SAPHNELO 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG11

Mécanisme d’action

L'anifrolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa qui se lie à la sous-unité 1 du récepteur à l’interféron de type I (IFNAR1) avec une spécificité et une affinité élevées. Cette liaison inhibe la signalisation de l’IFN de type I, bloquant ainsi l'activité biologique des IFN de type I. L’anifrolumab induit également l’internalisation de l’IFNAR1, réduisant ainsi la quantité d’IFNAR1 présents à la surface cellulaire pour l’assemblage du récepteur. Le blocage de la signalisation de l’IFN de type I médiée par le récepteur inhibe l’expression génique de l’IFN en réponse à cette signalisation, ainsi que les processus inflammatoires et immunologiques en aval.

L’inhibition de l’IFN de type I bloque la différenciation des plasmocytes et normalise les sous-ensembles de lymphocytes T périphériques, restaurant l'équilibre entre l’immunité adaptative et innée qui n’est plus régulé dans le LES.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients adultes atteints de LES, l’administration d’anifrolumab à des doses ≥ 300 mg, par perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines, a démontré une neutralisation constante (≥ 80 %) d’une signature pharmacodynamique (PD) de l’interféron de type I de 21 gènes dans le sang. Cette suppression est survenue dès 4 semaines post-traitement et s’est maintenue ou a diminué encore sur la période de traitement de 52 semaines. Après l’arrêt d'anifrolumab, à la fin de la période de traitement de 52 semaines dans les essais cliniques sur le LES, la signature pharmacodynamique de l’IFN de type I dans les échantillons sanguins est revenue aux niveaux de base en 8 à 12 semaines.

L’anifrolumab 150 mg par voie intraveineuse a montré une suppression < 20 % de la signature génétique aux premiers temps d’évaluation, atteignant un maximum de < 60 % à la fin de la période de traitement.

Chez des patients atteints de LES positifs pour les anticorps anti-ADNdb à l’inclusion, le traitement par l’anifrolumab 300 mg a conduit à des réductions numériques des anticorps anti-ADNdb au cours du temps, jusqu’à la semaine 52.

Chez les patients présentant de faibles taux de complément (C3 et C4) une augmentation des taux de complément a été observée chez les patients recevant l’anifrolumab à la dose de 300 mg par voie intraveineuse jusqu’à la semaine 52.

Efficacité clinique

La sécurité et l’efficacité de l’anifrolumab ont été évaluées dans deux études multicentriques de

phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur une période de traitement de 52 semaines (Essai 1 [TULIP 1] et Essai 2 [TULIP 2]). Les patients avaient un diagnostic de LES selon les critères de classification de l’American College of Rheumatology (1997).

Tous les patients étaient âgés de ≥ 18 ans et présentaient une maladie modérée à sévère, avec un score d'activité SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥ 6 points, une atteinte d’organe sur la base de l’évaluation du score British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) et un score d'évaluation globale par le médecin [PGA] ≥ 1, malgré un traitement standard contre le LES consistant en un ou n’importe quelle association de corticoïdes oraux (CSO), d’antipaludéens et/ou d’immunosuppresseurs à l’inclusion. À l’exception des CSO (prednisone ou l'équivalent) qui ont été réduits progressivement dans le cadre du protocole, les patients ont continué de recevoir leur traitement existant contre le LES à des doses stables pendant les essais cliniques. Les patients présentant une néphrite lupique active sévère et les patients ayant un lupus actif sévère du système nerveux central étaient exclus.

L’utilisation d'autres agents biologiques et de cyclophosphamide n’était pas autorisée pendant les essais cliniques. Les patients recevant d'autres traitements biologiques devaient effectuer une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies avant le recrutement. Les 2 études ont été conduites en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud et en Asie. Les patients ont reçu l’anifrolumab ou du placebo, administrés par perfusion intraveineuse, toutes les 4 semaines.

L’Essai 1 (N=457) et l’Essai 2 (N=362), étaient de conception similaire.

