AGILUS 120 mg, poudre pour solution injectable
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RCP - AGILUS 120 mg
Agilus est indiqué dans le traitement de l’hyperthermie maligne per anesthésique chez les adultes et les enfants de tous âges en association avec les mesures générales de prise en charge.
Le traitement par Agilus doit être instauré dès qu’une crise d’hyperthermie maligne est suspectée, c’est-à-dire en présence des symptômes caractéristiques comme une rigidité musculaire, une acidose métabolique et/ou une élévation rapide de la température corporelle.
Posologie
Agilus doit être administré rapidement par injection intraveineuse à une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez les patients adultes et pédiatriques.
Tant que les principaux symptômes cliniques de tachycardie, d’hypoventilation, d’hyperacidité prolongée (surveillance requise du pH et de la pression partielle de dioxyde de carbone (pCO2)) et d’hyperthermie persistent, une injection en bolus de 2,5 mg/kg doit être répétée toutes les 10 minutes jusqu’à amélioration des anomalies physiologiques et métaboliques (voir rubrique 5.1). Si une dose cumulée de 10 mg/kg ou plus est envisagée, le diagnostic d’hyperthermie maligne per anesthésique doit être réévalué.
Le tableau suivant fournit des exemples de posologie en fonction du nombre de flacons nécessaires pour la dose initiale de 2,5 mg/kg, immédiatement requise par injection rapide :
Tableau 1. Exemples de posologie
| Exemples de posologie selon le poids corporel pour atteindre une dose de charge de 2,5 mg/kg à la fois pour les adultes et les enfants | ||||
| Nombre de flacons à préparera | Poids corporel | Exemples de recommandation posologique | ||
| Poids corporel | Dose à administrer | Volume à administrera | ||
| 1 | Jusqu’à 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 ml | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 ml | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml | ||
| 2 | De 49 kg à 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 ml | ||
| 3 | À partir de 97 kg | 120 kg | 300 mg | 56,5 ml |
| 144 kgb | 300 mgb | 56,5 ml | ||
aLe volume total d’un flacon reconstitué est de 22,6 ml.
bPour tous les poids corporels, la dose initiale et les doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, soit 2,5 flacons.
Traitement de la recrudescence (récidive)
Il convient de noter que les caractéristiques hypermétaboliques de l’hyperthermie maligne peuvent réapparaître dans les 24 heures suivant la résolution initiale. En cas de recrudescence, Agilus doit être réadministré à une dose de 2,5 mg/kg toutes les 10 minutes jusqu’à ce que les signes d’hyperthermie maligne régressent à nouveau. Les mêmes remarques concernant la surveillance des anomalies métaboliques et la titration des doses lors d’un épisode initial s’appliquent pour le traitement de la recrudescence.
Population pédiatrique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Chaque flacon doit être préparé en ajoutant 20 ml d’eau pour préparations injectables et le flacon doit être agité jusqu’à dissolution de la solution. Agilus reconstitué est une solution jaune-orangée d’un volume total de 22,6 ml.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation d’Agilus dans la prise en charge d’une crise d’hyperthermie maligne ne dispense pas de l’application des mesures générales de prise en charge. Celles-ci doivent être poursuivies individuellement sous leurs différentes formes.
La prudence s’impose en cas d’apparition de symptômes d’hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l’électrocardiogramme, arythmies de type bradycardie) ou en cas d’hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car une augmentation du taux de
potassium sérique a été mise en évidence lors d’études effectuées chez l’animal suite à l’administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L’utilisation concomitante d’Agilus et d’inhibiteurs calciques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Agilus doit être administré par voie intraveineuse uniquement. En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), l’injection extravasculaire doit être évitée car elle peut entraîner une nécrose des tissus.
En raison du risque d’occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées.
Éviter tout écoulement de la solution sur la peau. Si la solution entre en contact avec la peau, elle doit être éliminée avec une quantité suffisante d’eau (voir rubrique 6.6).
Des lésions hépatiques peuvent survenir au cours du traitement par dantrolène. Ceci a été observé lors d’une administration par voie orale à plus long terme et peut conduire vers une issue fatale.
Excipients
Hydroxypropylbétadex
Agilus contient 3 530 mg d’hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) dans chaque flacon, équivalent à 156,2 mg/ml dans la solution reconstituée. L’hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi, le temps de préparation et le volume de liquide.
L’hydroxypropylbétadex a été associé à une ototoxicité lors d’études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3) ; et des cas de déficience auditive ont été observés lors d’études réalisées dans d’autres contextes cliniques. Des cas de déficience auditive ont été observés à des niveaux d’exposition à l’hydroxypropylbétadex comparables à ceux de la plage la plus élevée des doses
recommandées d’Agilus. Dans la plupart des cas, la déficience auditive a été transitoire et de sévérité légère à modérée. Le diagnostic doit être réévalué chez les patients nécessitant des doses élevées d’Agilus (supérieures à 10 mg/kg) (voir rubrique 4.2).
