TREMFYA 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines, code ATC : L04AC16.

Mécanisme d’action

Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à l’interleukine 23 (IL-23) avec une spécificité et une affinité élevées via le site de liaison de l’antigène. L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le guselkumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.

Les taux d’IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, les taux d'IL-23 sont élevés dans le tissu du côlon. Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bio-activité de l’IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l’IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l’activation et la cascade cytokinique médiées par l’IL-23. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques, sur le rhumatisme psoriasique, sur la rectocolite hémorragique, et sur la maladie de Crohn par le blocage de la voie cytokinique de

l’IL-23.

Les cellules myéloïdes exprimant le récepteur Fc-gamma 1 (CD64) se sont avérées être une source prédominante d’IL-23 dans les tissus enflammés dans le psoriasis, la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Le guselkumab a démontré in vitro sa capacité à bloquer l’IL-23 et à se lier au CD64. Ces résultats indiquent que le guselkumab est capable de neutraliser l’IL-23 à la source cellulaire de l’inflammation.

Effets pharmacodynamiques

Lors d’une étude de Phase I, des analyses d’ARNm recueillies par biopsies de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis en plaques ont montré une diminution, liée au guselkumab, de l’expression des gènes de la voie IL-23/Th17, et des profils d’expression des gènes associés au psoriasis, à la semaine 12 comparé à l’inclusion. Lors de cette même étude de Phase I, le traitement par guselkumab a entraîné une amélioration des mesures histologiques du psoriasis à la semaine 12, avec notamment une réduction de l’épaisseur de l’épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de Phase II et de Phase III sur le psoriasis en plaques, une réduction des taux sériques d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22 a été observée chez les patients traités par guselkumab comparés au groupe placebo. Ces résultats sont cohérents avec les bénéfices cliniques observés avec le guselkumab dans le traitement du psoriasis en plaques.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études de Phase III, les taux sériques des protéines de phase aiguë, la protéine C réactive, l’amyloïde A sérique et l’IL-6, ainsi que des cytokines effectrices des Th17, l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL22 étaient élevés à l’inclusion. Le guselkumab a diminué les taux de ces protéines dans les 4 semaines suivant l’initiation du traitement. Le guselkumab

a encore réduit les taux de ces protéines à la semaine 24 par rapport à l’inclusion et également par rapport au placebo.

Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le traitement par guselkumab a entraîné une diminution des marqueurs inflammatoires, y compris la protéine C réactive (CRP) et la calprotectine fécale jusqu’à la semaine 12 d’induction, et ces résultats ont été maintenus pendant un an de traitement d’entretien. Les taux de protéines sériques d’IL-17A, d’IL-22 et d’IFNγ ont diminué dès la semaine 4 et ont continué à diminuer jusqu’à la semaine 12 d’induction. Le guselkumab a également réduit les taux d’ARN de l’IL-17A, IL-22 et d’IFNγ dans la biopsie de la muqueuse du côlon à la semaine 12.

Efficacité et sécurité cliniques

Rectocolite hémorragique

L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études de Phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (étude QUASAR d’induction intraveineuse, étude QUASAR de maintenance, et étude ASTRO d’induction sous-cutanée) chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP), à un traitement biologique (anti TNF, védolizumab) un inhibiteur de Janus kinase (JAK) et/ou modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1PRM), applicable uniquement pour l’étude ASTRO. De plus, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans une étude de Phase IIb, de recherche de dose à l’induction, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude de recherche de dose à l’induction QUASAR) dans laquelle était incluse une population de patients atteints de rectocolite hémorragique similaire à celle de l’étude de Phase III d’induction.

L’activité de la maladie a été évaluée par le score Mayo modifié (modified Mayo score, mMS), un score Mayo à 3 composantes (0-9) constitué de la somme des sous-scores suivants (0 à 3 pour chaque sous-score) : fréquence des selles (stool frequency score, SFS), saignement rectal (rectal bleeding score, RBS) et résultats de l’endoscopie (ES) évaluée de manière centralisée. La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score mMS entre 5 et 9, un score RBS ≥ 1 et un score ES de 2 (défini par un érythème marqué, une absence de vascularisation, une friabilité et/ou des érosions) ou un score ES de 3 (défini par un saignement spontané et une ulcération).

