Mélanome

Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le trametinib en monothérapie n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 5.1).

Traitement adjuvant du mélanome

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection complète.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d’une mutation BRAF V600.

Cancer thyroïdien différencié (CTD)

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer thyroïdien différenciélocalement avancé ou métastatique, porteur d’une mutation BRAF V600E, réfractaire ou non éligible à l’iode radioactif (IRA), et ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur (pour la sélection des patients sur la base de biomarqueurs, voir rubrique 4.2).

Le traitement par trametinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Sélection des patients

Avant de prendre le trametinib, les patients doivent avoir la confirmation, qu’ils sont atteints d’une tumeur avec mutation BRAF V600, par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) marqué CE, avec la destination correspondante. En l’absence de DMDIV marqué CE disponible, un test alternatif validé doit être utilisé.

Posologie

Chez l’adulte, la dose recommandée de trametinib est de 2 mg une fois par jour, quel que soit le poids corporel.

Chez les adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’un mélanome, la dose recommandée de

trametinib est définie selon le poids corporel (voir également le Tableau 1) :

• 1 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 26 à 37 kg

• 1,5 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 38 à 50 kg

• 2 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 51 kg ou plus

La dose recommandée de trametinib comprimé pelliculé pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 26 kg n’a pas été établie.

Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du dabrafenib pour obtenir des informations sur la dose recommandée de dabrafenib lorsqu’il est utilisé en association avec le trametinib.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir Tableau 2). En situation adjuvante, les patients devront être traités pendant une période de 12 mois à moins qu’une récidive de la maladie ou qu’une toxicité inacceptable ne survienne.

Omission d’une dose

Si une dose de trametinib est oubliée, elle ne doit pas être prise s’il reste moins de 12 heures avant la prise suivante.

Si une dose de dabrafenib est omise, lorsque trametinib est donné en association au dabrafenib, la dose de dabrafenib ne doit pas être prise s’il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, un arrêt du traitement, ou une interruption temporaire du traitement (voir Tableaux 1 et 2).

Il n’est pas recommandé d’effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d’un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d’un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus d’informations).

Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses

Tableau 2 Schéma d’adaptation posologique en fonction du grade de tout effet indésirable (excepté la pyrexie)

Lorsque les effets indésirables d’un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder la dose initiale recommandée indiquée dans le Tableau 1.

Pyrexie

Si la température corporelle du patient est ≥ 38ºC, le traitement doit être interrompu (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d’infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le trametinib, ou le trametinib en association avec le dabrafenib, sont à reprendre si le patient n’a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose, soit (2) au palier de dose inférieur si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d’autres symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l’utilisation de trametinib en association au dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l’uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), l’occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités principalement liées au trametinib).

Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s’applique uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables

Uvéite

Aucune adaptation de la posologie n’est requise en cas d’uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’inflammation oculaire et dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d’un palier. Aucune adaptation de la posologie de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées

Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation posologique de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib.

Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche

Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue

> 10 % et asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d’éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d’un palier et sous surveillance clinique étroite (voir rubrique 4.4).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche qui ne s’est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir rubrique 4.4).

Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine

Si les patients signalent l’apparition d’un trouble de la vision comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu’il soit pris en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 Recommandations d’adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de la rétine

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib en cas d’atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie

Populations particulières Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). L’absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d’établir de recommandations d’adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles issues d’une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact limité de l’insuffisance hépatique modérée à sévère sur l’exposition au trametinib (voir rubrique 5.2). Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Ethnie

Les données collectées sur la sécurité et l’efficacité du trametinib chez les patients non-caucasiens sont limitées. La population étudiée dans l’analyse pharmacocinétique n’a montré aucune différence significative de pharmacocinétique du trametinib entre les patients asiatiques et caucasiens. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients asiatiques.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du trametinib en comprimés pelliculés chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n’ont pas été établies, à l’exception des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de mélanome. Aucune donnée clinique n’est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du trametinib qui n’ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Trametinib doit être avalé avec un grand verre d’eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni écrasés et doivent être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour. Lorsque trametinib et dabrafenib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib.