Le risque potentiel de déficience auditive peut être particulièrement préoccupant chez les patients présentant un risque accru de perte auditive, par exemple infections de l’oreille récurrentes/chroniques.
L’exposition à l’hydroxypropylbétadex associée à Agilus devrait être plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les risques potentiels associés à l’hydroxypropylbétadex peuvent être plus élevés chez ces patients.
Sodium
Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,345 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 2 g de sodium par adulte.
Des cas isolés et des études effectuées chez l’animal indiquent une interaction entre le dantrolène et les inhibiteurs calciques, comme le vérapamil et le diltiazem, sous forme d’insuffisance cardiaque.
L’utilisation concomitante d’Agilus et d’inhibiteurs calciques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante d’Agilus et de myorelaxants non dépolarisants, comme le vécuronium, peut augmenter leur effet.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou peu de données sur l’utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Une atonie utérine post-partum a été rapportée après un traitement par dantrolène par voie intraveineuse. Le risque d’hypotonie chez le nouveau-né a également été décrit lors de l’administration de dantrolène par voie intraveineuse à la mère lors d’une césarienne.
Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque possible pour la mère et l’enfant.
Allaitement
Aucune information n’est disponible sur l’utilisation du dantrolène pendant l’allaitement. Selon son profil de sécurité, un risque pour un nourrisson allaité ne peut être exclu car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant l’administration d’Agilus. Compte tenu de la demi-vie d’élimination du dantrolène, l’allaitement peut être repris
60 heures après la dernière dose. Fertilité
Aucune donnée sur les effets du dantrolène sur la fertilité humaine n’est disponible. Lors des études effectuées chez l’animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé (voir rubrique 5.3).
Agilus a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car il peut entraîner une faiblesse des muscles squelettiques, des vertiges et des étourdissements. Étant donné que certains de ces symptômes peuvent persister jusqu’à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
Agilus est un myorelaxant qui agit sur les muscles squelettiques. L’événement indésirable le plus fréquemment rapporté en lien avec l’administration de dantrolène par voie intraveineuse, à savoir une faiblesse des muscles squelettiques, est lié à ce mode d’action.
Les effets indésirables observés sont liés au dantrolène et à ses formulations pour une utilisation par voie intraveineuse à court terme et pour une utilisation par voie orale à long terme. Certains des effets indésirables mentionnés peuvent également être observés à la suite de la crise d’hyperthermie maligne sous-jacente. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée : la fréquence n’a pas pu être estimée sur la base des données disponibles.
Tableau 2 : Liste des effets indésirables
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du systèmeimmunitaire | Fréquenceindéterminée | Hypersensibilité, réaction anaphylactique |
| Troubles du métabolisme etde la nutritiona | Fréquenceindéterminée | Hyperkaliémie |
| Affections du systèmenerveux | Fréquenceindéterminée | Vertiges, somnolence, convulsions, dysarthrie,céphalées |
| Affections oculaires | Fréquenceindéterminée | Déficience visuelle |
| Affections cardiaquesa | Fréquenceindéterminée | Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie |
| Affections vasculaires | Fréquenceindéterminée | Thrombophlébite |
| Affections respiratoires,thoraciques et médiastinales | Fréquenceindéterminée | Insuffisance respiratoire, dépression respiratoire |
| Affections gastro-intestinales | Fréquenceindéterminée | Douleur abdominale, nausées, vomissements,hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dysphagie |
| Affections hépatobiliaires | Fréquence indéterminée | Ictèreb, hépatiteb, fonction hépatique anormale, insuffisance hépatique dont issue fataleb, maladies hépatiques idiosyncrasiques ou dues à unehypersensibilité |
| Affections de la peau et dutissu sous-cutané | Fréquenceindéterminée | Urticaire, érythème, hyperhidrose |
| Affectionsmusculosquelettiques et du tissu conjonctif | Fréquence indéterminée | Faiblesse musculaire, fatigue musculaire |
| Affections du rein et desvoies urinairesa | Fréquenceindéterminée | Cristallurie |
| Affections des organes dereproduction et du sein | Fréquenceindéterminée | Hypotonie utérine |
| Troubles généraux etanomalies au site d’administration | Fréquence indéterminée | Fatigue, réaction au site d’injection, asthénie |
aCes effets indésirables ont été observés lors d’études non cliniques.
bCes effets indésirables ont été observés avec un traitement oral chronique.
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
L’hyperthermie maligne est une situation d’urgence dans laquelle l’injection rapide d’une dose élevée d’Agilus peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Le dantrolène est un myorelaxant. Une faiblesse musculaire sévère accompagnée d’une dépression respiratoire peut survenir. Par conséquent, en cas de surdosage accidentel, des mesures symptomatiques ainsi que des mesures de support générales doivent être mises en place.