Étude d’induction : QUASAR IS

Dans l’étude d’induction QUASAR IS, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 pour recevoir soit le guselkumab 200 mg soit le placebo par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Au total, 701 patients ont été évalués. À l’inclusion, le score mMS médian était de 7, avec 35,5 % des patients ayant un score mMS à l’inclusion de 5 à 6 et 64,5 % un score mMS de 7 à 9, et 67,9 % des patients ayant un score ES à l’inclusion de 3. L’âge médian était de 39 ans (compris entre 18 et 79 ans) ; 43,1 % étaient des femmes ; et 72,5 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,4 % d’origine asiatique et 1 % d’origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d’aminosalicylés oraux, de MTX, de 6-MP, d’AZA et/ou de corticoïdes oraux. À l’inclusion, 72,5 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,8 % des patients recevaient des immunomodulateurs (MTX, 6-MP ou AZA) et

43,1 % des patients recevaient des corticoïdes. L’utilisation concomitante de traitements biologiques ou d’inhibiteurs de JAK n’était pas autorisée.

Au total, 49,1 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique et/ou inhibiteur de JAK. Parmi ces patients, 87,5 %, 54,1 % et 18 % n’avaient pas précédemment répondu à un anti-TNF, au védolizumab ou à un inhibiteur de JAK, respectivement, et 47,4 % n’avaient pas répondu à 2 ou plusieurs de ces traitements. Au total, 48,4 % des patients étaient naïfs de traitement biologique et d’inhibiteur de JAK, et 2,6 % avaient déjà reçu un traitement par biologique ou un inhibiteur de JAK sans échec documenté.

Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 3).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 12 dans le groupe traité par guselkumab par rapport au groupe placebo.

Tableau 3 : Proportion de patients atteignant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 12 dans l’étude QUASAR IS

1. Guselkumab 200 mg en traitement d’induction par voie intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.

2. Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

3. p < 0,001, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) selon la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel (ajustée en fonction des

   facteurs de stratification : statut d’échec à un agent biologique et/ou à un inhibiteur de JAK et utilisation concomitante de corticoïdes à l’inclusion).

4. 7 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 11 patients dans le groupe guselkumab avaient déjà été exposés à un agent biologique ou un inhibiteur de JAK, mais y avaient répondu.

5. Correspond à une réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) et/ou à un inhibiteur de Janus kinase (JAK) pour la rectocolite hémorragique.

6. Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur initiale à l’inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0.

7. Un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

8. Diminution par rapport la valeur initiale à l’inclusion du score Mayo modifié ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l’inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

9. Une combinaison de cicatrisation histologique [infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, aucune destruction de cryptes, et

   aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes] et de cicatrisation endoscopique comme défini ci-dessus.

10. La fatigue a été évaluée à l’aide du questionnaire abrégé 7a PROMIS-Fatigue. La réponse à la fatigue était définie par une amélioration ≥ 7 points par rapport à l’inclusion, considérée comme cliniquement significative.

11. Score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin ≥ 170.

L’étude QUASAR IS et l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR, ont également inclus

48 patients avec un score mMS à l’inclusion de 4, un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1. Chez les patients avec un score mMS à l’inclusion de 4, l’efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 12, était cohérente avec celle de l’ensemble de la population atteinte de rectocolite hémorragique active modérée à sévère.

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles

Des diminutions des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles ont été observées dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab et ont continué à diminuer jusqu’à la semaine 12.

Étude d’entretien : QUASAR MS

L’étude QUASAR MS a évalué 568 patients ayant obtenu une réponse clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse du guselkumab dans l’étude QUASAR IS ou issus de l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR. Dans l’étude QUASAR MS, ces patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par voie sous-cutanée soit du guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines, soit du guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines soit du placebo pendant

44 semaines.

Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 44. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 44 comprenaient, mais n’étaient pas limités à, la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 4).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 44 dans les deux groupes traités par guselkumab par rapport au groupe placebo.

Tableau 4 : Proportion de patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 44 dans l’étude QUASAR MS

1. Guselkumab 100 mg en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines après le traitement d’induction.

2. Guselkumab 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines après le traitement d’induction.

3. Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, un sous-score de saignement rectal de 0, et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

4. Patients ayant obtenu une réponse clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse de guselkumab dans l’étude d’induction QUASAR ou l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR.

5. p < 0,001, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) d’après la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée pour les facteurs de stratification de la randomisation.

6. 7 patients supplémentaires dans le groupe placebo, 6 patients dans le groupe guselkumab 100 mg et 6 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient reçu un traitement par un agent biologique ou à un inhibiteur de JAK, sans échec documenté.

7. Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) et/ou à un inhibiteur de Janus kinase (JAK) pour la rectocolite hémorragique.

8. Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport la valeur initiale à l’inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0.

9. Ne nécessitant pas de traitement par corticoïdes pendant au moins 8 semaines avant la semaine 44 et répondant également aux critères de rémission clinique à la semaine 44.