Si le patient vomit après avoir pris son traitement par trametinib, le patient ne doit pas reprendre sa dose mais attendre la prochaine prise prévue.

Pour les informations concernant la méthode d’administration de dabrafenib pris en association au trametinib, veuillez vous référez au RCP de dabrafenib.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, le RCP de dabrafenib doit être consulté avant l’initiation du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d’informations sur les mises en gardes et précautions d’emploi du dabrafenib.

Détection du BRAF V600

L’efficacité et la sécurité du trametinib n’ont pas été établies chez les patients atteints d’un mélanome non porteur d’une mutation BRAF V600.

Trametinib en monothérapie comparé à un inhibiteur de BRAF

Le trametinib en monothérapie n’a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. D’après des comparaisons indirectes entre études, les données de survie globale et de survie sans progression semblent indiquer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs de BRAF ; toutefois, chez les patients traités par trametinib, des taux de réponse globale inférieurs ont été rapportés par rapport aux patients traités par des inhibiteurs de BRAF.

Trametinib en association au dabrafenib chez les patients atteints de mélanome ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l’association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l’efficacité de l’association est moindre chez ces patients (voir rubrique 5.1). D’autres options doivent donc être envisagées avant d’initier le traitement par l’association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n’a pas été établie.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib.

Tumeurs cutanées

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Les cas de carcinome épidermoïde peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Nouveau mélanome primitif

De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Tumeurs malignes non cutanées

Sur la base de son mécanisme d’action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Lorsqu’il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n’est nécessaire pour des cancers ayant une mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques, incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d’issue fatale, sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (<75 000) n’a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique.

Réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques, le délai médian de survenue d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque, ou d’une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des études cliniques ; la sécurité d’emploi dans cette population n’est donc pas connue.

Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l’instauration du traitement, un mois après l’instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l’arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d’une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). L’incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir le RCP de dabrafenib rubrique 4.4). Chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation, et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë.

Le traitement (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib) doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38°C (voir rubrique 5.1). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d’autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarrée à une dose réduite une fois l’épisode fébrile résolu et si l’état clinique du patient le permet (voir

rubrique 4.2). Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées au trametinib, en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Dans une étude de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d’une atteinte pulmonaire interstitielle ou d’une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513

< 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l’association de trametinib et dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d’atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d’atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir rubrique 4.2). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib (voir rubrique 4.8). Au cours des études cliniques, des cas d’uvéite et d’iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib.

Le trametinib n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d’occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d’emploi du trametinib n’a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l’occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu’une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d’adaptation de posologie du Tableau 3 doivent être suivies (voir rubrique 4.2) ; si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib rubrique 4.4. Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement. En cas de survenue d’une occlusion de la veine rétinienne ou d’un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est nécessaire lorsqu’il est pris en association au trametinib. En cas de survenue d’une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n’est nécessaire lorsqu’il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60 % des patients au cours des études avec trametinib en monothérapie et chez environ 27 % des patients quand le trametinib est utilisé en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du traitement.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par trametinib ou de l’association trametinib et dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée.

Insuffisance rénale

Au cours des études cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par l’association trametinib et dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Pancréatite

Au cours des études cliniques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d’élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Thrombose veineuse profonde (TVP)/ Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque trametinib est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib. Si les patients développent des symptômes d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d’embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d’effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés lors de traitement par l’association dabrafenib/trametinib. Avant d’initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d’une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Affections gastro-intestinales

Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le traitement par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdoses ont été signalés chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d’envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l’administration de trametinib et de dabrafenib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par du trametinib en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.

