RUBRACA 250 mg, comprimé pelliculé
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- Cancer épithélial de l¿ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine, quand un autre traitement a déjà été tenté, et en respectant certaines conditions. ; JOURNAL OFFICIEL ; 31/01/20
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RCP - RUBRACA 250 mg
Rubraca est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade (stades III et IV de la classification FIGO), avancé, qui sont en réponse (complète ou partielle) après la fin d’une chimiothérapie à base de platine en première ligne.
Rubraca est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Le traitement par Rubraca doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation
des médicaments anticancéreux. Posologie
La dose recommandée de Rubraca est de 600 mg deux fois par jour, équivalant à une dose quotidienne totale de 1 200 mg.
Les patientes doivent commencer le traitement d’entretien par Rubraca au plus tard 8 semaines après avoir reçu leur dernière dose du schéma à base de platine.
Durée du traitement
Traitement d’entretien du cancer avancé de l’ovaire en première ligne :
Les patientes peuvent poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la fin des 2 années de traitement.
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine :
Les patientes peuvent poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Si une patiente vomit après avoir pris Rubraca, elle ne doit pas reprendre cette dose mais prendre la dose suivante au moment prévu.
Doses oubliées
Si une dose est oubliée, la patiente doit prendre la dose normale suivante de Rubraca au moment prévu.
Ajustements de dose en cas d’effets indésirables
Les effets indésirables peuvent être pris en charge par des interruptions et/ou des réductions de dose en cas de réactions modérées à graves (c.-à-d. CTCAE de grade 3 ou 4) telles qu’une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.
Des élévations des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) surviennent en début de traitement et sont généralement transitoires. Des élévations du taux d’ASAT/ALAT de grade 1 à 3 peuvent être gérées sans modification de la dose de rucaparib, ou avec modification du traitement (interruption et/ou diminution de la dose). Les réactions de grade 4 nécessitent une modification du traitement (voir le Tableau 2).
Les autres effets indésirables non hématologiques modérés à graves, tels que nausées et vomissements, peuvent être pris en charge par une interruption et/ou des réductions de la dose si la prise en charge symptomatique appropriée est insuffisante.
Tableau 1. Ajustements de dose recommandés
| Réduction de la dose | Dose |
| Dose initiale | 600 mg deux fois par jour (deux comprimés de 300 mg deux fois par jour) |
| Première réduction de dose | 500 mg deux fois par jour (deux comprimés de 250 mg deux foispar jour) |
| Deuxième réduction de dose | 400 mg deux fois par jour (deux comprimés de 200 mg deux fois par jour) |
| Troisième réduction de dose | 300 mg deux fois par jour (un comprimé de 300 mg deux fois parjour) |
Tableau 2. Prise en charge des élévations de l’ASAT/ALAT liées au traitement
| Grade de l’élévation de l’ASAT/ALAT | Prise en charge |
| Grade 3 sans autres signes de dysfonctionnement hépatique | Faire un bilan hépatique hebdomadaire jusqu’à récupérer un Grade ≤ 2Poursuivre le rucaparib à condition que la bilirubine soit < LSN et la phosphatase alcaline soit < 3 × LSNInterrompre le traitement si les taux d’ASAT/ALAT ne diminuent pas jusqu’à un Grade ≤ 2 dans les 2 semaines, puis reprendre le rucaparib à la même dose ou à une dose plusfaible |
| Grade 4 | Interrompre le rucaparib jusqu’à ce que les valeurs retournent à un Grade ≤ 2 ; reprendre ensuite le rucaparib à une dose réduite et faire un bilan hépatique hebdomadaire pendant3 semaines |
Populations particulières
Patientes âgées
Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé pour les patientes âgées (≥ 65 ans) (voir rubriques 4.8 et 5.2). Une plus grande sensibilité aux événements indésirables chez les patientes âgées de 65 ans et plus ne peut être écartée. Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent faire l’objet d’une surveillance attentive en termes de leur fonction hépatique et des effets indésirables éventuellement présentés. Il n’existe pas de données cliniques pour les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (c.-à-d. une valeur de bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN). Par conséquent, le rucaparib n’est pas recommandé pour une utilisation chez des patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données cliniques pour les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr inférieure à 30 ml/min). Par conséquent, le rucaparib n’est pas recommandé pour une utilisation chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère. Le rucaparib ne peut être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices potentiels l’emportent sur le risque. Chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée ou sévère, la fonction rénale et la survenue éventuelle de réactions indésirables doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Rubraca chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Rubraca est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Les doses doivent être prises à environ 12 heures d’intervalle. Voir la rubrique 5.2.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Toxicité hématologique
Pendant le traitement par rucaparib, des événements de myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) peuvent être observés et ils surviennent généralement pour la première fois après 8 à 10 semaines de traitement par rucaparib. Ces effets indésirables sont gérables avec un traitement médical de routine et/ou des ajustements de dose pour les cas les plus sévères. Une analyse de la formule sanguine complète, avant le début du traitement par Rubraca et chaque mois par la suite, est conseillée. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Rubraca tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anti-cancéreuse antérieure n’est pas résolue (≤ CTCAE de grade 1).
Des soins de support, conformément aux recommandations en vigueur, doivent être mis en œuvre pour la prise en charge des cytopénies pour le traitement de l’anémie et de la neutropénie. Rubraca doit être interrompu ou sa dose réduite conformément au tableau 1 (voir rubrique 4.2) et la numération sanguine surveillée, toutes les semaines jusqu’au rétablissement. Si ces anomalies ne se sont pas rétablies à une toxicité CTCAE de grade 1 ou mieux après 4 semaines, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patientes ayant reçu du rucaparib. La durée du traitement par rucaparib chez des patientes qui ont développé un SMD/LAM variait de moins de 2 mois à environ 6 ans.
En cas de suspicion de SMD/LAM, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations, comprenant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour analyse cytogénétique. En cas de confirmation de SMD/LAM après investigation d’une toxicité hématologique prolongée, le traitement par Rubraca doit être arrêté.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été observée chez des patientes traitées par rucaparib. Les patientes doivent éviter de s’exposer à la lumière directe du soleil car elles pourraient contracter des brûlures plus facilement pendant le traitement par rucaparib. Lorsqu’elles sont à l’extérieur, les patientes doivent porter un chapeau et des vêtements protecteurs, et utiliser un écran solaire et un baume pour les lèvres offrant un indice de protection solaire (IPS) de 50 ou plus.