10. Un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

11. Une combinaison de cicatrisation histologique [infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, aucune destruction de cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes] et de cicatrisation endoscopique comme défini ci-dessus.

12. Diminution par rapport à la valeur initiale à l’induction du score Mayo modifié ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l’inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

13. p < 0,01, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) basée sur la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée en fonction des facteurs de stratification de randomisation

14. Un sous-score endoscopique de 0.

o La fatigue a été évaluée à l’aide du questionnaire abrégé 7a PROMIS-Fatigue. La réponse à la fatigue était définie par une amélioration ≥ 7 points par rapport à l’inclusion, considérée comme cliniquement significative.

1. Score total au questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin ≥ 170.

2. Patients ayant obtenu une rémission clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse de guselkumab dans l’étude d’induction QUASAR ou l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR.

3. 3 patients supplémentaires dans le groupe placebo, 3 patients dans le groupe guselkumab 100 mg et 3 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient reçu un traitement par un agent biologique ou à un inhibiteur de JAK, sans échec documenté.

Dans les études QUASAR IS et QUASAR MS, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel et du traitement antérieur par un traitement biologique ou un inhibiteur de JAK.

Dans l’étude QUASAR MS, les patients ayant une charge inflammatoire élevée après l’achèvement du schéma d’induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par rapport à l’administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Des différences numériques cliniquement significatives > 15 % ont été observées entre les deux groupes de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 3 mg/l après l’achèvement du schéma d’induction pour les critères d’évaluation suivants à la semaine 44 : rémission clinique (48 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), maintien de la rémission clinique (88 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 50 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), rémission clinique sans corticoïdes (46 % 200 mg 1 fois toutes

les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), cicatrisation endoscopique (52 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 35 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (46 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 29 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines).

L’étude QUASAR MS a inclus 31 patients avec un score mMS à l’induction de 4, incluant un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1 qui avaient obtenu une réponse clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse du guselkumab dans l’étude QUASAR IS ou l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR. Chez ces patients, l’efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 44, était cohérente avec celle de la population totale.

Rémission symptomatique dans le temps

Dans l’étude QUASAR MS, la rémission symptomatique définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur à l’inclusion et un sous-score de saignement rectal de 0, s’est maintenue jusqu’à la semaine 44 dans les deux groupes de traitement par guselkumab, tandis qu’une baisse a été observée dans le groupe placebo (Figure 1):

Figure 1 : Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu’à la semaine 44 dans l’étude QUASAR MS

Répondeurs à la semaine 24 au traitement prolongé par guselkumab

Les patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d’induction ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée les semaines 12, 16 et 20. Dans l’étude QUASAR IS, 66/120 (55 %) patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d’induction ont obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Les répondeurs au guselkumab à la semaine 24 sont entrés dans l’étude QUASAR MS et ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. À la semaine 44 de l’étude QUASAR MS, 83/123 (67 %) de ces patients ont maintenu une réponse clinique et 37/123 (30 %) ont obtenu une rémission clinique.

Récupération de l'efficacité après perte de réponse au guselkumab

Dix-neuf patients recevant du guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ont présenté une première perte de réponse (10 %) entre les semaines 8 et 32 de l’étude QUASAR MS. Ces patients ont reçu une administration en aveugle de guselkumab à savoir 200 mg de guselkumab par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et 11 de ces patients (58 %) ont obtenu une réponse symptomatique et 5 patients (26 %) ont obtenu une rémission symptomatique après 12 semaines.

Évaluation histologique et endoscopique

La rémission histologique était définie par un score histologique de Geboes ≤ 2 B.0 (absence de neutrophiles dans la muqueuse [à la fois dans la lamina propria et l’épithélium], aucune destruction des cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes). Dans l’étude QUASAR IS, une rémission histologique à la semaine 12 a été obtenue chez

40 % des patients traités par guselkumab et chez 19 % des patients du groupe placebo. Dans l’étude QUASAR MS, une rémission histologique à la semaine 44 a été obtenue chez 59 % et 61 % des patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines et par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et 27 % des patients du groupe placebo.

La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie par un score ES de 0. Dans l’étude QUASAR IS, une normalisation endoscopique à la semaine 12 a été obtenue chez 15 % des patients traités par guselkumab et chez 5 % des patients du groupe placebo.

Résultats du critère composite histologiques-endoscopiques de la muqueuse

Une rémission symptomatique combinée, une normalisation endoscopique, une rémission histologique et un taux de calprotectine fécale ≤ 250 mg/kg à la semaine 44 ont été atteints par une plus grande proportion de patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines par rapport au placebo (22 % et 28 % contre 9 %, respectivement).