Dans l’essai 1, le critère d’évaluation principal était une réponse SRI-4 du LES, définie par l’atteinte de chacun des critères suivants à la semaine 52 par rapport à l’inclusion :

• Une diminution du score SLEDAI-2K par rapport à sa valeur initiale ≥ 4 ;

• Pas de nouveau système d’organes affecté défini par au moins 1 item BILAG A ou au moins 2 items BILAG B par rapport à l’inclusion ;

• Pas d’aggravation de l’activité du lupus définie par une augmentation ≥ 0,3 point sur l’échelle visuelle analogique PGA de 3 points ;

• Absence d'utilisation des médicaments soumis à restriction au-delà des seuils autorisés par le protocole ;

• Pas d’arrêt du traitement.

  Dans l’essai 2, le critère d’évaluation principal était une réponse évaluée par le British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment (BICLA) à la semaine 52, réponse définie par une amélioration de tous les systèmes d’organes présentant une activité de la maladie modérée ou sévère à l’inclusion :

• Une réduction de tous les BILAG A à l’inclusion en BILAG B, C ou D, et des BILAG B à l’inclusion en BILAG C ou D, et l’absence de nouvelle atteinte d’un système d’organes par rapport à l’inclusion définie par au moins 1 nouveau BILAG A et au moins 2 nouveaux BILAG B ;

• Pas d’aggravation par rapport à l’inclusion du score SLEDAI-2K, où l’aggravation est définie par une augmentation par rapport à l’inclusion >0 point ;

• Pas d’aggravation de l’activité du lupus définie par une augmentation ≥ 0,3 point sur l’échelle visuelle analogique PGA de 3 points ;

• Absence d'utilisation des médicaments soumis à restriction au-delà des seuils autorisés par le protocole ;

• Pas d’arrêt du traitement.

Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité communs aux deux études étaient le maintien de la réduction des CSO et le taux annualisé de poussées. Les deux études ont évalué l’efficacité de l’anifrolumab 300 mg par rapport au placebo.

Les caractéristiques démographiques des patients étaient globalement similaires dans les deux essais ; l'âge médian était de 41,3 et 42,1 ans (fourchette 18-69), 4,4 % et 1,7 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 92 % et 93 % étaient des femmes, 71 % et 60 % étaient caucasiens, 14 % et 12 % étaient afro-américains et 5 % et 17 % étaient asiatiques dans les Essais 1 et 2, respectivement. Dans les deux essais, 72 % des patients présentaient une activité élevée de la maladie (score SLEDAI-2K ≥ 10). Dans les Essais 1 et 2 respectivement, 48 % et 49 % présentaient une maladie sévère (BILAG A) dans au moins 1 système d'organes et 46 % et 47 % des patients présentaient une maladie modérée (BILAG B) dans au moins

2 systèmes d'organes. Les systèmes d'organes les plus fréquemment atteints (BILAG A ou B à l’inclusion) étaient le système muco-cutané (Essai 1 : 87 %, Essai 2 : 85 %) et le système musculosquelettique (Essai 1 : 89 %, Essai 2 : 88 %).

Dans les Essais 1 et 2, 90 % des patients (les deux essais) étaient séropositifs pour les anticorps antinucléaires (ANA), 45 % et 44 % pour les anticorps anti-ADN double brin (anti-ADNdb), 34 % et 40 % des patients présentaient un faible taux de C3, et 21 % et 26 % un faible taux de C4.

Les médicaments standards concomitants à l’inclusion incluaient des corticoïdes oraux (Essai 1 :

83 %, Essai 2 : 81 %), des antipaludéens (Essai 1 : 73 %, Essai 2 : 70 %) et des immunosuppresseurs (Essai 1 : 47 %, Essai 2 : 48 % ; y compris azathioprine, méthotrexate, mycophénolate et mizoribine). Chez les patients prenant des CSO (prednisone ou l’équivalent) à l’inclusion, la dose quotidienne moyenne était de 12,3 mg dans l’Essai 1 et de 10,7 mg dans l’Essai 2. Au cours des semaines 8 à 40, les patients recevant des doses de CSO ≥ 10 mg/jour à l’inclusion devaient réduire progressivement leur dose à ≤ 7,5 mg/jour, sauf en cas de détérioration de l’activité de la maladie.

