MAVIRET 100 mg/40 mg, comprimé pelliculé
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Restriction de remboursement
- Hépatite C, chez les malades de plus de 18 ans, dans certains cas (en échec d'un premier traitement, ou insuffisants rénaux, hémodialysés (reins artificiels) ou ayant subis une greffe de rein ayant une cirrhose grave ou ayant des antécédents de cirrhose grave en pré ou post-greffe de foie ayant ou ayant eu dans le passé un cancer du foie ou atteints de certaines autres infections en plus de l'hépatite ou dont l'état de santé ou les autres traitements peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C).
- Hépatite C chez les malades de 12 à 18 ans ; JOURNAL OFFICIEL ; …
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RCP - MAVIRET 100 mg/40 mg
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hépatite C chronique.
Posologie
Adultes, adolescents âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au moins 45 kg
La dose recommandée de Maviret est de 300 mg/120 mg (trois comprimés de 100 mg/40 mg), pris oralement, en une prise par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2.
Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement traités pour une infection par le VHCa
| Génotype | Durée de traitement recommandée | |
| Sans cirrhose | Avec cirrhose | |
| G 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8 semaines | 8 semaines |
-
Patients n’ayant pas reçu de traitement pour l’infection en cours
Tableau 2 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients en échec thérapeutique lors d’un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirinea
Génotype Durée de traitement recommandée Sans cirrhose Avec cirrhose G 1, 2, 4-6 8 semaines 12 semaines G 3 16 semaines 16 semaines -
Patients en échec thérapeutique de traitement de l’infection en cours
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant l’heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de Maviret, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
Patients co-infectés par le VIH-1
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Maviret chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kg n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.
La formulation de Maviret en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans pesant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel. Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables. La totalité du traitement doit être prise avec la même formulation (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent avaler les comprimés entiers avec de la nourriture, sans mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la biodisponibilité des composants (voir rubrique 5.2).
-
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec les produits contenant de l’atazanavir, avec l’atorvastatine, la simvastatine, le dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l’éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la
P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone) (voir rubrique 4.5).
Réactivation du virus de l’hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Insuffisance hépatique
Maviret n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase NS3/4A
Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (rubrique 5.1). Le risque d’échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n’a pas été établi d’algorithme de résistance prédictif du risque d’échec en fonction de la résistance à l’inclusion. L’accumulation d’une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l’étude
MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n’est disponible pour les patients infectés par le VHC
de génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A.
Interactions médicamenteuses
L’administration concomitante avec certains médicaments n’est pas recommandée comme détaillé à la rubrique 4.5.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral à action directe est instauré.
Lactose
Maviret contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Effets potentiels de Maviret sur d’autres médicaments
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1/3. L’administration concomitante de Maviret est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP (ex : rosuvastatine) ou de l’OATP1B1/3 (ex : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine). Voir le Tableau 3 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l’OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 in vivo. Aucune augmentation cliniquement pertinente de l’exposition n’a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de l’UGT1A1 (raltégravir) en cas d’administration concomitante avec Maviret.
Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro.
Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l’UGT1A6, de l’UGT1A9, de l’UGT1A4, de l’UGT2B7, de l’OCT1, de l’OCT2, de l’OAT1, de l’OAT3, de MATE1 ou de MATE2K n’est attendue.
Patients traités par des anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d’un traitement par Maviret, une surveillance étroite du Rapport International Normalisé (« International Normalised Ratio, INR ») est recommandée.
Effets potentiels d’autres médicaments sur Maviret
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A
Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone) pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir et entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la
P-gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex : oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d’inducteurs modérés n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs d’efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1/3. La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex : ciclosporine, cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l’élimination du glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l’exposition plasmatique des antiviraux.
Les médicaments inhibant l’OATP1B1/3 (ex : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir) augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.
Interactions médicamenteuses avérées et potentielles
Le Tableau 3 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %), l’effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax, ASC et Cmin) au glécaprévir, au pibrentasvir et au médicament co-administré ↑ = augmentation (supérieure à 25 %), ↓ = diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)). Cette liste n’est pas exhaustive. Toutes les études d’interaction ont été conduites chez des adultes.
