famille des quinolones ou des fluoroquinolones. En cas de réaction anaphylactique à la délafloxacine, il faut arrêter immédiatement l’administration du médicament et mettre en place un traitement approprié.

Patients présentant une insuffisance rénale

Une adaptation posologique est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La sécurité et l’efficacité des recommandations pour une adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été évaluées cliniquement et sont basées sur des données de modélisation de la pharmacocinétique. La délafloxacine doit être utilisée chez ces patients seulement lorsqu’on estime que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients.

Une accumulation de sulfobutyle bétadex de sodium, le véhicule intraveineux, survient chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ; le taux de créatinine sérique doit donc faire l’objet d’une surveillance attentive chez ces patients et, en cas d’augmentation de ce taux, une poursuite du traitement avec des comprimés de 450 mg de délafloxacine pris toutes les 12 heures doit être envisagé.

Quofenix est déconseillé chez les patients présentant une ’insuffisance rénale terminale. Limitations des données cliniques

Dans les deux principaux essais sur les IBAPTM, les infections traitées se limitaient à des cellulites/érysipèles, des abcès et des infections de plaies. Aucun autre type d’infections cutanées n’a été évalué. Aucun patient présentant un choc toxique ou une neutropénie (numération des neutrophiles

< 500 cellules/mm³) ou sévèrement immunodéprimé n’a été inclus dans ces études. On dispose d’une expérience limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Cependant, la population étudiée dans les pneumonies communautaires était plus âgée que celle

étudiée dans les IBAPTM (48,3% des sujets ≥ 65 ans et 23, 9% ≥ 75 ans).

Dans la population PC, 90.7% des patients avaient un score de sévérité de pneumonie CURB-65 ≤

2. Cependant 69,3% ont été catégorisés en score PORT de classe III et 30,7% des patients avait un score PORT > III.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones ou des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et des facteurs de risque préexistants. L’administration de la délafloxacine doit être arrêtée dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave, et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Surinfection

Lors d’utilisation de la délafloxacine, des microorganismes non sensibles aux fluoroquinolones peuvent provoquer une surinfection. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des perturbations de la glycémie (incluant l’hypoglycémie et l’hyperglycémie) ont été rapportées (voir rubrique 4.8), principalement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple, glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Il n’y a pas de données disponibles concernant la survenue de cas graves d’hypoglycémie entraînant un coma ou un décès après l’utilisation de la délafloxacine.

Réactions cutanées bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés avec d’autres fluoroquinolones. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant des antécédents familiaux, ou présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lors d’un traitement avec d’autres quinolones. Par conséquent, la délafloxacine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Excipients

Ce médicament contient du bétadex de sulfobutyléther sodique. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une accumulation de cyclodextrines peut se produire.

Ce médicament contient 175 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 8,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Effet d’autres médicaments sur la délafloxacine

Aucune donnée n’est disponible sur les effets spécifiques d’autres médicaments sur la délafloxacine. Les interactions potentielles connues avec les fluoroquinolones doivent être prises en compte.

Effet de la délafloxacine sur d’autres médicaments

Substance active chélatrice : antiacides, sucralfate, cations métalliques, multivitamines

Aucune donnée n’est disponible concernant une éventuelle interaction de la délafloxacine intraveineuse avec des multivitamines, la didanosine ou des cations métalliques. La délafloxacine ne doit toutefois pas être administrée en association avec une solution contenant des cations multivalents, comme du magnésium, dans la même ligne de perfusion (voir rubriques 4.2 et 6.2).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par la délafloxacine.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la délafloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En l’absence de données chez l’Homme et de résultats issus d’études non cliniques évaluant des expositions thérapeutiques chez l’Homme, la délafloxacine est contre- indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent aucun moyen de contraception (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si la délafloxacine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la délafloxacine et ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par délafloxacine.

Fertilité

Les effets de la délafloxacine sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études non cliniques menées sur la délafloxacine chez des rats n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité ni sur les performances de reproduction (voir rubrique 5.3).

Quofenix a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets indésirables (par exemple, sensations vertigineuses, céphalées, troubles de la vision) peuvent compromettre l’aptitude à se concentrer et à réagir, et donc entraîner un risque lorsque le patient conduit un véhicule, utilise une machine ou pratique d’autres activités exigeant vigilance et coordination.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les IBAPTM (études de phase 2 et 3) et PC (étude de phase 3 ) exposés à une forme intraveineuse ou orale de délafloxacine ont été des diarrhées, des nausées et une augmentation des transaminases (5,86%, 5,47% and 2,85% respectivement) qui ont été d’intensité légère à modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, classés par terme préférentiel et classe de systèmes d’organes ainsi que par fréquence, ont été identifiés dans quatre études comparatives de phases 2 et 3 menées sur les IBAPTM et dans une étude de phase 3 dans les PC. Les fréquences sont définies comme suit : très

fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Description des effets indésirables sélectionnés

*De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (telles que tendinites, ruptures de tendons, arthralgies, douleurs dans les extrémités, anomalie de la démarche, neuropathies associées à une paresthésie et névralgie, fatigue, troubles psychiatriques (incluant troubles du sommeil, anxiété, attaques de panique, dépression et idées suicidaires), troubles de la mémoire et de la concentration, et altération de l’audition, de la vision, du goût ou de l’odorat), ont été rapportés lors d’utilisation de quinolones ou de fluoroquinolones, indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortique, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

La dose intraveineuse quotidienne la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg ; les patients qui l’ont reçue n’ont pas présenté d’effet indésirable ni d’anomalies aux tests de biologie clinique pendant l’étude. Le traitement d’un surdosage à la délafloxacine implique la surveillance du patient et l’instauration d’un traitement symptomatique.