Pour la réponse BICLA et SRI-4, les patients qui ont arrêté le traitement avant la semaine 52 ont été considérés comme non répondeurs. Dans l’essai 1 et 2 respectivement, 35 (19 %) et 27 (15 %) des patients recevant l’anifrolumab, et 38 (21 %) et 52 (29 %) des patients recevant le placebo ont arrêté le traitement avant la semaine 52. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de LES dans l'Essai 1 et l'Essai 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BILAG : British Isles Lupus Assessment Group (Groupe d'évaluation du lupus des Îles britanniques), PGA : Physician’s Global Assessment (évaluation globale par le médecin), SLEDAI-2K : Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (indice d'activité du lupus érythémateux systémique, 2000), SRI-4: SLE Responder Index.

Tous les patients ont reçu un traitement standard.

* BICLA et SRI-4 sont basées sur les paramètres du composite où l'arrêt du traitement ou le recours à des médicaments soumis à restriction font partie des critères de réponse.

† Les patients qui ont interrompu le traitement ou utilisé des médicaments restreints au-delà du seuil autorisé par le protocole

sont considérés comme des non-répondeurs.

‡ Sous-groupe de patients présentant des CSO ≥ 10 mg/jour à l’inclusion. Les répondeurs ont été définis comme les patients avec une réduction du CSO ≤ 7,5 mg/jour à la semaine 40, maintenue jusqu'à la semaine 52.

Extension à long terme

Les patients qui ont terminé les essais 1 et 2 (essais ayant alimenté la LTE) jusqu'à la semaine 52 étaient éligibles pour continuer le traitement dans une LTE randomisée, en double aveugle, contrôlé par placebo, de 3 ans. Les patients qui avaient reçu de l'anifrolumab, soit 150 mg, soit 300 mg, dans les essais 1 et 2 ont reçu de l'anifrolumab 300 mg dans l'essai LTE. Les patients qui avaient reçu le placebo dans les essais 1 et 2 ont été re-randomisés 1:1 pour recevoir soit de l'anifrolumab 300 mg, soit le placebo, résultant en un rapport anifrolumab 300 mg/placebo approximatif de 4:1 dans l'essai LTE.

L'efficacité à long terme a été évaluée chez les patients ayant reçu 300 mg d'anifrolumab ou le placebo dans un essai en amont et qui ont continué à recevoir le même traitement dans le cadre de l’essai LTE (anifrolumab N = 257 ; placebo N = 112). Parmi eux, 69 % des patients ayant reçu de l'anifrolumab (177/257) et 46 % des patients ayant reçu le placebo (52/112) ont terminé 4 années de traitement au total. À la semaine 208, le score SLEDAI-2K (SE) moyen était de 3,4 (0,25) et de 4,0 (0,46) chez les patients ayant reçu de l'anifrolumab (n = 140) et le placebo (n = 44), respectivement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’anifrolumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du lupus érythémateux systémique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de l’anifrolumab ont été étudiés chez des patients adultes atteints de LES après des doses intraveineuses allant de 100 à 1 000 mg administrées toutes les

4 semaines et des doses sous-cutanées hebdomadaires de 120 mg, et chez des volontaires sains après une dose par voie intraveineuse ou sous-cutanée unique.

L’anifrolumab présente une PK non linéaire dans l’intervalle posologique comprise entre 100 mg et 1 000 mg. L'exposition PK a diminué plus rapidement aux doses inférieures à 300 mg toutes les

4 semaines (la posologie recommandée pour l’administration par voie intraveineuse). Absorption

L’anifrolumab est administré par perfusion intraveineuse. Distribution

Sur la base de l’analyse PK de population, les volumes de distribution centraux et périphériques estimés de l’anifrolumab étaient respectivement de 3,48 L et de 1,72 L, pour un patient de 68 kg.

Biotransformation

L'anifrolumab étant une protéine, il n'a pas été conduit d’études spécifiques de métabolisme.

L’anifrolumab est éliminé par la voie d'élimination cible médiée par l'IFNAR et le système réticulo-endothélial où l’anifrolumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribuées dans le corps.

Élimination

En raison de la saturation de la clairance médiée par l'IFNAR1 à des doses plus élevées, l'augmentation de l'exposition est plus que proportionnelle à la dose.