Tableau 3 : Interactions entre Maviret et d’autres médicaments
| Médicaments par aires thérapeutiques / mécanisme d’interactionpossible | Effet sur les concentrations des médicaments | Cmax | ASC | Cmin | Commentaires cliniques |
| ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II | |||||
| Losartan | ↑ losartan | 2,51 | 1,56 | -- | Aucun ajustement de |
| 50 mg dose | (2,00 - 3,15) | (1,28 - 1,89) | la posologie n’est | ||
| unique | ↑ acide | 2,18 | ↔ | -- | nécessaire. |
| carboxylique du | (1,88 - 2,53) | ||||
| losartan | |||||
| Valsartan 80 mg dose unique | ↑ valsartan | 1,36(1,17 - 1,58) | 1,31(1,16 - 1,49) | -- | Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. |
| (Inhibition de l’OATP1B1/3) | |||||
| ANTIARYTHMIQUES | |||||
| Digoxine 0,5 mg dose unique(Inhibition de la P-gp) | ↑ digoxine | 1,72(1,45 - 2,04) | 1,48(1,40 - 1,57) | -- | La prudence et une surveillance des concentrations thérapeutiques de ladigoxine sont recommandées. |
| ANTICOAGULANTS | |||||
| Dabigatran étexilate 150 mg dose unique | ↑ dabigatran | 2,05(1,72 - 2,44) | 2,38(2,11 - 2,70) | -- | L’utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| (Inhibition de la P-gp) | |||||
| ANTICONVULSIVANTS | |||||
| Carbamazépine 200 mg deux fois par jour(Induction de la P-gp/CYP3A) | ↓ glécaprévir | 0,33(0,27 - 0,41) | 0,34(0,28 - 0,40) | -- | L’utilisation concomitante peut entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de Maviret et est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| ↓ pibrentasvir | 0,50(0,42 - 0,59) | 0,49(0,43 - 0,55) | -- | ||
| Phénytoïne, phénobarbital, primidone | Non étudié.Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir | ||||
| ANTIMYCOBACTÉRIENS | |||||
| Rifampicine | ↑ glécaprévir | 6,52 | 8,55 | L’utilisation | |
| 600 mg dose | (5,06 - 8,41) | (7,01 - 10,4) | -- | concomitante est | |
| unique | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | contre-indiquée (voir |
| rubrique 4.3). | |||||
| (Inhibition de | |||||
| l’OATP1B1/3) | |||||
| Rifampicine | ↓ glécaprévir | 0,14 | 0,12 | -- | |
| 600 mg une fois | (0,11 - 0,19) | (0,09 - 0,15) | |||
| par joura | ↓ pibrentasvir | 0,17 | 0,13 | -- | |
| (0,14 - 0,20) | (0,11 - 0,15) | ||||
| (Induction de la | |||||
| P-gp/BCRP/CYP | |||||
| 3A) | |||||
| PRODUITS CONTENANT DE L’ÉTHINYLESTRADIOL | |||||
| Éthinylestradiol (EE)/Norgestimat e35 µg/250 µg une fois par jour | ↑ EE | 1,31(1,24 - 1,38) | 1,28(1,23 - 1,32) | 1,38(1,25 - 1,52) | L’administration concomitante de Maviret avec des produits contenant de l’éthinylestradiol est contre-indiquée en raison du risque d’élévation du taux d’ALAT (voir rubrique 4.3).Aucun ajustement posologique n’est nécessaire avec le lévonorgestrel, la noréthistérone ou le norgestimate utiliséscomme contraceptifs progestatifs. |
| ↑ orelgestromine | ↔ | 1,44(1,34 - 1,54) | 1,45(1,33 - 1,58) | ||
| ↑ norgestrel | 1,54(1,34 - 1,76) | 1,63(1,50 - 1,76) | 1,75(1,62 - 1,89) | ||
| EE/Lévonorgestre l | ↑ EE | 1,30(1,18 - 1,44) | 1,40(1,33 - 1,48) | 1,56(1,41 - 1,72) | |
| 20 µg/100 µg une fois par jour | ↑ norgestrel | 1,37(1,23 - 1,52) | 1,68(1,57 - 1,80) | 1,77(1,58 - 1,98) | |
| PRODUITS À BASE DE PLANTES | |||||
| Millepertuis (Hypericum | Non étudié.Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir | L’utilisation concomitante peut | |||
| perforatum)(Induction de la P-gp/CYP3A) | entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de Maviret et elle est donc contre-indiquée(voir rubrique 4.3). | ||||
| ANTIVIRAUX ANTI-VIH | |||||
| Atazanavir + | ↑ glécaprévir | ≥4,06 | ≥6,53 | ≥14,3 | L’administration |
| ritonavir | (3,15 - 5,23) | (5,24 - 8,14) | (9,85 - 20,7) | concomitante avec | |
| 300/100 mg une | ↑ pibrentasvir | ≥1,29 | ≥1,64 | ≥2,29 | l’atazanavir est |
| fois par jourb | (1,15 - 1,45) | (1,48 - 1,82) | (1,95 - 2,68) | contre-indiquée en | |
| raison du risque | |||||
| d’élévation du taux | |||||
| d’ALAT (voir | |||||
| rubrique 4.3). | |||||
| Darunavir + | ↑ glécaprévir | 3,09 | 4,97 | 8,24 | L’administration |
| ritonavir | (2,26 - 4,20) | (3,62 - 6,84) | (4,40 - 15,4) | concomitante avec le | |
| 800/100 mg une | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 | darunavir n’est pas |
| fois par jour | (1,25 - 2,21) | recommandée. | |||
| Éfavirenz/emtricit | ↑ ténofovir | ↔ | 1,29 | 1,38 | L’utilisation |
| abine/fumarate de | (1,23 - 1,35) | (1,31 - 1,46) | concomitante | ||
| ténofovir | L’effet de l’éfavirenz/l’emtricitabine/fumarate de ténofovir | d’éfavirenz peut | |||
| disoproxil | disoproxil sur le glécaprévir et le pibrentasvir n’a pas été | entraîner une | |||
| 600/200/300 mg | directement quantifié dans le cadre de cette étude, mais | réduction de l’effet | |||
| une fois par jour | l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir était | thérapeutique de | |||
| significativement inférieure par rapport aux témoins historiques. | Maviret et n’est donc | ||||
| pas recommandée. | |||||
| Aucune interaction | |||||
| cliniquement | |||||
| significative n’est | |||||
| attendue avec le | |||||
| fumarate de ténofovir | |||||
| disoproxil. | |||||
| Elvitégravir/cobic | ↔ ténofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Aucun ajustement de |
| istat/emtricitabine/ | ↑ glécaprévir | 2,50(2,08 - 3,00) | 3,05(2,55 - 3,64) | 4,58(3,15 - 6,65) | la posologie n’estnécessaire. |