Qualité de vie liée à la santé

À la semaine 12 de l’étude QUASAR IS, les patients recevant le guselkumab ont présenté des améliorations plus importantes et cliniquement significatives par rapport à l’inclusion, en comparaison au placebo, sur le critère de qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), évaluée par le score IBDQ total, et de tous les domaines du score IBDQ (symptômes intestinaux, notamment douleur abdominale et urgence fécale(impériosités), fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale). Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par guselkumab dans l’étude QUASAR MS jusqu’à la semaine 44.

Hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique

Jusqu’à la semaine 12 de l’étude QUASAR IS, une proportion plus faible de patients dans le groupe guselkumab par rapport au groupe placebo a été hospitalisée en raison d’une rectocolite hémorragique (1,9 %, 8/421 contre 5,4 %, 15/280).

ASTRO

Dans l’étude ASTRO, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines ; ou guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines ; ou le placebo.

Au total, 418 patients ont été évalués. L’âge médian des patients était de 40 ans (compris entre 18 et 80 ans) ; 38,8 % étaient des femmes ; et 64,6 % étaient identifiés comme d’origine caucasienne, 28,9 % d’origine asiatique et 3,1 % d’origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d’aminosalicylés oraux, d’immunomodulateurs (AZA, 6-MP, MTX) et/ou de corticoïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent). À l’inclusion, 77,3 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,1 % des immunomodulateurs et 32,8 % des corticoïdes. L’utilisation concomitante de traitements biologiques, d’inhibiteurs de JAK ou de S1PRM n’était pas autorisée. Au total, 40,2 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM, 58,1 % étaient naïfs de traitement biologique, d’inhibiteur de JAK et S1PRM, et 1,7 % avaient déjà reçu un traitement biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM sans échec documenté.

Dans ASTRO, le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique à la semaine 12, telle que définie par le mMS. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (voir Tableau 5). Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 24 incluaient la rémission clinique et la cicatrisation endoscopique (voir Tableau 6).

Tableau 5: Proportion de patients atteignant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 12 dans ASTRO

1. Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8

2. La différence de traitement ajustée et les IC étaient basés sur la différence de risque commune en utilisant les pondérations de strates de Mantel-Haenszel et l’estimateur de variance de Sato. Les variables de stratification utilisées étaient le statut d’échec préalable à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM (Oui ou Non), et le sous-score endoscopique de Mayo à l’inclusion (modéré [2] ou sévère [3]).

3. Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, sous-score de saignement rectal de 0, et sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

4. Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’induction, sous-score de saignement rectal de 0

5. p < 0,001

6. 4 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 3 patients dans le groupe guselkumab avaient déjà été exposés à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM sans échec documenté

7. Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance à la thérapie biologique (anti-TNF, védolizumab), inhibiteur de JAK et/ou S1PRM pour la rectocolite hémorragique

8. Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

9. Diminution par rapport à l’inclusion du score Mayo modifié de ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec soit une diminution ≥ 1 point par rapport à l’inclusion du sous-score de saignement rectal soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1

10. Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité et score de Geboes ≤ 3,1 (infiltration neutrophilique dans < 5 % des cryptes, sans destruction de cryptes, sans érosions, ulcérations ou tissu de granulation).

Tableau 6: Proportion de patients atteignant le critère d’évaluation d’efficacité à la semaine 24 dans l’étude ASTRO

1. Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines

2. Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines

3. La différence de traitement ajustée et les IC étaient basés sur la différence de risque commune en utilisant les pondérations de strates

   de Mantel-Haenszel et l’estimateur de variance de Sato. Les variables de stratification utilisées étaient le statut d’échec préalable à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM (Oui ou Non), et le sous-score endoscopique de Mayo à l’inclusion (modéré [2] ou sévère [3]).

4. Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, sous-score de saignement rectal de 0, et sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

5. p < 0,001

6. patients supplémentaires dans le groupe placebo, 1 patient dans le groupe guselkumab 100 mg, et 2 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient déjà été exposés à un biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM, sans echec de traitement documenté

7. Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance à la thérapie biologique (anti-TNF, védolizumab), inhibiteur de JAK et/ou S1PRM pour la rectocolite hémorragique

8. Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

Rémission symptomatique dans le temps

Dans l’étude ASTRO, une proportion plus élevée de patients dans les groupes traités par guselkumab a atteint la rémission symptomatique par rapport au groupe placebo à la semaine 12, la rémission symptomatique étant définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0 observé (Figure 2) :

Figure 2: Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu’à la semaine 12 dans l’étude ASTRO

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles

Une diminution des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles a été observée dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo.

