· Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH et présentant un taux de CD4 inférieur à 100/mm3.

· Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH dans le cadre d'une polychimiothérapie.

· Traitement de la tuberculose multirésistante en particulier à la rifampicine.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie

Adultes :

Les doses recommandées chez l'adulte sont :

Traitement préventif

· Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex chez les sujets infectés par le virus VIH :

300 mg (2 gélules) par jour en une prise.

Ce traitement doit être continu. Mais, en cas de survenue d'une mycobactériose, un traitement curatif est nécessaire.

Traitement curatif

Dans tous les cas, Ansatipine sera prescrite dans le cadre d'une polythérapie antimycobactérienne.

· Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex chez les sujets infectés par le virus VIH :

600 mg (4 gélules) de rifabutine par jour pour les sujets pesant plus de 50 kg et 450 mg (3 gélules) par jour pour les sujets pesant moins de 50 kg au moins pendant 6 mois après négativation des dernières cultures.

· Traitement de la tuberculose multi-résistante :

La posologie optimale n'est pas définitivement établie. Elle semble être au moins de 450 mg (3 gélules) par jour et probablement de 600 mg (4 gélules) par jour.

Adaptation de dose

Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante :

· Rifabutine et ritonavir (seul ou en association avec les inhibiteurs de protéase) : la posologie de la rifabutine doit être réduite d’au moins 75 % (à 150 mg (1 gélule) tous les deux jours ou trois fois par semaine). Voir rubrique 4.5.

· Rifabutine et clarithromycine, la posologie de la rifabutine doit être réduite à 300 mg par jour après le premier mois de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Rifabutine et cobicistat, la posologie de la rifabutine doit être réduite à 150 mg (1 gélule) tous les deux jours (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés :

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) suggère une réduction de la dose de 50 %. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Administration par voie orale en prise unique.

Il n'est pas nécessaire de tenir compte de l'horaire de la prise d'aliments.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres rifamycines ;

· Utilisation concomitante de dasabuvir, grazoprévir /elbasvir, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, midostaurine, ombitasvir /paritaprévir, rilpivirine, velpatasvir (voir rubrique 4.5).

Mises en gardes spéciales

Il est recommandé avant la mise sous traitement prophylactique des infections à M.A.C. par la rifabutine de s'assurer que le patient ne relève pas d'un traitement curatif d'une mycobactériose atypique ou d'une tuberculose et avant la mise sous traitement curatif des infections à M.A.C. par la rifabutine que le patient ne relève pas d'un traitement curatif d'une tuberculose. En effet, il n'a pas été démontré que l'utilisation de la rifabutine apporte un bénéfice par rapport à la rifampicine dans la tuberculose commune en première intention.

Précautions d'emploi

Une surveillance régulière de la numération des plaquettes, de l'hémogramme, et des fonctions hépatiques est nécessaire au cours du traitement.

Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, tels que des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and SystemicSymptoms »), ont été observés sous Ansatipine (voir rubrique 4.8). Une surveillance particulière des patients est nécessaire pour détecter l’apparition de signes et/ou de symptômes de telles réactions cutanées sévères. Si ces symptômes surviennent, des mesures adaptées doivent être mises en place et le traitement par rifabutine doit être interrompu et ne pas être réintroduit.

Inhibiteurs / inducteurs du CYP450 3A4

Les médicaments à VIH, inhibiteurs de protéase agissent comme des substrats ou comme des inhibiteurs du métabolisme médié par le CYP450 3A4. Par conséquent, en raison des interactions médicamenteuses significatives entre les inhibiteurs de protéase et la rifabutine, leur administration concomitante doit être basée sur l’évaluation globale du patient et sur le profil médicamenteux spécifique au patient (voir rubrique 4.5).

Rifabutine est un inducteur du CYP450 3A. Par conséquent, sa co-administration avec les antirétroviraux tels que, mais non limité au bictégravir, la rilpivirine ou la doravirine et les produits anti-VCH tel que mais non limité au sofosbuvir n’est pas recommandée en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques des antirétroviraux, qui peuvent entrainer une perte de la réponse virologique et le développement éventuel d’une résistance (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique modérée ne justifie pas une réduction de la dose administrée. Cependant, une diminution de la dose de rifabutine devra être réalisée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale sévère nécessite une réduction de la dose de 50%. Une insuffisance rénale légère à modérée ne nécessite pas d’adaptation posologique.