| ténofoviralafénamide | ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57(1,39 - 1,76) | 1,89(1,63 - 2,19) | |
| (Inhibition de la | |||||
| P-gp, de la BCRP | |||||
| et de l’OATP par | |||||
| le cobicistat, | |||||
| inhibition de | |||||
| l’OATP par | |||||
| l’elvitégravir) | |||||
| Lopinavir/ritonavi | ↑ glécaprévir | 2,55 | 4,38 | 18,6 | L’administration |
| r 400/100 mg | (1,84 - 3,52) | (3,02 - 6,36) | (10,4 - 33,5) | concomitante n’est | |
| deux fois par jour | ↑ pibrentasvir | 1,40 | 2,46 | 5,24 | pas recommandée. |
| (1,17 - 1,67) | (2,07 - 2,92) | (4,18 - 6,58) | |||
| Raltégravir400 mg deux fois par jour | ↑ raltégravir | 1,34(0,89 - 1,98) | 1,47(1,15 - 1,87) | 2,64(1,42 - 4,91) | Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. |
| (Inhibition de l’UGT1A1) | |||||
| ANTIVIRAUX ANTI-VHC | |||||
| Sofosbuvir | ↑ sofosbuvir | 1,66 | 2,25 | -- | Aucun ajustement de |
| 400 mg dose | (1,23 - 2,22) | (1,86 - 2,72) | la posologie n’est | ||
| unique | ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 | nécessaire. |
| (1,67 - 2,04) | |||||
| ↔ glécaprévir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| (Inhibition de la P-gp/BCRP) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE | |||||
| Atorvastatine | ↑ atorvastatine | 22,0 | 8,28 | -- | L’administration |
| 10 mg une fois | (16,4 - 29,5) | (6,06 - 11,3) | concomitante avec | ||
| par jour | l’atorvastatine et la | ||||
| simvastatine est | |||||
| (Inhibition de | contre-indiquée (voir | ||||
| l’OATP1B1/3, de | rubrique 4.3). | ||||
| la P-gp, de la | |||||
| BCRP, du | |||||
| CYP3A) | |||||
| Simvastatine | ↑ simvastatine | 1,99 | 2,32 | -- | |
| 5 mg une fois par | (1,60 - 2,48) | (1,93 - 2,79) | |||
| jour | ↑ simvastatine | 10,7 | 4,48 | -- | |
| (Inhibition de | acide | (7,88 - 14,6) | (3,11 - 6,46) | ||
| l’OATP1B1/3, de | |||||
| la P-gp, de la | |||||
| BCRP) | |||||
| Lovastatine | ↑ lovastatine | ↔ | 1,70 | -- | L’administration |
| 10 mg une fois | (1,40 - 2,06) | concomitante n’est | |||
| par jour | ↑ lovastatine | 5,73 | 4,10 | -- | pas recommandée. En |
| acide | (4,65 - 7,07) | (3,45 - 4,87) | cas d’utilisation de la | ||
| (Inhibition de | lovastatine, la dose ne | ||||
| l’OATP1B1/3, de | doit pas dépasser | ||||
| la P-gp, de la | 20 mg/jour et une | ||||
| BCRP) | surveillance adaptée | ||||
| doit être mise en | |||||
| place. | |||||
| Pravastatine | ↑ pravastatine | 2,23 | 2,30 | -- | La prudence est |
| 10 mg une fois | (1,87 - 2,65) | (1,91 - 2,76) | recommandée. La | ||
| par jour | dose de pravastatine | ||||
| ne doit pas dépasser | |||||
| (Inhibition de | 20 mg par jour et la | ||||
| l’OATP1B1/3) | dose de rosuvastatine | ||||
| Rosuvastatine | ↑ rosuvastatine | 5,62 | 2,15 | -- | ne doit pas dépasser |
| 5 mg une fois par | (4,80 - 6,59) | (1,88 - 2,46) | 5 mg par jour. | ||
| jour | |||||
| (Inhibition de | |||||
| l’OATP1B1/3, | |||||
| BCRP) | |||||
| Fluvastatine, Pitavastatine | Non étudié.Attendu : ↑ fluvastatine et ↑ pitavastatine | Les interactions avec la fluvastatine et la pitavastatine sont probables et la prudence est recommandée pendant le traitement en association. Une faible dose de statine est recommandée au début du traitementpar AAD. | |||
| IMMUNOSUPPRESSEURS | |||||
| Ciclosporine | ↑ glécaprévirc | 1,30 | 1,37 | 1,34 | L’utilisation de |
| 100 mg dose | (0,95 - 1,78) | (1,13 - 1,66) | (1,12 - 1,60) | Maviret n’est pas | |
| unique | ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 | recommandée chez |
| (1,15 - 1,37) | les patients | ||||
| nécessitant des doses | |||||
| Ciclosporine | ↑ glécaprévir | 4,51 | 5,08 | -- | stables de |
| 400 mg dose unique | (3,63 - 6,05) | (4,11 - 6,29) | ciclosporine | ||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93(1,78 - 2,09) | -- | > 100 mg par jour. Si le traitement en association est inévitable, son utilisation peut être envisagée, si le bénéfice l’emporte sur le risque, avec unesurveillance clinique étroite. | |
| Tacrolimus1 mg dose unique | ↑ tacrolimus | 1,50(1,24 - 1,82) | 1,45(1,24 - 1,70) | -- | L’association de Maviret avec le tacrolimus doit être utilisée avec prudence. Une augmentation de l’exposition au tacrolimus est attendue. Par conséquent, un suivi thérapeutique pharmacologique du tacrolimus est recommandé et un ajustement de la posologie detacrolimus doit être fait en conséquence. |
| ↔ glécaprévir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| (Inhibition duCYP3A4 et de la P-gp) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS | |||||
| Oméprazole | ↓ glécaprévir | 0,78 | 0,71 | -- | Aucun ajustement de |
| 20 mg une fois par | (0,60 - 1,00) | (0,58 - 0,86) | la posologie n’est | ||
| jour | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | nécessaire. |
| (Augmentation du | |||||
| pH gastrique) | |||||
| Oméprazole | ↓ glécaprévir | 0,36 | 0,49 | -- | |
| 40 mg une fois par | (0,21 - 0,59) | (0,35 - 0,68) | |||
| jour (1 heureavant le petit- | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| déjeuner) | |||||
| Oméprazole | ↓ glécaprévir | 0,54 | 0,51 | -- | |
| 40 mg une fois | (0,44 - 0,65) | (0,45 - 0,59) | |||
| par jour (le soir en | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| dehors des repas) | |||||