Évaluation histologique et endoscopique

La rémission histologique à la semaine 12 a été atteinte chez 44 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, contre 20 % des patients sous placebo.

La normalisation endoscopique à la semaine 24 a été atteinte chez 21 % et 26 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg administré par injection sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines, ou de guselkumab 200 mg administré par injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines, respectivement, contre 4 % des patients sous placebo.

Douleurs abdominales et impériosité

Une proportion plus élevée de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée ne présentait aucune douleur abdominale (56 % vs 31 %) et aucune impériosité fécale (49 % vs 24 %) par rapport au placebo à la semaine 12.

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la maladie a été évaluée avec l’IBDQ. Une proportion plus élevée de patients du groupe combiné guselkumab 400 mg SC (61 %) a atteint la rémission IBDQ à la semaine 12 par rapport au groupe placebo (34 %).

Maladie de Crohn

L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase III chez des patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes oraux, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP MTX) et/ou à une thérapie biologique (anti-TNF ou védolizumab) : deux études au design identique de 48 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par traitement actif (ustekinumab), en groupes parallèles (GALAXI 2 et GALAXI 3) et une étude multicentrique de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles (GRAVITI). Les trois études avaient un design de traitement continu : les patients randomisés pour recevoir le guselkumab (ou l’ustekinumab pour GALAXI 2 et GALAXI 3) ont maintenu cette attribution de traitement pendant la durée de l’étude.

GALAXI 2 et GALAXI 3

Dans les études de Phase III GALAXI 2 et GALAXI 3, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score de l’indice d’activité de la maladie de Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 et ≤ 450 et un score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée). Les critères supplémentaires pour GALAXI 2/3 comprenaient une fréquence quotidienne moyenne des selles (SF) > 3 ou un score quotidien moyen de douleur abdominale (AP) > 1.

Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, les patients ont été randomisés selon un rapport

de 2:2:2:1 pour recevoir une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’un traitement d’entretien par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes

les 4 semaines ; ou une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’un traitement d’entretien par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ; ou une induction intraveineuse d’ustekinumab à environ 6 mg/kg à la semaine 0, suivie d’un traitement d’entretien par 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou un placebo. Les non-répondeurs au placebo ont reçu de l’ustekinumab à partir de la semaine 12.

Au total, 1 021 patients ont été évalués dans GALAXI 2 (n = 508) et GALAXI 3 (n = 513). L’âge médian était de 34 ans (compris entre 18 et 83 ans) ; 57,6 % étaient des hommes ; et 74,3 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,3 % d’origine asiatique et 1,5 % d’origine noire.

Dans GALAXI 2, 52,8 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 7,5 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,9 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 5,3 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l’inclusion, 37,4 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 29,9 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Dans GALAXI 3, 51,9 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,3 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 9,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,5 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 6,6 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l’inclusion, 36,1 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 30,2 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires majeurs comparés au placebo dans GALAXI 2 et GALAXI 3 sont présentés dans les Tableaux 7 (Semaine 12) et 8 (Semaine 48). Les résultats des critères d’évaluation secondaires majeurs à la semaine 48 comparé à l’ustekinumab sont présentés dans les Tableaux 9 et 10.

Tableau 7 : Proportion de patients remplissant les co-critères principaux d’évaluation et critères secondaires majeurs d’efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 12 dans GALAXI 2 et GALAXI 3

1. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Deux groupes de traitement par guselkumab ont été combinés pour cette colonne, car les patients ont reçu le même schéma posologique d’induction intraveineuse avant la semaine 12.

2. La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

3. 9 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 38 patients dans le groupe guselkumab 200 mg par voie intraveineuse avaient déjà été exposés à un traitement biologique, mais n’avaient pas échoué à ce traitement.

4. Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (anti-TNF ou védolizumab) pour la maladie de Crohn.

5. La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé

   à la référence.

6. La rémission PRO-2 est définie par un score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et un score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et par l’absence d’aggravation de l’AP ou du SF comparé à la référence.

7. La réponse à la fatigue est définie par une amélioration ≥ 7 points au questionnaire abrégé sur la fatigue PROMIS 7a.

8. La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Tableau 8 : Proportion de patients remplissant les critères d’évaluation secondaires majeurs d’efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 48 dans

GALAXI 2 et GALAXI 3

1. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

2. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

3. La rémission clinique sans corticoïdes est définie par un score CDAI < 150 à la semaine 48 et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 48.