Associations médicamenteuses

Etant donné la possibilité d'apparition d'uvéite, les patients doivent être suivis régulièrement lorsque la rifabutine est administrée en association avec la clarithromycine (ou avec d'autres macrolides), le cobicistat, le fluconazole, le voriconazole (ou médicaments apparentés) ou le ritonavir (seul ou en association avec les inhibiteurs de protéases) (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'uvéite, le patient doit être adressé à un ophtalmologiste et, si nécessaire, le traitement par la rifabutine interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Lorsque la rifabutine est donnée en association avec la clarithromycine, le cobicistat et le ritonavir, sa posologie doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

De par un effet inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer le métabolisme des médicaments, principalement ceux dont le métabolisme implique la sous-famille du cytochrome P450 3A (CYP3A4). L'induction métabolique due à la rifabutine est susceptible d'entraîner une diminution des taux circulants des médicaments administrés simultanément (en particulier ceux qui sont métabolisés par la voie CYP450 3A). Les données cinétiques suggèrent que l'induction enzymatique par la rifabutine est complète en 5 jours.

La rifabutine est un substrat du CYP3A4. Par conséquent, les médicaments concomitants qui inhibent de manière compétitive l'activité du CYP450 3A peuvent augmenter les taux circulants de rifabutine.

Associations contre-indiquées

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la rifabutine.

+ Grazoprévir / Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Lédipasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de lédipasvir par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la rifabutine.

+ Ombitasvir - Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

Associations déconseillées

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

+ Bictégravir

Diminution très importante des concentrations du bictégravir avec risque de perte d'efficacité.

+ Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par la rifabutine, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone, dans son utilisation comme contraceptif hormonal

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la rifabutine, avec risque de moindre efficacité.

+ Doravirine

Risque de diminution de l'efficacité des médicaments antirétroviraux. Si l'utilisation concomitante est nécessaire, la dose de doravirine peut être ajustée.

+ Dolutégravir, en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

+ Estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par la rifabutine. Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de la rifabutine.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par la rifabutine. Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifabutine.

+ Glasdegib

Diminution, éventuellement importante selon l'inducteur, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme, avec risque d'inefficacité.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Ivacaftor (seul ou associé)

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte de l’efficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

+ Maribavir

Diminution possiblement importante des concentrations de maribavir avec la rifabutine, avec risque de réduction de la réponse virologique.

Si l’association ne peut être évitée, augmentation éventuelle de la posologie de maribavir.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Naloxégol

Diminution des concentrations de naloxegol par la rifabutine.

+ Nétupitant

Diminution très importante des concentrations de nétupitant avec risque de perte d'efficacité.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante par la rifabutine, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par la rifabutine. Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la rifabutine, avec risque de moindre efficacité.

+ Posaconazole

Risque de diminution de l'efficacité antifongique, ainsi que risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine. En cas d'administration concomitante de ces médicaments, les patients doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables liés à l'administration de la rifabutine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

+ Rolapitant

Diminution très importante des concentrations du rolapitant avec risque de perte d'efficacité.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par la rifabutine.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par la rifabutine. Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifabutine.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

+ Vénétoclax

Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque de perte d’efficacité.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine.

+ Voriconazole

Diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autre part. Si l'association est jugée nécessaire, surveillance clinique et adaptation de la posologie du voriconazole (en général doublée) pendant le traitement par la rifabutine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine. Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifabutine.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifabutine.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par la rifabutine. Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité (saignements).

+ Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de la caspofungine. En cas de traitement par la rifabutine, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le 2e jour.

+ Clarithromycine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine La dose de rifabutine doit être ajustée en présence de clarithromycine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Cobicistat

Augmentation très importante du métabolite de la rifabutine, avec risque de majoration de sa toxicité (uvéites, neutropénies). Par ailleurs, possible diminution des concentrations de cobicistat. La dose de rifabutine doit être ajustée en présence du cobicistat (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Cyprotérone, dans ses indications comme anti-androgène

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par la rifabutine. Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifabutine.