| ANTI-VITAMINE K | |||||
| Anti-vitamine K | Non étudié. | Une surveillance étroite de l’INR est recommandée avec tous les anti-vitamine K en raison des modifications de la fonction hépatique qui peuvent survenir lors du traitement parMaviret. | |||
AAD = antiviral à action directe
-
Effet de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 heures après la dernière administration de rifampicine.
-
Effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir.
-
Chez les patients transplantés infectés par le VHC ayant reçu une dose médiane de 100 mg de ciclosporine par jour, les expositions au glécaprévir ont été augmentées de 2,4 fois comparées à celles chez les patients qui ne recevaient pas de ciclosporine.
Des études supplémentaires d’interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments suivants et elles n’ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir, amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine, lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l’utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n’indiquent pas d’effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l’évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l’utilisation de Maviret n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du glécaprévir et du pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/éviter le traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe pas de données quant à l’effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d’exposition supérieurs aux expositions chez l’Homme à la dose recommandée (voir rubrique 5.3).
Maviret n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques poolées de Phase 2 et 3 chez des patients adultes atteints d’hépatite C chronique avec un génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 traités par Maviret, les effets indésirables les plus fréquemment reportés (incidence ≥ 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue. Moins de 0,1 % des patients traités par Maviret ont présenté des effets indésirables graves (accident ischémique transitoire). La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement par Maviret en raison d’effets indésirables était de 0,1 %.
Dans une étude clinique de Phase 3b chez des patients adultes atteints d’hépatite C aiguë avec un génotype 1, 2, 3 ou 4 traités par Maviret, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés
(incidence ≥ 2 %) étaient de la fatigue, de l’asthénie et des céphalées, chacun de ces effets étant signalé chez < 4 % des patients. Aucun des patients traités par Maviret n’a présenté d’effets indésirables graves. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’enregistrement de Phase 2 et 3 chez des adultes atteints d’hépatite C chronique avec ou sans cirrhose traités par Maviret en 8, 12 ou 16 semaines, ou lors de la surveillance après commercialisation (Tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence d’un effet est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables identifiés sous Maviret
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Angioedème |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Maux de tête |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Diarrhées, nausées |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée | Prurit |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Fatigue |
| Fréquent | Asthénie | |
| Investigations | Fréquent | Augmentation de la bilirubine totale |
Description de certains effets indésirables
Infection chronique par le virus de l’hépatite C
Effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse
La sécurité d’emploi de Maviret chez les patients ayant une maladie rénale chronique (y compris patients dialysés) et présentant une infection chronique par le virus de l’hépatite C de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez des adultes dans les études EXPEDITION-4 (n=104) et EXPEDITION-5 (n=101). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient un prurit (17 %) et de la fatigue (12 %) dans l’étude EXPEDITION-4 et le prurit (14,9%) dans l’étude EXPEDITION-5.
Effets indésirables chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité d’emploi de Maviret a été évaluée chez 100 patients adultes transplantés hépatiques ou rénaux atteints d’une infection chronique par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4 ou 6 sans cirrhose (MAGELLAN-2). Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients transplantés était comparable à celui observé chez les patients des études de phase 2 et 3. Les effets indésirables observés chez 5% ou plus des patients ou plus recevant Maviret pour 12 semaines étaient des céphalées (17%), de la fatigue (16%), des nausées (8%) et un prurit (7%).
Sécurité d’emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1 (ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) a été comparable à celui observé chez les patients adultes mono-infectés par le VHC.
Population pédiatrique
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 repose sur les données d’une étude de phase 2/3 incluant 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans traités par Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA Partie 1). Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques de Maviret menées chez les adultes.