4. La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

5. p < 0,001

6. Les participants qui répondaient aux critères de réponse inadéquate à la semaine 12 étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 48, quel que soit le bras de traitement.

Tableau 9 : Proportion de patients remplissant les critères d’évaluation secondaires majeurs d’efficacité du guselkumab comparé à l’ustekinumab à la semaine 48 dans GALAXI 2 et GALAXI 3

1. Induction intraveineuse de 6 mg/kg d’ustekinumab à la semaine 0, puis 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

2. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

3. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

4. Une combinaison de rémission clinique et de réponse endoscopique, comme défini ci-dessous.

5. La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

6. La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

7. La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

8. La rémission clinique sans corticoïdes est définie par un score CDAI < 150 à la semaine 48 et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 48.

9. Une rémission clinique durable est définie par un score CDAI < 150 pour ≥ 80 % de toutes les visites entre la semaine 12 et la semaine 48 (au moins 8 visites sur 10), qui doit inclure la semaine 48.

10. La rémission PRO-2 est définie par un score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et un score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et par l’absence d’aggravation de l’AP ou du SF comparé à la référence.

11. p < 0,05

12. Les réponses à la semaine 48 ont été évaluées indépendamment de la réponse clinique à la semaine 12

    Tableau 10: Proportion de patients remplissant les critères d’évaluation d’efficacité du guselkumab comparé à l’ustekinumab à la semaine 48 dans les études poolées GALAXI 2 et GALAXI 3

    	Injection intraveineuse d’ustekinumab6 mg/kg → injectionsous-cutanée de 90 mg toutes les 8 semainesa	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéeb	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semainesinjection sous-cutanéec
    Rémission clinique à la semaine 48 et réponse endoscopiqued à la semaine 48
    Population totale	34 % (N = 291)	42 % (N = 286)	47 % (N = 296)
    Naïf d’un traitementbiologiquee	43 % (N = 121)	51 % (N = 116)	55 % (N = 128)
    Antécédent d’échec d’un traitementbiologique f	26 % (N = 156)	37 % (N = 153)	41 % (N = 147)
    Réponse endoscopiqueg à la semaine 48
    Population totale	37 % (N = 291)	48 % (N = 286)	53 % (N = 296)
    Naïf d’un traitementbiologiquee	43 % (N = 121)	59 % (N = 116)	59 % (N = 128)
    Antécédent d’échec d’untraitement biologique f	31 % (N = 156)	43 % (N = 153)	47 % (N = 147)
    Rémission endoscopiqueh à la Semaine 48
    Population totale	16 % (N = 291)	25 % (N = 286)	21 % (N = 296)
    Naïf d’un traitement biologiquee	19 % (N = 121)	34 % (N = 116)	27 % (N = 128)
    Antécédent d’échec d’untraitement biologique f	13 % (N = 156)	21 % (N = 153)	14 % (N = 147)
    Rémission cliniquei à la semaine 48
    Population totale	63 % (N = 291)	65 % (N = 286)	70 % (N = 296)
    Naïf d’untraitement biologiquee	75 % (N = 121)	73 % (N = 116)	77 % (N = 128)
    Antécédent d’échec d’un traitementbiologique f	53 % (N = 156)	61 % (N = 153)	64 % (N = 147)

    1. Induction intraveineuse de 6 mg/kg d’ustekinumab à la semaine 0, puis 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

    2. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

    3. Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu’à 48 semaines au maximum.

    4. Une combinaison de rémission clinique et de réponse endoscopique, comme défini ci-dessous.

    5. 14 patients supplémentaires dans le groupe placebo ustekinumab, 21 patients dans le groupe guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et 17 patients dans le groupe guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines avaient déjà été précédemment exposés à un traitement biologique, mais n’avaient pas échoué à cette thérapie.

    6. Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) pour la maladie de Crohn.

    7. La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

    8. La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

    9. La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

Dans GALAXI 2 et GALAXI 3, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et du poids corporel.

Dans l’analyse poolée des sous-populations des études de Phase III de GALAXI, les patients présentant une charge inflammatoire élevée après la fin de l’induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé à l’administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Une différence cliniquement significative a été observée entre les deux groupes de dose de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 5 mg/L après la fin de l’induction, pour les critères d’évaluation de rémission clinique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 54,1 % contre 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines : 71,0 %) ; de réponse endoscopique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 36,5 % contre 200 mg toutes

les 4 semaines : 50,5 %) ; et de rémission PRO-2 à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 51,8 % contre 200 mg toutes les 4 semaines : 61,7 %)

Rémission clinique dans le temps

Les scores CDAI ont été enregistrés à chaque visite des patients. La proportion de patients en rémission clinique jusqu’à la semaine 48 est présentée dans la Figure 3.