Toxicités gastro-intestinales
Des toxicités gastro-intestinales (nausées et vomissements) sont fréquemment rapportées avec le rucaparib, elles sont généralement de faible intensité (CTCAE de grade 1 ou 2) et peuvent être prises en charge avec une réduction de la dose (se reporter au tableau 1) ou une interruption du traitement. Des antiémétiques, tels que les antagonistes 5-HT3, la dexaméthasone, l’aprépitant et le fosaprépitant, peuvent être utilisés comme traitement des nausées/vomissements et peuvent également être envisagés à des fins prophylactiques (c.-à-d. préventives) avant de débuter le traitement par Rubraca. Il est important de prendre en charge ces événements de façon proactive afin d’éviter des événements prolongés ou plus sévères de nausées/vomissements susceptibles d’entraîner des complications tels qu’une déshydratation ou une hospitalisation.
Occlusion intestinale
Des cas d’occlusion intestinale ont été observés chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
traitées par rucaparib dans le cadre d essais cliniques ; 3,5 % des patientes traitées par rucaparib ont présenté un événement grave d’occlusion intestinale, avec une issue fatale chez 1 patiente traitée par rucaparib (moins de 0,1 % des cas). La maladie sous-jacente pourrait jouer un rôle dans l’apparition de l’occlusion intestinale chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. En cas de suspicion d’occlusion intestinale, il convient de mener une évaluation diagnostique rapide et de mettre en œuvre un traitement adéquat.
Toxicité embryo-fœtale
Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d’action et des résultats provenant d’études effectuées chez l’animal. Dans une étude de reproduction chez l’animal, l’administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d’organogénèse a entraîné une toxicité embryo-fœtale à des expositions inférieures à celles des patientes recevant la dose recommandée pour l’être humain, de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).
Grossesse/contraception
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Rubraca (voir rubrique 4.6). Un test de grossesse avant l’instauration du traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer.
Excipients
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « exempt de sodium ».
Effet d’autres médicaments sur le rucaparib
Les enzymes responsables du métabolisme du rucaparib n’ont pas été identifiées. Sur la base de données in vitro, le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2 et le CYP3A4, pouvaient métaboliser le rucaparib. Même si le métabolisme du rucaparib médié par le CYP3A4 était lent in vitro, une contribution significative du CYP3A4 in vivo ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4.
In vitro, le rucaparib s’est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la PK du rucaparib ne peut être exclu. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est administré concomitamment avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp.
Effets du rucaparib sur d’autres médicaments
Dans plusieurs études d’interaction médicamenteuse avec des patientes cancéreuses, les effets à l’état d’équilibre de 600 mg de rucaparib deux fois par jour sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A, la BCRP et la P-gp ont été évalués avec des doses orales uniques de tests sensibles (caféine, S-warfarine, oméprazole, midazolam, rosuvastatine et digoxine, respectivement). L’effet du rucaparib sur les paramètres pharmacocinétiques du contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et lévonorgestrel) a également été évalué. Les données suggèrent que le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2, et un inhibiteur léger du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A. Le rucaparib inhibe également de manière marginale la P-gp et inhibe légèrement la BCRP dans l’intestin.
Substrats du CYP1A2
Le rucaparib n’a démontré aucun effet sur la Cmax de la caféine tout en augmentant modérément l’ASCinf de la caféine, de l’ordre de 2,55 fois (IC à 90 % : 2,12, 3,08). Lors de l’administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2, notamment de médicaments possédant un indice thérapeutique étroit (par exemple tizanidine, théophylline), des ajustements de la dose peuvent
être envisagés sur la base d’une surveillance clinique appropriée.
Substrats du CYP2C9
Le rucaparib a augmenté la Cmax et l’ASC0-96 h de la S-warfarine, de l’ordre de 1,05 fois (IC à 90 % : 0,99 à 1,12) et de 1,49 fois (IC à 90 % : 1,40 à 1,58), respectivement. Lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple warfarine, phénytoïne), des ajustements de dose peuvent être envisagés, si c’est indiqué sur le plan clinique. La prudence est recommandée et il faut envisager un suivi supplémentaire du rapport international normalisé (RIN) en cas d’administration concomitante de warfarine, et une surveillance du niveau de phénytoïne si elle est utilisée de façon concomitante avec le rucaparib.
Substrats du CYP2C19
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’oméprazole, de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,93 à 1,27) et son ASCinf de l’ordre de 1,55 fois (IC à 90 % : 1,32 à 1,83). Le risque d’effet important sur le plan clinique que représente une administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est probablement faible (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP2C19.
Substrats du CYP3A
Le rucaparib a augmenté la Cmax du midazolam, de l’ordre de 1,13 fois (IC à 90 % : 0,95 à 1,36) et son ASCinf de l’ordre de 1,38 fois (IC à 90 % : 1,13 à 1,69). La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple alfentanil, astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine). Des ajustements de la dose peuvent être envisagés, s’ils sont indiqués sur le plan clinique sur la base des effets indésirables observés.
Contraceptifs oraux
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’éthinylestradiol de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,94 à 1,27) et son ASCdern de l’ordre de 1,43 fois (IC à 90 % : 1,15 à 1,77). Le rucaparib a augmenté la Cmax du lévonorgestrel de l’ordre de 1,19 fois (IC à 90 % : 1,00 à 1,42) et son ASCdern de l’ordre de 1,56 fois (IC à 90 % : 1,33 à 1,83). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les contraceptifs oraux co-administrés.
Substrats de la BCRP
Le rucaparib a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de l’ordre de 1,29 fois (IC à 90 % : 1,07 à 1,55) et son ASCinf de l’ordre de 1,35 fois (IC à 90 % : 1,17 à 1,57). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP.
Substrats de la P-gp
Le rucaparib n’a montré aucun effet sur la Cmax de la digoxine tout en augmentant de manière marginale son ASC0-72 h, de l’ordre de 1,20 fois (IC à 90 % : 1,12 à 1,29). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats de la P-gp.