Augmentation de la bilirubine sérique
Une augmentation de la bilirubine totale correspondant à au moins 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) a été constatée chez 1,3 % des patients en lien avec l’inhibition du métabolisme et des transporteurs de la bilirubine médiée par le glécaprévir. Ces augmentations de la bilirubine étaient asymptomatiques, temporaires et se produisaient généralement en début de traitement. Ces élévations de la bilirubine étaient principalement indirectes et n’étaient pas associées à une élévation du taux d’ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été rapportée chez 0,3 % des patients.
Infection aiguë par le virus de l’hépatite C
Globalement, le profil de sécurité d’emploi observé chez les patients présentant une infection aiguë par le virus de l’hépatite C et traités par Maviret était comparable à celui observé chez les patients présentant une infection chronique par le virus de l’hépatite C. Aucun nouveau résultat de sécurité n’a été identifié.
Sécurité d’emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1 a été comparable à celui observé chez les patients adultes mono-infectés par le VHC.
Tests hépatiques
Une augmentation de la bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN a été observée chez 5,3 % des patients adultes traités par Maviret. Les patients adultes présentant des élévations de la bilirubine n’avaient pas d’augmentations concomitantes du taux d’ALAT ou d’ASAT, ni de signes de décompensation ou d’insuffisance hépatique, et ces événements de laboratoire n’ont pas entraîné d’interruption du traitement. Tous les patients dont le taux d’ALAT à l’inclusion était supérieur à
3 fois la LSN ont présenté une amélioration entre l’inclusion et la dernière visite de traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
La plus forte dose documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg une fois par jour pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le pibrentasvir. Des élévations asymptomatiques du taux d’ALAT sérique (> 5 x LSN) ont été observées chez 1 volontaire sain sur 70 après administration de doses répétées de glécaprévir (700 mg ou
800 mg) une fois par jour pendant ≥ 7 jours. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité (voir rubrique 4.8). Un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement. L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer significativement le glécaprévir et le pibrentasvir.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - MAVIRET 100 mg/40 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, code ATC : J05AP57
Mécanisme d’action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication de l’ARN viral et à l’assemblage des virions. Le mécanisme d’action du pibrentasvir a été caractérisé d’après la cartographie de l’activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux médicaments.
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons des génotypes 1 à 6 du VHC
| Sous-type de VHC | CE50 du glécaprévir, nM | CE50 du pibrentasvir, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | ND | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
ND = Non disponible
L’activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d’une analyse biochimique, avec des IC50 basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant d’isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d’isolats cliniques
| Sous-type de VHC | Glécaprévir | Pibrentasvir | ||
| Nombre d’isolats cliniques | CE50 médiane, nM (intervalle) | Nombre d’isolats cliniques | CE50 médiane, nM (intervalle) | |
| 1a | 11 | 0,08(0,05 – 0,12) | 11 | 0,0009(0,0006 – 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29(0,20 – 0,68) | 8 | 0,0027(0,0014 – 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6(0,66 – 1,9) | 6 | 0,0009(0,0005 – 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2(1,4 – 3,2) | 11 | 0,0013(0,0011 – 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3(0,71 – 3,8) | 14 | 0,0007(0,0005 – 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41(0,31 – 0,55) | 8 | 0,0005(0,0003 – 0,0013) |
| 4b | ND | ND | 3 | 0,0012(0,0005 – 0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17(0,13 – 0,25) | 7 | 0,0014(0,0010 – 0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | ND | ND | 3 | 0,0007(0,0006 – 0,0010) |
| 6e | ND | ND | 1 | 0,0008 |
| 6p | ND | ND | 1 | 0,0005 |
ND = Non disponible Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d’acides aminés sélectionnées en culture cellulaire ou importantes pour la classe d’inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur l’activité du glécaprévir. Les substitutions d’acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir d’un facteur pouvant aller jusqu’à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d’un
facteur > 100. Les substitutions d’acides aminés en position 80 n’ont pas réduit la sensibilité au glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir d’un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n’ont pas eu d’impact sur l’activité du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n’ont pas eu d’impact sur l’activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31 dans la NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d’un facteur 24 comparé à l’activité du pibrentasvir sur les réplicons de génotype 3a.
Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’une infection chronique par le VHC
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron (pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d’enregistrement de Phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l’un était porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A, et l’autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à l’inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement n’a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à l’inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou Q168R étaient présentes à l’inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l’inclusion et après traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l’étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l’inclusion et après traitement. L’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l’inclusion, et d’autres substitutions apparues sous traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7 d’entre eux au moment de l’échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l’étude B16-439 pendant 12 semaines (9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecs virologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patients au moment de l’échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4
présentaient aussi une substitution Q80K à l’inclusion et au moment de l’échec virologique. Douze des 13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau de positions d’acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou Y93H/N) à l’inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de
l’échec du traitement.
Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC
Chez les patients traités par Maviret pendant 8 semaines dans l’étude clinique de Phase 3b (M20-350), les polymorphismes présents à l’inclusion dans la NS3 et/ou la NS5A n’ont pas eu d’impact sur le résultat du traitement ; aucun patient n’a présenté d’échec virologique.