Figure 3 : Proportion de patients en rémission clinique jusqu’à la semaine 48 dans les études poolées GALAXI 2 et GALAXI 3

Qualité de vie liée à la santé

Des améliorations plus importantes par rapport à l’inclusion ont été observées à la semaine 12 dans les groupes de traitement par guselkumab en comparaison au placebo pour la qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) évaluée par le score IBDQ total. Les améliorations se sont maintenues jusqu’à la semaine 48 dans les deux études.

GRAVITI

Dans l’étude de Phase III GRAVITI, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score CDAI ≥ 220 et ≤ 450 et un CD (SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée) et un SF quotidien moyen ≥ 4 ou un score AP quotidien moyen ≥ 2.

Dans l’étude GRAVITI, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir en induction le guselkumab 400 mg sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines, ou le guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines, ou un placebo. Tous les patients du groupe placebo qui répondaient aux critères de rattrapage ont reçu l’administration d’induction de guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée aux semaines 16, 20 et 24, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines.

Au total, 347 patients ont été évalués. L’âge médian des patients était de 36 ans (compris

entre 18 et 83 ans) ; 58,5 % étaient des hommes ; et 66 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,9 % d’origine asiatique et 2,6 % d’origine noire.

Dans l’étude GRAVITI, 46,4 % des patients n’avaient pas répondu à au moins un traitement biologique, 46,4 % étaient naïfs de traitement biologique et 7,2 % avaient déjà reçu un traitement biologique, mais n’avaient pas échoué à ce traitement. À l'induction l'étude, 29,7 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 28,5 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires majeurs d’efficacité comparés au placebo à la semaine 12 sont présentés dans le Tableau 11.

Tableau 11: Proportion de patients remplissant les co-critères principaux d’évaluation et critères secondaires majeurs d’efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 12 dans GRAVITI

1. Guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8

2. Rémission clinique : Score CDAI < 150

3. p < 0,001

4. 8 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 17 patients dans le groupe guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée avaient déjà été exposés à un traitement biologique, mais n’avaient pas échoué à cette thérapie.

5. Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) pour la maladie de Crohn.

6. Réponse endoscopique : amélioration ≥ 50 % du score SES-CD comparé à la référence.

7. Réponse clinique : réduction ≥ 100 points du score CDAI comparé à la référence ou score CDAI < 150.

8. Rémission PRO-2 : Score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et absence d’aggravation de l’AP ou du SF comparé à la référence.

Une rémission clinique à la semaine 24 a été obtenue par une proportion significativement plus importante de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé au placebo (60,9 % et 58,3 % contre 21,4 % respectivement, les deux valeurs de p < 0,001). Une rémission clinique à la semaine 48 a été obtenue par 60 % et 66,1 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Une réponse endoscopique à la semaine 48 a été obtenue par 44,3 % et 51,3 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Qualité de vie liée à la santé

Dans l’étude GRAVITI, des améliorations cliniquement significatives ont été observées au niveau de la qualité de vie spécifique aux MICI, évaluée par le score IBDQ total à la semaine 12 et à la semaine 24, comparé au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le guselkumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après une administration unique d’une dose de 100 mg par voie sous-cutanée chez des sujets sains, le guselkumab a atteint une concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (± ET) de

8,09 ± 3,68 µg/mL environ 5,5 jours après l’injection. La biodisponibilité absolue du guselkumab après une injection sous-cutanée d’une dose unique de 100 mg a été estimée à environ 49 % chez les sujets sains.

Chez les patients atteints de psoriasis, après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, les concentrations sériques de guselkumab ont atteint l’état d’équilibre à la semaine 20. Dans deux études de Phase III chez des patients atteints de psoriasis en plaques, les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) du guselkumab à l’état d’équilibre ont été de 1,15 ± 0,73 µg/mL et de 1,23 ± 0,84 µg/mL. La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique était similaire à celle des patients atteints de psoriasis. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l’état d’équilibre était d’environ 1,2 µg/mL. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l’état d’équilibre était d’environ 3,8 µg/mL.

La pharmacocinétique du guselkumab était similaire chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et ceux de la maladie de Crohn. Suite au schéma posologique d’induction par voie intraveineuse recommandé avec 200 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne du guselkumab à la semaine 8 était de 68,27 µg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, et de 70,5 µg/mL chez des patients atteints de la maladie de Crohn.