L’interaction du rucaparib avec d’autres enzymes et des transporteurs a été évaluée in vitro. Le rucaparib est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et de l’UGT1A1. Le rucaparib a régulé à la baisse le CYP2B6 dans des hépatocytes humains à des expositions cliniquement pertinentes. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE-1 et de MATE2-K, un inhibiteur modéré de l’OCT1, et un faible inhibiteur de l’OCT2. Comme l’inhibition de ces transporteurs pourrait réduire l’élimination de la metformine par les reins et diminuer la capture de la metformine par le foie, la prudence est conseillée lorsque la metformine est administrée en concomitance avec le rucaparib. La pertinence clinique de l’inhibition de l’UGT1A1 par le rucaparib n’est pas claire. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est co-administré avec des substrats de l’UGT1A1 (par exemple l’irinotécan) chez des patientes présentant l’UGT1A1*28 (métaboliseuses lentes), en raison d’une possible augmentation de l’exposition au SN-38 (métabolite actif de l’irinotécan) et des toxicités associées.
Femmes en âge de procréer/contraception féminine
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par rucaparib. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de rucaparib (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du rucaparib chez la femme enceinte. Des études menées sur l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base de son mécanisme d’action et de données précliniques, le rucaparib peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par rucaparib. Un test de grossesse avant l’instauration du traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer.
Allaitement
Il n’existe aucune étude chez l’animal portant sur l’excrétion du rucaparib dans le lait maternel. On ne sait pas si le rucaparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Rubraca ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
En raison des potentielles apparitions de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités que présente le rucaparib, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Rubraca et au cours des 2 semaines qui suivent la dernière dose (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet du rucaparib sur la fertilité humaine. Sur la base d’études chez l’animal, l’impact de l’utilisation du rucaparib sur la fertilité ne peut être exclu (voir rubrique 5.3). De plus, d’après son mécanisme d’action, le rucaparib peut affecter la fertilité humaine.
Rubraca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines est conseillée pour les patientes qui présentent de la fatigue, des nausées ou des vertiges durant le traitement par Rubraca (voir
rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du rucaparib s’appuie sur des données recueillies auprès de 1 594 patientes incluses dans des essais cliniques portant sur le cancer de l’ovaire et traitées par du rucaparib en monothérapie. Les patientes ont été exposées au rucaparib pendant une durée médiane de 7,4 mois.
Les effets indésirables survenus chez ≥ 20 % des patientes sous rucaparib étaient les suivants : nausées, fatigue/asthénie, vomissements, anémie, douleurs abdominales, dysgueusie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, diminution de l’appétit, diarrhée, neutropénie et thrombocytopénie. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenant chez > 5 % des patientes étaient de l’anémie (25 %), une élévation des ALAT (10 %), une neutropénie (10 %), de la fatigue/asthénie (9 %) et une thrombocytopénie (7 %). Le seul effet indésirable grave survenant chez > 2 % des patientes était l’anémie (5 %).
Les effets indésirables conduisant le plus fréquemment à une réduction ou une interruption de la dose étaient l’anémie (23 %), la fatigue/asthénie (15 %), les nausées (14 %), la thrombocytopénie (14 %), la neutropénie (10 %) et les élévations des ASAT/ALAT (10 %). Des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 15 % des patientes, les plus fréquemment signalés ayant été la thrombocytopénie, les nausées, l’anémie et la fatigue/l’asthénie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes (SOC) MedDRA au niveau du terme préférentiel (PT) et par leurs fréquences de survenue. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3. Tableau récapitulatif des effets indésirables selon les classes de systèmes d’organes MedDRA
| Effets indésirables | ||
| Classes de systèmes d’organes MedDRA | Fréquence de tout grade CTCAE | Fréquence de grade CTCAE 3 et supérieur |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) | FréquentSyndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde a | FréquentSyndrome myélodysplasique/ leucémie aiguë myéloïde a |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquentAnémie b, thrombocytopénie b, neutropénie b, leucopénie b FréquentLymphopénie b, Neutropénie fébrile | Très fréquentAnémie b, neutropénie b Fréquent Thrombocytopénie b, neutropénie fébrile, leucopénie b, lymphopénie b |
| Affections du système immunitaire | FréquentHypersensibilité c | Peu fréquentHypersensibilité c |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquentDiminution de l’appétit, élévation de la créatinine dans le sang b, hypercholestérolémie bFréquentDéshydratation | FréquentDiminution de l’appétit, déshydratation, hypercholestérolémie b Peu fréquentÉlévation de la créatinine dans le sang b |
| Affections du système nerveux | Très fréquentDysgueusie, vertiges | Peu fréquentDysgueusie, vertiges |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquentDyspnée | Peu fréquentDyspnée |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquentNausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales FréquentOcclusion intestinale d, stomatite | FréquentNausées, vomissements diarrhée, douleurs abdominales, occlusion intestinale dPeu fréquent dyspepsie, stomatite |
| Affections hépatobiliaires | Très fréquentÉlévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase FréquentÉlévation des transaminases b | FréquentÉlévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférasePeu fréquent |
| Élévation des transaminasesb | ||
| Affections de la peau et du | Très fréquent | Peu fréquent |
| tissu sous-cutané | Réaction de photosensibilité, | Réaction de photosensibilité, |
| éruption cutanée | éruption cutanée, éruption | |
| Fréquent | maculopapuleuse, syndrome | |
| Éruption maculopapuleuse, | d’érythrodysesthésie palmo- | |
| syndrome d’érythrodysesthésie | plantaire | |
| palmo-plantaire, érythème | ||
| Troubles généraux et | Très fréquent | Fréquent |
| anomalies au site | Fatigue e, pyrexie | Fatigue e |
| d’administration | Peu fréquent | |
| Pyrexie |
a Le taux de SMD/LAM est basé sur la population totale de 3 025 patientes qui ont reçu une dose orale de rucaparib
b Inclut les résultats d’analyses
c Les événements les plus fréquemment observés comprennent : l’hypersensibilité, l’hypersensibilité médicamenteuse et le gonflement/œdème du visage et des yeux.
d Inclut l’occlusion intestinale, l’occlusion du gros intestin et l’occlusion de l’intestin grêle
e Inclut la fatigue, l’asthénie et la léthargie Description d’effets indésirables particuliers
Toxicité hématologique
Des effets indésirables hématologiques de tout grade CTCAE, anémie, thrombocytopénie et neutropénie, ont été rapportés chez 46 %, 26 % et 21 % des patientes, respectivement. L’anémie et la thrombocytopénie ont entraîné l’arrêt du traitement chez 2 % et 1 % des patientes, respectivement.
Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ou supérieur sont survenus chez 25 % (anémie), 10 % (neutropénie) et 7 % (thrombocytopénie) des patientes. Les effets indésirables de myélosuppression de grade 3 ou supérieur survenaient généralement plus tard au cours du traitement (après 2 mois ou plus). Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir rubrique 4.4.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Le SMD et la LAM sont des effets indésirables graves qui surviennent peu fréquemment (0,5 %) pour les patientes en cours de traitement et jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement, et fréquemment
(1,1 %) pour toutes les patientes, y compris pendant le suivi de sécurité d’emploi à long terme (ce taux est calculé sur la base de la population globale de sécurité composée de 3 025 patientes exposées à au moins une dose orale de rucaparib incluses dans toutes les études cliniques). Dans les études de
Phase III contrôlées versus placebo, ARIEL 3 et ATHENA-MONO, l’incidence des SMD/LAM pendant le traitement chez les patientes qui recevaient du rucaparib était de 1,6 % et 0,5 %, respectivement. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté pendant le traitement chez les patientes qui recevaient le placebo, six cas ont été rapportés chez des patientes traitées par placebo pendant le suivi de sécurité à long terme. Toutes les patientes avaient des facteurs favorisants potentiels pour le développement de SMD/LAM ; dans tous les cas, les patientes avaient précédemment reçu des schémas de chimiothérapie contenant du platine et/ou d’autres agents endommageant l’ADN. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir rubrique 4.4.
Toxicités gastro-intestinales
Des vomissements et des nausées ont été rapportés chez respectivement 37 % et 68 % des patientes et étaient généralement de faible grade (CTCAE de grade 1 à 2). Des douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes) ont été rapportées chez 39 % des patientes traitées par rucaparib, mais elles étaient également très fréquentes (34 %) chez les patientes sous placebo, très probablement liées à la pathologie sous-jacente. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir rubrique 4.4.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été rapportée chez 10 % des patientes comme réaction cutanée de faible grade (CTCAE de grade 1 ou 2), et par 0,2 % des patientes en tant qu’effet de grade CTCAE ≥ 3. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir rubrique 4.4.
Élévation des aminotransférases sériques (ASAT/ALAT)
Des effets liés à des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observés chez 39 % (tous grades) et 10 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Ces effets sont survenus au cours des premières semaines de traitement par rucaparib, étaient réversibles et rarement associés à des élévations du taux de bilirubine. L’élévation de l’ALAT a été constatée chez 37 % (tous grades) et 10 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes ; l’élévation de l’ASAT, chez 33 % (tous grades) et 3 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes et l’élévation des ALAT et ASAT, chez 31 % (tous grades) et 3 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Aucun effet ne répondait aux critères de Hy’s Law relatifs aux atteintes hépatiques d’origines médicamenteuses. Les élévations des ASAT/ALAT peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou la réduction de la dose comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.2). La plupart des patientes ont pu poursuivre le traitement par rucaparib avec ou sans modification du traitement, sans récurrence des anomalies du bilan hépatique de grade ≥ 3.
Élévation de la créatinine sérique
Des élévations de la créatinine sérique, principalement légères à modérées (CTCAE de grade 1 ou 2), ont été observées chez 17 % des patientes au cours des premières semaines de traitement par rucaparib ; 0,6 % des patientes ont rapporté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Les élévations de la créatinine lors du traitement par rucaparib peuvent être dues à l’inhibition des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2-K (voir rubrique 4.5). Ces élévations de la créatinine sérique étaient asymptomatiques sur le plan clinique.
Patientes âgées
Chez les patientes ≥ 75 ans, les fréquences de certains effets indésirables augmentaient : les élévations de la créatinine sanguine (33 %), les vertiges (19 %), les prurits (16 %) et les troubles de la mémoire (4 %) étaient plus fréquents que chez les patientes < 75 ans (16 %, 14 %, 11 % et 1 % respectivement).
Patientes atteintes d’insuffisance rénale
Chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30-59 ml/min), les fréquences de certains effets indésirables de grade de sévérité supérieur ou égal à 3 étaient augmentées : les anémies (34 %), les neutropénies (13 %), les thrombocytopénies (12 %), la fatigue/l’asthénie (12 %) et l’élévation combinée des ALAT et ASAT (12 %) étaient plus fréquentes que chez les patientes avec une fonction rénale normale (CLcr > 90 mL/min) (23 %, 8 %, 5 %, 7 % et 7 %, respectivement).
Population pédiatrique
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de rucaparib chez des patientes pédiatriques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - RUBRACA 250 mg
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XK03 Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le rucaparib comprend l’inhibition de l’activité enzymatique de la PARP et le piégeage de complexes PARP-ADN, entraînant une augmentation des lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.
Il a été démontré que le rucaparib avait une activité antitumorale in vitro et in vivo dans les lignées cellulaires présentant une mutation du gène BRCA par un mécanisme appelé létalité synthétique, qui requiert la perte de deux voies de réparation de l’ADN pour la mort cellulaire. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le rucaparib et de l’activité antitumorale ont été observées dans les lignées cellulaires tumorales présentant des déficits de BRCA1/2 et d’autres gènes de réparation de l’ADN. Le rucaparib s’est avéré réduire la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffes du cancer humain qui présentaient ou non des déficits de BRCA.
Efficacité clinique
Traitement d’entretien du cancer avancé de l’ovaire en première ligne
L’efficacité du rucaparib a été évaluée dans l’étude ATHENA, une étude multicentrique de phase 3, en double aveugle, dans laquelle 538 patientes atteintes de cancer ovarien épithélial (COE), cancer de la trompe de Fallope (CTF) ou cancer péritonéal primitif (CPP) avancé, qui étaient en réponse au traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine et chirurgie, ont été incluses. La réponse était définie par l’absence de signes radiologiques de progression de la maladie ou sur la base de l’élévation des taux de CA-125 (selon les lignes directrices du GCIG [Gynecological Cancer Intergroup]) à tout moment au cours du traitement de première ligne ; et par l’absence de maladie mesurable d’après les critères RECIST v1.1, en cas de résection complète après la chirurgie, ou par l’obtention d’une réponse (complète ou partielle) si une maladie mesurable était présente après la chirurgie et avant la chimiothérapie, ou d’une réponse du taux de CA-125 selon les critères du GCIG si une maladie non mesurable était présente dans cette même situation.