Effet des polymorphismes d’acides aminés du VHC présents à l’inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes atteints d’une infection chronique par le VHC naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d’études cliniques de Phase 2 et 3 a été menée afin d’étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l’inclusion et le résultat du traitement et de décrire les substitutions observées au moment de l’échec virologique. Les polymorphismes d’acides aminés présents à l’inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d’un sous-type aux positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes présents à l’inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des
patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l’inclusion dans la NS5A ont été détectés chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et 54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : Les polymorphismes présents à l’inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n’ont pas eu d’impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 : Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l’inclusion n’ont pas eu d’impact pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d’Y93H et 77 % (17/22) des porteurs d’A30K dans la NS5A à l’inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d’A30K et d’Y93H à l’inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l’impact des polymorphismes de la NS5A à l’inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d’A30K (3,0 %, 4/132) ou d’Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d’acides aminés associées à la résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à l’ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l’elbasvir ou au velpatasvir n’ont pas affecté la sensibilité au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité clinique
Infection chronique par le VHC
Le Tableau 7 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients adultes et adolescents infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 7 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
| Génotype (G) | Étude clinique | Résumé du plan de l’étude |
| Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose | ||
| G1 | ENDURANCE-1a | Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret pendant 8 semaines (n = 34) | |
| G2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines |
| SURVEYOR-2b | Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25) | |
| G3 | ENDURANCE-3 | Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233) Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou 12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22) | |
| G4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret pendant 12 semaines (n = 121) |
| ENDURANCE-5,6 | Maviret pendant 8 semaines (n = 75) | |
| SURVEYOR-1 | Maviret pendant 12 semaines (n = 32) | |
| SURVEYOR-2c | Maviret pendant 8 semaines (n = 58) | |
| G1-6 | VOYAGE-1f | Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=356) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n=6) |
| Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose | ||
| G1, 2, 4, 5, 6 | EXPEDITION-1 | Maviret pendant 12 semaines (n = 146) |
| G3 | SURVEYOR-2d | Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou 16 semaines (PT uniquement, n = 51) |
| G5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Maviret pendant 12 semaines (n = 9) |
| G1-6 | VOYAGE-2f | Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=157) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n=3) |
| G1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret pendant 8 semaines (n=343) (NT uniquement) |
| Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose | ||
| G1-6 | EXPEDITION-4 | Maviret pendant 12 semaines (n = 104) |
| G1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret pendant 8 semaines (n=84) ou 12 semaines (n=13) ou 16 semaines (n=4) |
| Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose | ||
| G1, 4 | MAGELLAN-1e | Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47) |
| GT1 | B16-439 | Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)g |
| Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose | ||
| G1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16) |
| Patients transplantés hépatiques ou rénaux | ||
| G1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret pendant 12 semaines (n=100) |
| Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans) | ||
| G1-6 | DORA (Partie 1)a | Maviret pendant 8 semaines (n=44) ou 16 semaines (n=3) |
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
-
ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-infectés par le VIH-1
-
G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines (n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 – Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
-
G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou 12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
-
G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou 16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
-
G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 – Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
-
VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
-
Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d’ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS TaqMan d’amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un taux d’ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l’infection au VHC.
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L’âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 % étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient âgés de ≥ 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ; 4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un indice de masse corporelle d’au moins 30 kg par m2 ; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux médian d’ARN du VHC à l’inclusion était de 6,2 log10 UI/mL.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients adultes présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou préalablement traitésa par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2b, -4 et 8)
| Génotype 1 | Génotype 2 | Génotype 4 | Génotype 5 | Génotype 6 | |
| RVS12 chez les patients sans cirrhose | |||||
| 8 semaines | 99,2 % (470/474) | 98,1 % (202/206) | 95,2 % (59/62) | 100 % (2/2) | 92,3 % (12/13) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||||
| EV sous traitement | 0,2 % (1/474) | 0 % (0/206) | 0 % (0/62) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Rechutec | 0 % (0/471) | 1,0 % (2/204) | 0 % (0/61) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Autred | 0,6 % (3/474) | 1,0 % (2/206) | 4,8 % (3/62) | 0 % (0/2) | 7,7 % (1/13) |
| RVS12 chez les patients avec cirrhose | |||||
| 8 semaines | 97,8 % (226/231) | 100 % (26/26) | 100 % (13/13) | 100 % (1/1) | 100 % (9/9) |
| 12 semaines | 96,8% (30/31) | 90,0% (9/10) | 100% (8/8) | --- | 100% (1/1) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||||
| EV sous traitement | 0 % (0/262) | 0 % (0/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
| Rechutec | 0,4 % (1/256) | 0 % (0/35) | 0 % (0/20) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
| Autred | 1,9 % (5/262) | 2,8 % (1/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
EV = échec virologique
-
Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 % pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n’était PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
-
Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
-
La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
-
Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans l’étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans échec virologique.