L’intérêt de la dialyse en cas de surdosage avec le dantrolène n’est pas connu. Il n’existe pas d’antidote spécifique du dantrolène.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - AGILUS 120 mg
Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants, agents à action directe, code ATC : M03CA01. Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le dantrolène est un myorelaxant agissant sur les muscles squelettiques en se liant au récepteur de la ryanodine de type 1 (RYR1), ce qui supprime la libération du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique (RS). Le dantrolène a peu ou pas d’effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf peut-être à des doses plus élevées. Un effet dépresseur irrégulier et temporaire sur les muscles lisses gastro-intestinaux a été observé en cas de doses intraveineuses élevées.
RYR1 est un canal calcique (ions Ca2+) se trouvant sur le réticulum sarcoplasmique des muscles squelettiques et, lorsqu’il est activé, il entraîne une contraction musculaire. Chez les personnes présentant une prédisposition à l’hyperthermie maligne, la fonction de RYR1 est perturbée par des agents déclenchants, comme les agents anesthésiques volatils et/ou la succinylcholine, et ne se repolarise pas, ce qui entraîne une libération non régulée du Ca2+ à partir du réticulum sarcoplasmique. L’augmentation du Ca2+ sarcoplasmique qui en résulte provoque une contraction musculaire prolongée ainsi qu’une stimulation excessive du métabolisme aérobie et anaérobie, ce qui provoque une augmentation de la consommation d’oxygène et d’adénosine triphosphate, une acidose métabolique et génère de la chaleur ; ce qui, pris ensemble, crée un état hypermétabolique et entraîne une hyperthermie. Le dantrolène se lie à RYR1 et stabilise son état au repos, supprimant ainsi la libération du Ca2+ à partir du réticulum sarcoplasmique et arrêtant la cascade métabolique. Le traitement par dantrolène ne peut être efficace que lorsque le Ca2+ n’a pas encore été entièrement vidé du réticulum sarcoplasmique, c’est-à-dire que le dantrolène doit être utilisé le plus tôt possible, à condition que la perfusion musculaire soit encore suffisamment assurée.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du dantrolène est bien établie. L’évaluation des risques connus et potentiels du dantrolène par voie intraveineuse est également basée sur les données portant sur l’exposition après commercialisation. Des études publiées réalisées chez des volontaires sains apportent des données étayant la sécurité.
Chez des sujets sains conscients (n = 12), on a observé que la dépression de la contraction musculaire se stabilisait dans les 2 à 3 minutes suivant l’administration en bolus par voie intraveineuse de doses répétées de 0,1 mg/kg de dantrolène toutes les 5 minutes. Aucun rétablissement n’a été observé avant la dose suivante. Il a été démontré qu’une dose de 2,5 mg/kg produisait une réponse maximale à la dose dans le muscle.
Aucune étude sur l’efficacité et la sécurité cliniques d’Agilus n’a été réalisée. Une étude en 2 parties, en partie randomisée, en ouvert, à dose unique, portant sur la biodisponibilité relative d’Agilus par rapport à 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse a été réalisée chez des volontaires adultes sains (n = 21). Les événements indésirables rapportés lors de l’étude pour les deux produits concordaient avec le mécanisme d’action connu du dantrolène en tant que myorelaxant agissant sur les muscles squelettiques ainsi qu’avec les publications antérieures.
Dans les séries de cas publiées, l’administration plus rapide du dantrolène est corrélée à une amélioration des résultats. Lors de l’étude portant sur la biodisponibilité relative, le temps moyen nécessaire pour reconstituer 1 flacon d’Agilus (120 mg) et 1 flacon de 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse était de 50 secondes et 90 secondes, respectivement.
Lors d’une étude de simulation du processus global de préparation/d’administration d’un flacon réalisée en laboratoire, les temps moyens nécessaires pour préparer et administrer 1 flacon d’Agilus (120 mg) et 1 flacon de 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse étaient les suivants :
-
Canule pour adultes : 1 minute et 53 secondes, et 3 minutes, respectivement
-
Canule pédiatrique : 1 minute et 57 secondes, et 4 minutes et 2 secondes, respectivement
On estime qu’une recrudescence survient chez 10 à 15 % des patients ayant présenté une hyperthermie maligne et qu’elle est plus susceptible de survenir dans les cas sévères où des doses plus élevées de dantrolène sont nécessaires pour contrôler la réaction initiale.