Toutes les patientes avaient reçu entre 4 et 8 cycles d’un doublet de traitement à base de platine (dont
≥ 4 cycles de platine/taxane combinés). Le traitement par le bévacizumab était autorisé pendant la chimiothérapie de première ligne, mais pas pendant le traitement d’entretien par le rucaparib. Toutes les patientes ont été randomisées dans les 8 semaines suivant le premier jour du dernier cycle de chimiothérapie.
Les patientes ont été randomisées (4:1) en vue de recevoir des comprimés de rucaparib à 600 mg deux fois par jour par voie orale (n = 427) ou un placebo (n = 111). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou pendant un maximum de
2 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la maladie après la chimiothérapie (maladie résiduelle ou pas de maladie résiduelle), du délai de réalisation de la chirurgie (chirurgie primaire ou réduction tumorale d’intervalle) et du statut des biomarqueurs. Le statut des biomarqueurs a été déterminé en utilisant le test du déficit en recombinaison homologue (HRD, homologous recombination deficiency), une tumeur étant considérée comme positive aux biomarqueurs en présence d’un HRD caractérisé par la présence d’une mutation délétère du gène BRCA tumoral (tBRCA) ou d’un gène tBRCA de type sauvage (tBRCAwt) / une perte génomique importante d’hétérozygotie (LOHhigh), et une tumeur étant considérée comme négative aux biomarqueurs en l’absence de HRD, caractérisée par un gène tBRCAwt / une faible perte d’hétérozygotie génomique (LOHlow).
Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression évaluée par l’investigateur (SSPinv)
établie d’après les critères d’évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1. Les principaux critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO) établis selon les critères RECIST version 1.1. Les tests de la SSPinv, de la SG et du TRO ont été réalisés par ordre hiérarchique : d’abord dans le groupe HRD, puis dans la population en ITT. Le délai entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2) constituait un critère d’évaluation supplémentaire.
L’âge médian des patientes traitées par le rucaparib était de 61 ans (intervalle : 30 à 83) et celui des patientes traitées par le placebo était de 62 ans (intervalle : 31 à 80). Le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 chez 69 % des patientes recevant le rucaparib et 68 % des patientes recevant le placebo. Parmi les 538 patientes randomisées dans les groupes rucaparib ou placebo, 75 % présentaient une maladie au stade III selon la classification FIGO et 25 % présentaient une maladie au stade IV ; 16 % étaient en réponse complète au traitement à base de platine reçu le plus récemment. Parmi les 538 patientes randomisées dans les groupes rucaparib ou placebo, 78 % étaient atteintes de COE, 13 % de CTP et 9 % de CPP ; chez la majorité des patientes (> 90 %), les tumeurs avaient une histologie séreuse. Au sein de la population en ITT, les patientes ont reçu un nombre médian de 6 cycles de doublet de chimiothérapie au platine et 17,8 % des patientes avaient reçu du bévacizumab au cours de la chimiothérapie de première ligne. Une chirurgie de réduction tumorale primaire avait été réalisée chez 48,1 % des patientes et 51,9 % des patients avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie de réduction tumorale d’intervalle.
Globalement, 43 % présentaient un HRD (21 % avaient une mutation délétère du gène tBRCA et 22 % présentaient un gène tBRCAwt / une LOHhigh), 44 % étaient négatives au HRD (tBRCAwt / LOHlow) et 12 % avaient un statut HRD inconnu.
L’étude ATHENA a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPinv chez les patientes randomisées dans le groupe rucaparib par comparaison avec le placebo dans le
groupe HRD et dans la population en ITT. Les résultats obtenus pour la SSPinv ont été cohérents avec ou sans censure des données en cas de nouveau traitement anticancéreux et de visites manquées. Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés dans le tableau 4 et sur la figure 1 et la figure 2.
Tableau 4. Résultats d’efficacité – étude ATHENA (évaluation par l’investigateur)
| Groupe HRD a | Population en ITT b | ||||
| Rubraca(n = 185) | Placebo(n = 49) | Rubraca(n = 427) | Placebo(n = 111) | ||
| Événements de SSP c, n (%) | 80(43,2) | 31(63,3) | 230(53,9) | 78(70,3) | |
| SSP médiane en mois (IC à 95 %) | 28,7(23,0 ; NA) | 11,3(9,1 ; 22,1) | 20,2(15,2 ; 24,7) | 9,2(8,3 ; 12,2) | |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,47(0,31 ; 0,72) | 0,52(0,40 ; 0,68) | |||
| Valeur de p d | 0,0005 | < 0,0001 | |||
| Événements de SG e, n (%) | 46(24,9) | 12(24,5) | 144(33,7) | 42(37,8) | |
| SG médiane en mois | NA | NA | NA | 46,2 | |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,84(0,44 ; 1,58) | 0,83(0,58 ; 1,17) | |||
| Valeur de p d | 0,5811 | 0,2804 | |||
-
Inclut toutes les patientes présentant une mutation délétère du gène tBRCA (N = 115) ou un statut tBRCAwt / LOHhigh (N = 119).
-
Toutes les patientes randomisées.
-
La durée de suivi médiane était de 26 mois dans les deux groupes, rucaparib et placebo.
-
Valeur de p basée sur le test du logrank stratifié.
-
Au moment de la seconde analyse intermédiaire, les données de SG n’étaient pas matures (35 % des patientes étaient décédées) ; la durée de suivi médiane était de 37 mois dans les deux groupes, rucaparib et
placebo.
NA : Non atteint.