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L’étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l’âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes, 30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines
La sécurité et l’efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8% avaient un VHC de génotype 1, 10% avaient un VHC de génotype 2, 4,6% avaient un VHC de génotype 4, 0,4% avaient un VHC de génotype 5, 3,2% avaient un VHC de génotype 6 ; 60% étaient des hommes, 9,6% étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n’y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L’efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L’étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l’association sofosbuvir et daclatasvir pendant 12 semaines ; l’étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de traitement par Maviret pendant 8 semaines. L’étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique, menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L’étude SURVEYOR-2 Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l’efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez
des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée etinfectés par un VHC de génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
Tableau 9 : RVS12 chez les patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement sans cirrhose (ENDURANCE-3)
| RVS | Maviret 8 semainesN = 157 | Maviret 12 semainesN = 233 | SOF+DCV pendant 12 semainesN = 115 |
| 94,9 % (149/157) | 95,3 % (222/233) | 96,5 % (111/115) | |
| Différence entre les traitements -1,2 % Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %) | |||
| Différence entre les traitements -0,4% Intervalle de confiance à 97,5% (-5,4% à 4,6%) | |||
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||
| EV sous traitement | 0,6 % (1/157) | 0,4 % (1/233) | 0 % (0/115) |
| Rechutea | 3,3 % (5/150) | 1,4 % (3/222) | 0,9 % (1/114) |
| Autreb | 1,3 % (2/157) | 3,0 % (7/233) | 2,6 % (3/115) |
-
La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
-
Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l’étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l’inclusion, un taux numérique de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 10 : RVS12 chez les patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose (SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
| Naïfs de traitement avec cirrhose | Naïfs de traitement avec cirrhose | Préalablement traités avec ou sans cirrhose | |
| Maviret 8 semaines(N = 63) | Maviret 12 semaines(N = 40) | Maviret 16 semaines(N = 69) | |
| RVS | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (66/69) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||
| EV sous traitement | 0 % (0/63) | 0 % (0/40) | 1,4 % (1/69) |
| Rechutea | 1,6 % (1/62) | 0 % (0/39) | 2,9 % (2/68) |
| Autreb | 3,2 % (2/63) | 2,5 % (1/40) | 0 % (0/69) |
| RVS en fonction du statut cirrhotique | |||
| Sans cirrhose | NA | NA | 95,5 % (21/22) |
| Avec cirrhose | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (45/47) |
-
La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
-
Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1)
ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été traités par des combinaisons d’interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12 semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu Maviret pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2% (352/362) et 99,4% (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pour les patients NT et 50% (2/4) pour les patients PT-PRS] numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose (92,9% (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pour les patients NT et 100% (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100% (6/6) pour les patients infectés par un VHC de génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d’études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations d’interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines, 97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 % (215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d’une co-infection par le VIH-1 n’a eu aucun impact sur l’efficacité. Le taux de RVS12 chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6%, 1/168) et aucun sujet n’a rechuté (0%, 0/166).
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant 12 semaines. L’étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l’exception des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57% étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13% le génotype 2, 24% le génotype 3, 4% le génotype 4, 2% le génotype 6; 75% étaient des hommes ; 8% étaient noirs ; 66% étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun n’avait de cirrhose et 80% avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80% des patients étaient transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-
administration étaient la ciclosporine ≤ 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.
Etude clinique chez les patients atteints d’insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d’une maladie rénale chronique de stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou 16 semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l’âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 27% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 4% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59% étaient des hommes ; 73% étaient blancs ; 80% étaient naïfs de traitement VHC ; 13% étaient cirrhotiques et 65% avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l’inclusion ; 7% avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ; 17% avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76% avaient une maladie rénale chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97% (98/101). Il n’y a eu aucun échec virologique. Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu’à leur dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n’ayant pas conservé une RVS, l’un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par Maviret, tandis que l’autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total de patients). Les taux de réponse observés chez les patients ≥ 65 ans sont similaires à ceux des patients
< 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Infection aiguë par le VHC
La sécurité et l’efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C aiguë documentée ont été évaluées dans l’étude M20-350, une étude à bras unique, menée en ouvert incluant 286 adultes naïfs de traitement pour l’infection en cours. Ils ont reçu Maviret pendant 8 semaines (voir
Tableau 11).
L’âge médian était de 43 ans (intervalle : 20 à 78 ans) ; 82 % n’avaient aucun antécédent d’infection par le VHC ; 64 % étaient infectés par un VHC de génotype 1, 4 % étaient infectés par un VHC de génotype 2, 13 % étaient infectés par un VHC de génotype 3, 19 % étaient infectés par un VHC de génotype 4; 6 % avaient ≥ 65 ans ; 89 % étaient des hommes ; 11 % étaient noirs ; 2 % étaient cirrhotiques ; 50 % étaient co-infectés par le VIH ; 9 % avaient un indice de masse corporelle d’au
moins 30 kg par m² ; et le taux d’ARN du VHC médian à l’inclusion était de 5,4 log10 UI/mL. Le taux global de RVS12 était de 96,2 % (275/286) ; aucun patient n’a présenté d’échec virologique.
Le taux de RVS12 était de 97,2 % (138/142) pour les patients co-infectés par le VHC/VIH-1 et de 95,1 % (137/144) pour ceux mono-infectés par le VHC.
Tableau 11 : Étude clinique menée avec Maviret chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4
| Génotype (GT) | Étude clinique | Résumé de la conception de l’étude |
| GT1-4 | M20-350a | Maviret pendant 8 semaines (n = 286) |
a. L’étude M20-350 comprenait 142 patients co-infectés par le VIH-1.
Les taux sériques d’ARN du VHC étaient mesurés au cours de l’étude clinique par le test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) ou le test Roche Cobas 6800, présentant tous deux une LIQ de 15 UI/mL. Le taux de RVS12, défini comme un taux d’ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après l’arrêt du traitement, était le critère principal de jugement pour la détermination du niveau de guérison de l’infection au VHC.