Lors d’une revue et d’une analyse rétrospectives d’études de cas contenant suffisamment de données entre 1979 et 2020, 116 patients adultes (âgés de 18 ans et plus) ont reçu du dantrolène comme traitement de l’hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 112 (97 %) auraient survécu. La dose thérapeutique médiane administrée était de 2,4 mg/kg et, chez la majorité des patients (58 %), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg était suffisante pour résoudre un épisode d’hyperthermie maligne. Chez 87 % des patients, les doses thérapeutiques n’ont pas dépassé 5 mg/kg et chez 95 % des patients, les doses n’ont pas dépassé 10 mg/kg.
Population pédiatrique
Lors d’une revue et d’une analyse rétrospectives d’études de cas contenant suffisamment de données entre 1979 et 2020, 91 patients pédiatriques (âgés de < 1 mois à 18 ans au plus) ont reçu du dantrolène comme traitement de l’hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 87 (96 %) auraient survécu. La dose thérapeutique médiane administrée était similaire pour toutes les tranches d’âge du groupe pédiatrique, allant de 2 à 3 mg/kg et, chez la majorité des patients (59 %), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg était suffisante pour résoudre un épisode d’hyperthermie maligne. Chez 89 % des patients, les doses thérapeutiques n’ont pas dépassé 5 mg/kg et chez 98 % des patients, les doses n’ont pas dépassé
10 mg/kg.
Chez des sujets sains conscients (n = 12), une concentration maximale dans le sang total (Cmax) de 4,2 µg/ml a été rapportée après l’administration de 2,4 mg/kg de dantrolène par voie intraveineuse, bloquant jusqu’à 75 % de la contraction des muscles squelettiques. Chez les patients présentant une suspicion d’hyperthermie maligne ou une hyperthermie maligne avérée (n = 6) ayant reçu un traitement prophylactique par dantrolène à 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, les valeurs de la Cmax rapportées étaient comprises entre 4,3 et 6,5 µg/ml.
Distribution
Le dantrolène est lié de manière réversible à l’albumine plasmatique. Dans le plasma humain in vitro à la concentration de 6 µg/ml d’Agilus, le dantrolène était lié aux protéines à 94,9 %. Après administration d’une dose unique de 120 mg d’Agilus par voie intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution était de 49,2 litres.
Biotransformation
Le métabolisme dans le foie se fait par le biais d’enzymes microsomales à la fois par 5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne et par réduction du groupement nitro en amine avec une acétylation ultérieure. Le 5-hydroxydantrolène a une activité similaire à celle de la substance mère, tandis que l’acétamino-dantrolène n’a aucun effet myorelaxant.
Élimination
Lors d’une étude clinique portant sur Agilus réalisée chez des volontaires sains, la demi-vie d’élimination (t1/2) du dantrolène était comprise entre 9 et 11 heures après administration de doses uniques de 60 et de 120 mg par voie intraveineuse.
L’excrétion est principalement rénale et biliaire, de sorte que l’excrétion rénale même lors d’une utilisation à long terme, a un rapport de 79 % de 5-hydroxydantrolène, 17 % d’acétylamino-dantrolène et 1 à 4 % de dantrolène sous forme inchangée. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à
7,8 litres/heure.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du dantrolène rapporté lors d’une étude clinique chez des enfants recevant une dose de 2,4 mg/kg était similaire à celui observé chez les adultes. La demi-vie d’élimination (t1/2) était d’environ 10 heures chez les enfants (n = 10) âgés entre 2 et 7 ans devant subir une intervention chirurgicale mineure non urgente. Aucun problème lié à la sécurité spécifique à la population pédiatrique (quelle que soit la tranche d’âge) n’a été identifié par rapport à la population adulte.
Hydroxypropylbétadex
L’hydroxypropylbétadex, un excipient d’Agilus, est éliminé sous forme inchangée par filtration rénale, avec une demi-vie courte, de 1 à 2 heures, rapportée chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Données pharmaceutiques - AGILUS 120 mg
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Flacon non ouvert
3 ans.
Après reconstitution
La solution reconstituée doit être utilisée dans les 24 heures.
La solution reconstituée doit être conservée à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur.
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/de reconstitution n’exclut le risque de contamination microbienne, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 25 °C.
Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc et d’un opercule. Boîtes de 6 ou 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Chaque flacon doit être reconstitué en ajoutant 20 ml d’eau pour préparations injectables et en agitant pendant environ 1 minute, avant de vérifier la présence éventuelle de particules. Une agitation supplémentaire peut être nécessaire. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orangée et exempte de particules. Le volume de solution dans un flacon après reconstitution est de 22,6 ml.
La solution reconstituée d’Agilus ne doit pas être mélangée avec d’autres solutions ou administrée par le même accès veineux (voir la rubrique 6.2).
Éviter tout écoulement de la solution sur la peau. Si la solution entre en contact avec la peau, elle doit être éliminée avec une quantité suffisante d’eau (voir rubrique 4.4).
Ce médicament est à usage unique et toute solution reconstituée restante doit être éliminée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.