MoisÀ risque (événements)
Médiane
(mois) IC à 95 % Intervalle
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude ATHENA évaluée par l’investigateur : population en ITT
NA
MoisÀ risque (événements)
Médiane
(mois) IC à 95 % Intervalle
Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude ATHENA évaluée par l’investigateur : population HRD
Analyse par sous-groupe (SSP évaluée par l’investigateur)
Au sein de la population HRD, un hazard ratio de 0,40 (IC à 95 % : 0,21 ; 0,75) a été observé dans le sous-groupe des patientes avec mutation tBRCA (n = 115). Dans le sous-groupe non-tBRCA LOHhigh (n = 119), le hazard ratio était de 0,58 (IC à 95 % : 0,33 ; 1,01). Dans le sous-groupe HRD-négatif
(n = 238), un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % : 0,45 ; 0,95) a été observé. Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant
L’efficacité du rucaparib a été évaluée dans ARIEL3, une étude clinique multicentrique, en double aveugle, dans laquelle 564 patientes atteintes de COE, CTF ou CPP récidivant et qui étaient en réponse à une chimiothérapie à base de platine, ont été randomisées (2:1) en vue de recevoir des comprimés de Rubraca 600 mg deux fois par jour par voie orale (n=375) ou un placebo (n=189). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité intolérable. Toutes les patientes avaient obtenu une réponse (complète ou partielle) à leur chimiothérapie à base de platine la plus récente et leur taux d’antigène tumoral 125 (CA-125) était inférieur à la limite supérieure de la normale (LSN). Les patientes ont été randomisées dans les
8 semaines suivant l’arrêt du traitement à base de platine et aucun traitement d’intervention d’entretien n’était autorisé. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu un traitement antérieur à base de rucaparib ni tout autre traitement par inhibiteur des PARP. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse (complète ou partielle) à la dernière chimiothérapie à base de platine, du délai jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine (6 à ≤ 12 mois et > 12 mois), et du statut des biomarqueurs tumoraux (tBRCA, déficit en recombinaison homologue non-BRCA [nbHRD] et biomarqueurs négatifs).
Le principal critère d’efficacité était la SSPinv évaluée selon les critères RECIST, version 1.1 (v1.1). La SSP évaluée à l’aveugle par un examen radiologique indépendant (blinded independent radiology review, IRR) était l’un des critères d’efficacité secondaires. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG).
L’âge moyen était de 61 ans (intervalle : 36 à 85 ans) ; la plupart des patientes étaient caucasiennes (80 %) ; et toutes avaient un score ECOG de 0 ou 1. Chez la plupart des patientes, la tumeur primaire était un cancer de l’ovaire (84 %) ; la majorité des patientes (95 %) avaient une histologie séreuse et chez 4 % des patientes, une histologie endométrioïde a été rapportée. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux chimiothérapies antérieures à base de platine (intervalle : 2 à 6) et 28 % des patientes avaient reçu au moins trois chimiothérapies antérieures à base de platine. Au total, 32 % des patientes étaient en réponse complète (RC) à leur traitement le plus récent. L’intervalle sans progression jusqu’à l’avant-dernier traitement à base de platine était de 6 à 12 mois chez 39 % des patientes et > 12 mois chez 61 % des patientes. Un traitement antérieur par bévacizumab a été rapporté pour 22 % des patientes traitées par rucaparib et pour 23 % des patientes sous placebo. Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques pathologiques initiales et les antécédents thérapeutiques étaient bien équilibrés entre les bras de traitement par rucaparib et par placebo.
Aucune des patientes n’avait reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la PARP. À cet égard, l’efficacité de Rubraca chez les patientes qui avaient reçu un traitement d’entretien antérieur par un inhibiteur de la PARP n’a pas été évaluée et ne peut pas être extrapolée à partir des données disponibles.
Des échantillons de tissu tumoral ont été analysés par un laboratoire centralisé pour toutes les patientes (N=564) en vue de déterminer la positivité du statut HRD (défini par la présence d’une mutation tumorale délétère de BRCA [tBRCA] ou par une perte génomique importante de l’hétérozygosité).
Des échantillons de sang ont été évalués pour 94 % (186/196) des patientes tBRCA au moyen d’un test sanguin de dépistage des mutations BRCA germinales (gBRCA) effectué par un laboratoire centralisé. Sur la base de ces résultats, 70 % (130/186) des patientes tBRCA étaient porteuses d’une mutation gBRCA et 30 % (56/186) étaient porteuses d’une mutation BRCA somatique.
L’étude ARIEL3 a atteint son critère d’évaluation principal et a démontré une amélioration
statistiquement significative de la SSPinv pour les patientes randomisées dans le groupe traité par rucaparib comparé au placebo dans la population en IdT, ainsi que dans les groupes HRD et tBRCA. L’évaluation de l’ERI (examen radiologique indépendant) pour la population IdT était en accord avec le critère d’évaluation principal. Les résultats relatifs à la SSP sont récapitulés dans le Tableau 5 et la Figure 3.
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude ARIEL3 (synthèse de la SSP [critère d’objectif principal])
| Paramètre | Évaluation par l’investigateur | ERI | ||
| Rucaparib | Placebo | Rucaparib | Placebo | |
| Population IdT a | ||||
| Patientes, n | 375 | 189 | 375 | 189 |
| Événements de SSP, n (%) | 234 (62 %) | 167 (88 %) | 165 (44 %) | 133 (70 %) |
| SSP médiane en mois (IC à 95 %) | 10,8 (8,3-11,4) | 5,4 (5,3-5,5) | 13,7 (11,0-19,1) | 5,4 (5,1-5,5) |
| HR (IC à 95 %) | 0,36 (0,30, 0,45) | 0,35 (0,28-0,45) | ||
| Valeur p b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Groupe HRD c | ||||
| Patientes, n | 236 | 118 | 236 | 118 |
| Événements de SSP, n (%) | 134 (57 %) | 101 (86 %) | 90 (38 %) | 74 (63 %) |
| SSP médiane, en mois (IC à 95 %) | 13,6 (10,9-16,2) | 5,4 (5,1-5,6) | 22,9 (16,2-NO) | 5,5 (5,1-7,4) |
| HR (IC à 95 %) | 0,32 (0,24, 0,42) | 0,34 (0,24-0,47) | ||
| Valeur p b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Groupe tBRCA d | ||||
| Patientes, n | 130 | 66 | 130 | 66 |
| Événements de SSP, n (%) | 67 (52 %) | 56 (85 %) | 42 (32 %) | 42 (64 %) |
| SSP médiane en mois (IC à95 %) | 16,6 (13,4-22,9) | 5,4 (3,4-6,7) | 26,8 (19,2-NO) | 5,4 (4,9-8,1) |
| HR (IC à 95 %) | 0,23 (0,16, 0,34) | 0,20 -0,13-0,32) | ||
| Valeur p b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Groupe non BRCA LOH + (perte élevée d’hétérozygotie) | ||||
| Patientes, n | 106 | 52 | 106 | 52 |
| Événements de SSP, n (%) | 67 (63 %) | 45 (84 %) | 48 (45 %) | 32 (62 %) |
| SSP médiane en mois (IC à95 %) | 9,7 (7,9-13,1) | 5,4 (4,1-5,7) | 11,1 (8,2-NO) | 5,6 (2,9-8,2) |
| HR (IC à 95 %) | 0,44 (0,29-0,66) | 0,554 (0,35-0,89) | ||
| Valeur p b | < 0,0001 | 0,0135 | ||
| Groupe non BRCA LOH-(faible perte d’hétérozygotie) | ||||
| Patientes, n | 107 | 54 | 107 | 54 |
| Événements de SSP, n (%) | 81 (73 %) | 50 (93 %) | 63 (59 %) | 46 (85 %) |
| SSP médiane en mois (IC à 95 %) | 6,7 (5,4-9,1) | 5,4 (5,3-7,4) | 8,2 (5,6-10,1) | 5,3 (2,8-5,5) |
| HR (IC à 95 %) | 0,58 (0,40-0,85) | 0,47 (0,31-0,71) | ||
| Valeur p b | 0,0049 | 0,0003 | ||
-
Toutes les patientes randomisées.