+ Dolutégravir, en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par la rifabutine. Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l’association et une semaine après son arrêt.

+ Efavirenz

Diminution importante des concentrations de rifabutine, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’éfavirenz. Également, possibilité de diminution importante des concentrations d'éfavirenz par la rifabutine. Adaptation éventuelle de la posologie de rifabutine ou de l’éfavirenz pendant la durée de l’association.

+ Fluconazole

Risque d'accroissement des effets indésirables de la rifabutine (uvéites), par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif. Une surveillance clinique et biologique régulière est nécessaire, notamment en début d'association.

+ Glasdégib

Diminution, éventuellement importante, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme par la rifabutine, avec risque d'inefficacité.

+ Glucocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifabutine ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifabutine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Une surveillance clinique et biologique est nécessaire avec adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la rifabutine et après son arrêt.

+ Inhibiteurs de protéase

Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autre part. Il est recommandé de réduire la posologie de la rifabutine d’au moins 75 % (à 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine). Les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables associés à l’administration de la rifabutine.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifabutine. Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de la rifabutine.

+ Lévonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d’inefficacité. En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager. Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par la rifabutine. La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Progestatifs non contraceptifs (associés ou non à un estrogène)

Diminution de l'efficacité du progestatif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de la rifabutine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Atovaquone

Diminution modérée des concentrations plasmatiques d'atovaquone par la rifabutine.

+ Bortézomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la rifabutine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la rifabutine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabotégravir

Diminution importante des concentrations de cabotégravir avec la rifabutine, avec risque de réduction de la réponse virologique.

+ Elvitégravir

Diminution des concentrations minimales d’elvitégravir.

+ Fostemsavir

Diminution importante des concentrations de fostemsavir avec la rifabutine, avec risque de réduction de la réponse virologique.

+ Tamoxifène

Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolisme par la rifabutine.

Aucune information n'est actuellement disponible concernant le passage de la rifabutine à travers la barrière placentaire ou dans le lait maternel. Des travaux expérimentaux chez le rat ont montré qu'il n'y avait aucun taux décelable de la rifabutine dans le liquide amniotique et seulement des traces chez le fœtus.

Par mesure de prudence, il est recommandé de ne pas prescrire Ansatipine chez la femme enceinte et chez la femme allaitante à moins que le bénéfice thérapeutique apparaisse supérieur au risque encouru.

Sans objet.

L’effet indésirable rapporté le plus grave est le syndrome DRESS.

Le tableau ci-dessous établit la liste des événements indésirables rapportés avec l’Ansatipine.

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 to < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Elles ont été calculées avec les données post-marketing du produit.

*Les effets indésirables mentionnés dans le tableau suivis d’un astérisque ont été observés lors de l’association à d’autres antituberculeux.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les neutropénies rapportées ont nécessité l'arrêt du traitement chez 2 % des patients traités.

Les uvéites rapportées sous Ansatipine sont réversibles et d'intensité modérée à sévère. Leur risque d'apparition est très faible lorsque la rifabutine est utilisée à la dose de 300 mg/j, en monothérapie, pour la prévention des infections à MAC, mais il augmente lorsque la rifabutine est administrée à dose plus élevée en association avec la clarithromycine (ou d'autres macrolides). Le rôle éventuel du fluconazole (ou des médicaments apparentés) dans l'augmentation de ce risque n'a pas encore été établi. Aucun cas n'a été rapporté chez les patients traités par Ansatipine (150 à 600 mg/j) en association avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose pulmonaire.

Ansatipine peut colorer en rouge-orange les urines, selles, peau et sécrétions (salive, sueur, larmes). Il y a un risque de coloration définitive des lentilles de contact souples.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement.social-sante.gouv.fr.

En cas de surdosage, on procédera aux mesures habituelles d'élimination des produits ingérés associées à un traitement symptomatique et à une surveillance en service spécialisé.