D'après la modélisation PK de population, la clairance (CL) systémique typique estimée était de 0,146 L/jour. À long terme, la clairance de l'anifrolumab s'est avérée stable de la 2^ème à la 4^ème année de traitement.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les concentrations sériques étaient inférieures au seuil de détection chez la majorité (95 %) des patients environ 16 semaines après la dernière dose d'anifrolumab quand l’anifrolumab a été administré pendant un an.

Populations particulières

Il n'a pas été observé de différence cliniquement significative de clairance systémique nécessitant un ajustement posologique sur la base de l’âge, de l’ethnie/origine ethnique, de la région, du sexe, du statut de l’IFN ou du poids corporel.

Patients âgés

Sur la base de l'analyse PK de la population, l’âge (de 18 à 70 ans) n'a pas eu d’impact sur la clairance de l’anifrolumab ; la population des données de l'analyse PK incluait 33 patients (3 %) âgés de

≥ 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite pour explorer l’effet de l’insuffisance rénale sur l’anifrolumab. Sur la base des analyses PK de population, la clairance de l’anifrolumab était comparable chez les patients atteints de LES présentant une diminution légère (60-89 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30-59 ml/min/1,73 m²) des valeurs de DFGe et chez les patients ayant une fonction rénale normale (≥ 90 ml/min/1,73 m²). Les patients atteints de LES présentant une diminution sévère du DFGe ou une insuffisance rénale terminale (< 30 ml/min/1,73 m²) étaient exclus des essais cliniques ; l’anifrolumab n’est pas éliminé par voie rénale.

Les patients présentant un rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) > 2 mg/mg étaient exclus des essais cliniques. Sur la base des analyses PK de population, l'augmentation de l’UPCR n’a pas modifié significativement la clairance de l’anifrolumab.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite pour explorer l’effet de l’insuffisance hépatique sur l’anifrolumab.

En tant qu'anticorps monoclonal de type IgG1, l’anifrolumab est principalement éliminé par catabolisme et ne devrait pas subir de métabolisme via les enzymes hépatiques. Par conséquent, il est peu probable que de telles modifications de la fonction hépatique aient un quelconque effet sur l’élimination de l’anifrolumab. Sur la base des analyses de PK de population, les taux des biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT et ASAT ≤ 2,0 × LSN et bilirubine totale) mesurés à l’inclusion n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la clairance de l’anifrolumab.

Interactions

Sur la base des analyses PK de population, l’utilisation concomitante de corticoïdes oraux, antipaludéens, immunosuppresseurs (y compris azathioprine, méthotrexate, mycophénolate et mizoribine), AINS, IEC, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase n'a pas influencé significativement la PK de l’anifrolumab.

Histidine

Chlorhydrate d’histidine monohydraté Chlorhydrate de lysine

Tréhalose dihydraté Polysorbate 80 (E 433)

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution diluée pour perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C – 8

°C et pendant 4 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2° C – 8 °C.

Flacon non ouvert

À conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C)

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler, secouer ni exposer à la chaleur.

Solution diluée pour perfusion

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

2,0 ml de solution à diluer dans un flacon en verre de type I transparent avec un bouchon en élastomère et serti d’une capsule en aluminium grise.

Boîte de 1 flacon.

Saphnelo est fourni sous la forme d’un flacon à dose unique. La solution pour perfusion doit être préparée et administrée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, comme suit :

Préparation de la solution

1. Inspecter visuellement le flacon afin de s'assurer de l'absence de particules et de décoloration. Saphnelo est une solution transparente à opalescente, incolore à légèrement jaune. Jeter le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou présente des particules visibles. Ne pas agiter le flacon.

2. Diluer 2,0 ml de solution de Saphnelo pour perfusion dans une poche de perfusion à 50 ml ou 100 ml avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

3. Mélanger la solution par une légère inversion. Ne pas secouer.

4. Tout concentré restant dans le flacon doit être éliminé.

5. Il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion immédiatement après sa préparation. Si la solution pour perfusion a été conservée au réfrigérateur (voir rubrique 6.3), la laisser atteindre la température ambiante (15°C - 25°C) avant de l'administrer.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.