-
Valeur p bilatérale
-
Le groupe HRD comprend toutes les patientes porteuses d’une mutation BRCA délétère germinale ou somatique ou d’une mutation non-tBRCA avec perte génomique importante de l’hétérozygosité, tel que déterminé par la méthode d’analyse utilisée dans l’étude clinique (clinical trial assay, CTA).
-
Le groupe tBRCA comprend toutes les patientes porteuses d’une mutation délétère BRCA germinale
ou somatique, tel que déterminé par la CTA.
HR : hazard ratio. Une valeur inférieure à 1 est en faveur du rucaparib. NO : Non obtenu
IC : Intervalle de confiance
Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude ARIEL3 évaluée par l’Investigateur : Population en IdT
Lors de l’analyse finale de la SG (données matures à 70 %), le hazard ratio (HR) était de 1,00 (IC à 95 % : 0,81 à 1,22 ; médiane de 36 mois pour le rucaparib contre 43,2 mois pour le placebo) dans la population en IdT. Dans les sous-groupes HRD et tBRCA, les HR rapportés étaient respectivement de 1,01 (IC à 95 % : 0,77 à 1,32 ; médiane de 40,5 mois pour le rucaparib contre 47,8 mois pour le
placebo) et de 0,83 (IC à 95 % : 0,58 à 1,19 ; médiane de 45,9 mois pour le rucaparib contre 47,8 mois pour le placebo). Dans une analyse exploratoire de sous-groupes de patientes sans mutation tBRCA (sous-populations non tBRCA non emboîtées [LOH+, LOH-, LOH inconnu]), le HR de la SG était de 1,084 (IC à 95 % : 0,841 à 1,396 ; médiane de 32,2 mois pour le rucaparib contre 38,3 mois pour le placebo). La survie médiane pour l’ensemble des patientes était de 77 mois (6,4 ans), avec une fourchette comprise entre 2 jours et 93 mois (7,6 ans).
Au moment de l’analyse finale, 89 % des patientes du groupe placebo avaient reçu au moins un traitement ultérieur, dont un inhibiteur de PARP dans 46 % des cas. Dans le groupe rucaparib, 78 % des patients avaient reçu au moins un traitement ultérieur.
Électrophysiologie cardiaque
Une analyse de l’allongement de l’intervalle QTcF/concentration a été réalisée à partir des données provenant de 54 patientes présentant une tumeur solide auxquelles du rucaparib a été administré en continu à des doses allant de 40 mg une fois par jour à 840 mg deux fois par jour (1,4 fois la dose recommandée approuvée). À la Cmax médiane prévue à l’état d’équilibre après 600 mg de rucaparib 2x/j, l’allongement envisagé de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 11,5 ms (IC à 90 % : 8,77 à 14,2 ms). Par conséquent, le risque d’allongement de l’intervalle QTcF significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales (c.-à-d. > 20 ms) est faible.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rubraca dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Les expositions plasmatiques du rucaparib, mesurées par la Cmax et l’ASC, étaient approximativement proportionnelles à la dose pour les doses évaluées (40 à 500 mg par jour, 240 à 840 mg deux fois par jour). L’état d’équilibre a été atteint au bout d’une semaine d’administration. Après une administration répétée deux fois par jour, l’accumulation basée sur l’ASC était de l’ordre de 3,5 à 6,2 fois.
Absorption
Chez des patientes atteintes d’un cancer, après un traitement par 600 mg de rucaparib deux fois par jour, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 1 940 ng/ml et l’ASC0-12h était de 16 900 h·ng/ml avec un Tmax de 1,9 heure. La biodisponibilité orale absolue moyenne après une dose orale unique de 12 à 120 mg de rucaparib était de 36 %. La biodisponibilité orale absolue à 600 mg n’a pas été déterminée. Chez des patientes atteintes d’un cancer, après un repas riche en matières grasses, la Cmax a augmenté de 20 %, l’ASC0-24h s’est accrue de 38 % et le Tmax a été retardé de 2,5 heures, comparativement à une administration chez des patientes à jeun. L’effet des aliments sur la PK n’a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Rubraca peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
La liaison in vitro du rucaparib aux protéines est de 70,2 % dans le plasma humain à des niveaux de concentration thérapeutique. Le rucaparib est préférentiellement distribué aux globules rouges avec un rapport de concentration sang/plasma de 1,83. Chez des patientes atteintes d’un cancer, le rucaparib avait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 113 l à 262 l après une dose intraveineuse unique de 12 mg à 40 mg de rucaparib.
Biotransformation
In vitro, le rucaparib est principalement métabolisé par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2 et le CYP3A4. Dans une analyse PK de population, aucune différence pharmacocinétique pertinente sur le plan clinique n’a été observée chez les patientes avec différents phénotypes de CYP2D6 (comprenant les métaboliseuses lentes, n = 9 ; les métaboliseuses intermédiaires, n = 71 ; les métaboliseuses normales, n = 76 ; et les métaboliseuses ultrarapides, n = 4) ou chez les patientes avec différents phénotypes de CYP1A2 (comprenant les métaboliseuses normales, n = 28 ; les hyper-inductrices, n = 136). En raison de la représentation limitée de certains sous-groupes de phénotypes, l’interprétation des résultats doit être effectuée avec prudence.
Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib à des patients atteints de tumeurs solides, le rucaparib inchangé représentait 64,0 % de la radioactivité dans le plasma. L’oxydation, la N-déméthylation, la N-méthylation, la glucuronidation et la N-formylation étaient les voies métaboliques principales pour le rucaparib. Le métabolite le plus abondant était le M324, un produit de désamination oxydative du rucaparib, représentant 18,6 % de la radioactivité dans le plasma. In vitro, le M324 était au moins 30 fois moins efficace que le rucaparib contre PARP-1, PARP-2 et PARP-3. Les autres métabolites mineurs représentaient 13,8 % de la radioactivité dans le plasma. Le rucaparib représentait 44,9 % et 94,9 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement, tandis que le M324 représentait 50,0 % et 5,1 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement.
Élimination
La clairance allait de 13,9 à 18,4 l/heure, après une dose intraveineuse unique de rucaparib de 12 mg à 40 mg. Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib 600 mg aux patients, le taux moyen global de radioactivité récupéré était de 89,3 %, avec un taux moyen de récupération de 71,9 % dans les fèces et de 17,4 % dans les urines dans les 288 heures après l’administration. Quatre-vingt-dix pour cent de la radioactivité constatée dans les fèces a été récupérée dans les 168 heures après l’administration. La demi-vie (t1/2) moyenne du rucaparib était de 25,9 heures.
Interactions médicamenteuses
In vitro, le rucaparib s’est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais non un substrat des transporteurs de captage rénal OAT1, OAT3 et OCT2, ou des transporteurs hépatiques OAPT1B1 et OATP1B3. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la PK du rucaparib ne peut être exclu.
In vitro, le rucaparib a inhibé de façon réversible le CYP1A2, le CYP2C19, le CYP2C9 et le CYP3A et, dans une moindre mesure, le CYP2C8, le CYP2D6 et l’UGT1A1. Le rucaparib a induit le CYP1A2 et régulé à la baisse le CYP2B6 et le CYP3A4 dans des hépatocytes humains à des expositions importantes sur le plan clinique.
In vitro, le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE_1 et MATE2-K, un inhibiteur modéré d’OCT1 et un faible inhibiteur d’OCT2. À des expositions cliniques, le rucaparib n’a pas inhibé la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3. L’inhibition du MRP4 par le rucaparib ne peut pas être complètement exclue à des expositions cliniques. Aucune interaction avec MRP2 ou MRP3 n’a été observée in vitro lors de l’exposition clinique au rucaparib, cependant, une activation biphasique légère, une inhibition de MRP2 et une inhibition de MRP3 dépendant de la concentration ont été observées à des concentrations plus élevées que la Cmax plasmatique observée du rucaparib. L’importance clinique de l’interaction de MRP2 et MRP3 dans l’intestin est indéterminée. In vitro, le rucaparib est un inhibiteur des transporteurs d’efflux de la BCRP et de la P-gp. Aucune inhibition significative de la P-gp n’a été observée in vivo (rubrique 4.5).
L’analyse PK de population a suggéré qu’il était peu probable que l’utilisation concomitante d’IPP ait un impact cliniquement pertinent sur la PK du rucaparib. Une conclusion définitive ne peut pas être effectuée concernant l’effet d’une administration concomitante du rucaparib avec des IPP, car le niveau de dose et le moment de l’administration n’ont pas été documentés en détails pour les IPP.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques
Âge, race, et poids corporel
Sur la base de l’analyse PK de population, aucune relation significative sur le plan clinique n’a été identifiée entre l’exposition à l’état d’équilibre prévue et l’âge, la race et le poids corporel de la patiente. Les patientes incluses dans l’étude PK de population étaient âgées de 21 à 86 ans
(58 % < 65 ans, 31 % 65-74 ans et 11 % > 75 ans), 82 % étaient de race blanche et avaient un poids corporel moyen compris entre 41 et 171 kg (73 % avaient un poids corporel > 60 kg).
Insuffisance hépatique
Une analyse PK de population a été réalisée afin d’évaluer les effets de l’insuffisance hépatique sur la clairance du rucaparib chez des patientes recevant 600 mg de rucaparib deux fois par jour. Aucune différence importante sur le plan clinique n’a été observée entre 34 patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois LSN et toutes ASAT) et 337 patientes présentant une fonction hépatique normale. Lors d’une étude évaluant la pharmacocinétique du rucaparib chez des patientes présentant une insuffisance hépatique, les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée (N=8, critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group ; taux de bilirubine totale > 1,5 - ≤ 3 fois la LSN) avaient une ASC du rucaparib 45 % plus élevée après administration d’une dose unique de 600 mg comparé aux patientes dont la fonction hépatique était normale (N=8). La Cmax et le Tmax étaient comparables entre
les groupes. Il n’y a aucune donnée pour les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle du rucaparib n’a été menée avec des patientes insuffisantes rénales. Une analyse PK de population a été réalisée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du rucaparib chez des patientes recevant 600 mg de rucaparib deux fois par jour. Les patientes présentant une insuffisance rénale légère (N = 149 ; CLcr entre 60 et 89 ml/min, estimée à l’aide de la méthode de Cockcroft-Gault) et celles présentant une insuffisance rénale modérée (N = 76 ; CLcr entre 30 et
59 ml/min) ont montré une ASC à l’état d’équilibre environ 15 % et 33 % plus élevée, respectivement, par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale (N = 147 ; CLcr supérieure ou égale à
90 ml/min). Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez les patientes dont la CLcr est inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées sont inconnues (voir rubrique 4.2).
Données pharmaceutiques - RUBRACA 250 mg
Contenu du comprimé
Cellulose microcristalline
Glycolate sodique d’amidon (de type A) Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Rubraca 200 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Laque d’aluminium bleu brillant FCF (E133) Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)
Rubraca 250 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Rubraca 300 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Flacon de PEHD avec fermeture en polypropylène (PP) scellée par induction, contenant 60 comprimés.
Les présentations suivantes sont disponibles :
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1 boîte contenant 1 flacon (60 comprimés pelliculés)
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1 boîte contenant 2 flacons (120 comprimés pelliculés) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.