Suite au schéma posologique d’induction par voie sous-cutanée à la dose recommandée de 400 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab à la semaine 8 a été estimée à 28,8 μg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et

à 27,7 µg/mL chez les patients atteints de la maladie de Crohn. L’exposition systémique totale (ASC) après le schéma posologique d’induction recommandé était similaire après une induction sous-cutanée et intraveineuse.

Suite à un traitement d’entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre de guselkumab étaient d’environ 1,4 µg/mL et 10,7 µg/mL, respectivement.

Suite à un traitement d’entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les

8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre de guselkumab étaient d’environ 1,2 µg/mL et 10,1 µg/mL, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est compris entre 7 et 10 L environ, selon les études.

Biotransformation

La voie exacte de métabolisation du guselkumab n’a pas été caractérisée. Le guselkumab étant un AcM IgG humain, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

D’après les différentes études, la clairance systémique (Cl) moyenne après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est comprise entre 0,288 et 0,479 L/jour. La demi-vie (t1/2) moyenne du guselkumab était d’environ 17 jours chez les sujets sains, et d’environ 15 à 18 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques, selon les études, et d’environ 17 jours chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS, d’AZA, de 6-MP, de corticoïdes oraux et de csDMARD tels que le MTX, n’affecte pas la clairance du guselkumab.

Linéarité/non-linéarité

Après injections sous-cutanée uniques de doses comprises entre 10 mg et 300 mg chez des sujets sains ou atteints de psoriasis en plaques, l’exposition systémique au guselkumab (Cmax et ASC) a augmenté approximativement de façon dose-proportionnelle. Les concentrations sériques de guselkumab étaient approximativement proportionnelles à la dose après administration intraveineuse chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients pédiatriques atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn n’a pas été étudiée.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez les patients âgés. Sur les 1 384 patients atteints de psoriasis en plaques exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l’analyse pharmacocinétique de population, 70 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 4 patients âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 746 patients atteints de rhumatisme psoriasique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III, 38 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, aucun patient n’était âgé de 75 ans ou plus. Sur les 859 patients atteints de rectocolite hémorragique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase II/III et inclus dans l’analyse de pharmacocinétique de population, 52 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 9 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1 009 patients atteints de la maladie de Crohn exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l’analyse de pharmacocinétique de la population, 39 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 5 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les analyses pharmacocinétiques de population chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn n’ont révélé aucune modification apparente de la Cl/F estimée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Ceci suggère qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour déterminer les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du guselkumab. On s’attend à ce que l’élimination rénale du guselkumab intact, un AcM IgG, soit faible et d’importance mineure ; de même, l’insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance du guselkumab car les AcM IgG sont principalement éliminés par catabolisme intracellulaire. D’après les analyses de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine ou la fonction hépatique n’ont pas eu d’impact significatif sur la clairance du guselkumab.

Poids corporel

La clairance et le volume de distribution du guselkumab augmentent avec l’augmentation du poids corporel ; cependant, les données observées dans les essais cliniques indiquent qu’un ajustement de la dose en fonction du poids corporel n’est pas justifié.

Histidine

Monochlorhydrate d’histidine monohydraté Polysorbate 80 (E433)

Saccharose

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

2 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Tremfya 200 mg, solution injectable en seringue préremplie

2 mL de solution dans une seringue préremplie en verre avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle munie d’une aiguille fixe et d’un protège-aiguille, au sein d’un système automatique de protection de l’aiguille.

Tremfya est fourni dans des boîtes contenant une seringue préremplie ou dans des conditionnements multiples contenant 2 seringues préremplies (2 boîtes de 1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tremfya 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

2 mL de solution dans une seringue préremplie en verre munie d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle, assemblée dans un stylo prérempli avec un système automatique de protection de l’aiguille.

Tremfya est disponible dans une boîte contenant un stylo prérempli ou dans un conditionnement multiple contenant 2 stylos préremplis (2 boîtes de 1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli à l’intérieur de la boîte et attendre 30 minutes qu’elle ou il atteigne la température ambiante, avant d’injecter Tremfya. La seringue préremplie ou le stylo prérempli ne doit pas être agité.

Avant utilisation, il est recommandé d’inspecter visuellement la seringue préremplie ou le stylo prérempli. La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle, et peut contenir quelques petites particules blanches ou translucides. Tremfya ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou présente un changement de coloration, ou si elle contient de grosses particules.

Chaque boîte est accompagnée d’une notice intitulée « Instructions d’utilisation », décrivant en détail les modalités de préparation et d’administration du médicament avec la seringue préremplie ou le stylo prérempli.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.