Potentialisation de la toxicité radio-induite

Des cas de réaction de rappel d’irradiation et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le trametinib en association au dabrafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient d’autres localisations dont la moelle épinière (voir rubriques 4.5 et 4.8). Le trametinib en association avec le dabrafenib doit être utilisé avec prudence en cas d’administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur le trametinib

Le trametinib étant principalement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), ses caractéristiques pharmacocinétiques sont peu susceptibles d’être modifiées par d’autres agents via des interactions métaboliques (voir rubrique 5.2). Des interactions entre médicaments médiées par ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et pourraient avoir un impact sur l’exposition au trametinib.

Trametinib est un substrat du transporteur d’efflux P-gp in vitro. Comme il ne peut être exclu qu’une forte inhibition de la P-gp hépatique puisse résulter en une augmentation de l’exposition au trametinib, une attention particulière est recommandée lorsque trametinib est administré en association à d’autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).

Effets du trametinib sur d’autres médicaments

Sur la base des données in vitro et in vivo, le trametinib est peu susceptible de modifier significativement les caractéristiques pharmacocinétiques d’autres médicaments via les enzymes ou les transporteurs du CYP (voir rubrique 5.2). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des substrats du BCRP (par exemple : pitavastatine) au niveau intestinal, qui peut toutefois être minimisée par une répartition appropriée des prises (respect d’un intervalle de 2 heures) de ces médicaments et du trametinib.

Sur la base de données cliniques, aucune perte d’efficacité des contraceptifs hormonaux n’est attendue lorsqu’ils sont administrés concomitamment au trametinib en monothérapie (voir rubrique 5.2).

Association au dabrafenib

Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib, veuillez consulter les rubriques 4.4 et 4.5 du RCP de dabrafenib concernant les interactions.

Radiothérapie

Une potentialisation de la toxicité de la radiothérapie a été rapportée chez des patients recevant le trametinib en association au dabrafenib (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Effet de l’alimentation sur le trametinib

Les patients doivent prendre le trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l’effet de la nourriture sur l’absorption du trametinib (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l’importance d’utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l’arrêt du traitement.

L’utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l’efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu’une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d’informations.

Grossesse

Le trametinib n’a pas fait l’objet d’études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du trametinib dans le lait maternel n’est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique 5.3). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l’homme comme chez la femme.

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d’altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d’informations, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Le trametinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement, à des aptitudes motrices et cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du trametinib en monothérapie a été étudié chez 329 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600 et ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour dans les études MEK114267, MEK113583, et MEK111054. Parmi ces patients, 211 ont été traités par trametinib pour un mélanome avec mutation BRAF V600 dans l’étude de Phase III MEK114267 (METRIC), randomisée, ouverte en monothérapie (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20%) pour le trametinib ont été : éruption cutanée, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées et dermatite acnéiforme.

Le profil de sécurité du trametinib en association au dabrafenib a été évalué chez 1 188 patients dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et présentant un mélanome non résécable ou métastatique, un mélanome de stade III avec une mutation BRAF V600 après résection complète (traitement adjuvant), un CBNPC avancé ou un CTD avancé, ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour et du dabrafenib 150 mg, deux fois par jour. La durée moyenne du traitement était de 16 mois (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) avec l’association du trametinib avec le dabrafenib ont été : pyrexie, fatigue, nausées, éruption cutanée, frissons, diarrhée, céphalées, arthralgie, vomissement, toux, hémorragie et œdème périphérique.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés au trametinib issus des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous pour le trametinib en monothérapie (Tableau 4) et le trametinib en association au dabrafenib (Tableau 5).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥1/10

Fréquent ≥1/100, <1/10

Peu fréquent ≥1/1 000, <1/100

Rare >1/10 000, <1/1 000

Très rare <1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables sous trametinib en monothérapie

Tableau 5 Effets indésirables sous trametinib en association au dabrafenib

Description de certains effets indésirables

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d’issue fatale sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. La majorité des saignements était d’intensité légère. Des hémorragies intracrâniennes d’issue fatale sont survenues dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib chez ≤ 1 % des patients. Le délai médian de la première apparition d’évènements hémorragiques avec l’association du trametinib au dabrafenib était de 94 jours au cours des études de phase III dans le mélanome et de 75 jours au cours de l’étude dans le CBNPC chez les patients ayant précédemment reçus des traitements anti-cancéreux.

Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique (voir rubrique 4.4).

Diminution de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Dans les études cliniques, le délai médian d’apparition d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque ou d’une diminution de la FEVG a été d’environ 2 à 5 mois. Lors de l’association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, une diminution de la FEVG, le plus souvent asymptomatique et réversible, a été rapportée chez 8 % des patients. Les patients présentant une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études cliniques avec trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles d’affecter la fonction ventriculaire gauche (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pyrexie

La survenue d’une pyrexie a été rapportée au cours des études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Cependant, l’incidence et la sévérité de la pyrexie étaient majorées avec l’association. Veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 4.8 du RCP de dabrafenib.

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés au cours des études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Parmi les effets indésirables hépatiques, l’augmentation des ALAT et l’augmentation des ASAT ont été les événements hépatiques les plus fréquents et la majorité était de Grade 1 ou 2. Pour le trametinib en monothérapie, plus de 90 % de ces évènements hépatiques sont survenus dans les 6 premiers mois de traitements. Les évènements hépatiques ont été détectés dans les études cliniques par une surveillance biologique toutes les 4 semaines. Il est recommandé pour les patients recevant trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib, de réaliser une surveillance de la fonction hépatique toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois.

La surveillance hépatique peut être poursuivie au-delà en cas d’indication clinique (voir rubrique 4.4).

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle associées au trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension artérielle, si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie

Les patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib sont susceptibles de développer une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie. Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire interstitielle est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes pulmonaires ou une progression de signes ou symptômes préexistants tels qu’une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou d’atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion veineuse rétinienne ont été observés lors du traitement par

trametinib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Eruption cutanée

Une éruption cutanée a été observée chez environ 60 % des patients traités par la monothérapie et chez environ 27 % des patients dans les études avec l’association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité. Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Des cas de pancréatites ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi des comprimés pelliculés de trametinib n’a pas été évaluée dans le cadre d’études cliniques prospectives menées chez des adolescents atteints de mélanome. Dans une étude rétrospective italienne publiée portant sur 6 participants pédiatriques atteints d’un mélanome avancé porteur de la mutation BRAF V600 et traités par le trametinib en association avec le dabrafenib (voir rubrique 5.1), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fièvre et l’augmentation de la créatine phosphokinase. Deux patients adolescents ont présenté une diminution asymptomatique de plus de 10 % de la FEVG, qui s’est résolue après une interruption temporaire du trametinib ; les deux patients ont repris le trametinib à dose réduite, sans nouvelle toxicité cardiaque.

Dans les études cliniques portant sur d’autres indications, le profil de sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez les patients pédiatriques était globalement conforme à celui précédemment établi chez les patients adultes. Une prise de poids (prise de poids anormale) n’a été rapportée que dans la population pédiatrique. Elle a été signalée comme effet indésirable chez 15 % des patients adolescents, dont 4 % de cas de grade 3.

Autres populations spéciales

Sujets âgés

Dans les essais cliniques de Phase III réalisés avec le trametinib chez des patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique (n=211), 49 patients (23 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 patients (4 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients développant des effets indésirables s’est révélée similaire entre les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus, y compris en ce qui concerne les effets indésirables graves. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des évènements indésirables conduisant à la réduction de la dose, l’interruption du traitement ou à l’arrêt définitif du médicament par rapport aux patients de moins de 65 ans.

Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité recevant le trametinib en association au dabrafenib (n = 1 188), 27 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Trametinib en association au dabrafenib chez des patients avec métastases cérébrales

La sécurité et l’efficacité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées dans une étude de phase II ouverte avec plusieurs cohortes, chez des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable au profil de sécurité de la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté : une dose unique de trametinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n’a été rapporté suite à ce surdosage. Au cours des études cliniques sur l’association de trametinib au dabrafenib, un surdosage (4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par trametinib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et faire l’objet d’une surveillance appropriée le cas échéant.