Patients âgés
L’étude comprenait 16 patients de 65 ans et plus (5,6 % du nombre total de patients). Le taux de réponse observé chez les patients ≥ 65 ans était semblable à celui des patients < 65 ans.
Population pédiatrique
Infection chronique par le VHC
L’étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l’efficacité chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans présentant une infection chronique par le VHC et ayant reçu Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l’étude DORA (Partie 1). L’âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55% étaient des femmes ; 11% étient noirs ; 77% étaient naïfs de traitement VHC; 23% avaient préalablement été traités par interféron ; 4% étaient co-infectés par le VIH ; aucun n’avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle : 32 à 109 kg).
Le taux de RVS global était de 100% (47/47). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique.
Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret en granulés pour les données d’études cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l’efficacité de Maviret granulés en fonction du poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.
Les propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret sont présentées dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret chez des sujets adultes sains
| Glécaprévir | Pibrentasvir | |
| Absorption | ||
| Tmax (h)a | 5,0 | 5,0 |
| Effet de l’alimentation (par rapport au jeûne)b | ↑ 83-163 % | ↑ 40-53 % |
| Distribution | ||
| % de liaison aux protéines plasmatiques humaines | 97,5 | > 99,9 |
| Rapport sang/plasma | 0,57 | 0,62 |
| Biotransformation | ||
| Biotransformation | secondaire | aucun |
| Élimination | ||
| Principale voie d’élimination | Excrétion biliaire | Excrétion biliaire |
| t1/2 (h) à l’état d’équilibre | 6 - 9 | 23 - 29 |
| % de la dose excrété dans les urinesc | 0,7 | 0 |
| % de la dose excrété dans les fècesc | 92,1d | 96,6 |
| Transport | ||
| Substrat de transporteur | P-gp, BCRP et OATP1B1/3 | P-gp et BCRP non exclue |
-
Tmax médian suite à l’administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des sujets sains.
-
Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
-
Administration d’une dose unique de [14C]glécaprévir ou de [14C]pibrentasvir dans des études d’équilibre de masse.
-
Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun métabolite du glécaprévir n’a été observé dans le plasma.
Chez les patients atteints d’hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour (N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d’ASC24 était de 13 600 ng∙h/mL pour le glécaprévir et de 459 ng∙h/mL pour le pibrentasvir. L’estimation des paramètres pharmacocinétiques à l’aide de modèles pharmacocinétiques de population présente une incertitude inhérente à la non-linéarité de la dose et à l’interaction croisée entre le glécaprévir et le pibrentasvir. Sur la base de modèles pharmacocinétiques de population pour Maviret chez les patients atteints d’hépatite C chronique, les valeurs d’ASC24 à l’état d’équilibre pour le glécaprévir et le pibrentasvir étaient respectivement de 4 800 ng∙h/mL et 1 430 ng∙h/mL chez les patients non cirrhotiques (N = 1 804) et respectivement de 10 500 ng∙h/mL et 1 530 ng∙h/mL chez les patients cirrhotiques (N = 280). Par rapport aux sujets sains (N = 230), les estimations de population des valeurs d’ASC24,Eq étaient similaires (différence de 10 %) pour le glécaprévir et plus basses de 34 % pour le pibrentasvir chez les patients infectés par le VHC non cirrhotiques.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une dose de 1 200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d’influx et d’efflux.
L’ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu’à 120 mg (augmentation de l’exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à
30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥ 120 mg. L’augmentation non linéaire de l’exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des transporteurs d’efflux.
La biodisponibilité du pibrentasvir lorqu’il était administré concomitamment au glécaprévir est 3 fois supérieure à celle du pibrentasvir seul. Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par l’administration concomitante de pibrentasvir.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction de la race ou de l’origine ethnique du patient.
Sexe/poids
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction du sexe ou d’un poids corporel
≥ 45 kg.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise chez les patients âgés. L’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC a montré que dans la tranche d’âge analysée (12 à 88 ans), l’âge n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.
Population pédiatrique
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les enfants âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 45 kg. Les expositions au glécaprévir et au pibrentasvir chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans étaient comparables à celles des études de phase 2/3 menées chez les adultes atteints d’une infection chronique par le VHC.
Maviret est disponible en formulation granulé à doser en fonction du poids corporel pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant 12 kg à moins de 45 kg. Les enfants pesant 45 kg et plus doivent utiliser la formulation comprimé. Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables.
Aucune différence cliniquement significative d’exposition à Maviret n’est attendue entre les patients pédiatriques atteints d’une infection aiguë par le VHC et ceux atteints d’une infection chronique par le VHC.
Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
Insuffisance rénale
L’ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤ 56 % chez les patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L’ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse (≤ 18 % de différence) chez les patients non infectés par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l’analyse pharmacocinétique de population regroupant des patients atteints d’une infection chronique par le VHC, une augmentation de 86 % de l’ASC pour le glécaprévir et de 54 % pour le pibrentasvir a été observée chez les patients ayant une maladie rénale terminale, dialysés ou non, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Des augmentations plus importantes peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
Dans l’ensemble, les variations de l’exposition de Maviret chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC présentant une insuffisance rénale qu’ils soient dialysés ou non n’étaient pas cliniquement significatives.
Insuffisance hépatique
À la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique normale, l’ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de
100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L’ASC du pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients Child-Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus importantes peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
L’analyse pharmacocinétique de population a démontré que, suite à l’administration de Maviret chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC présentant une cirrhose compensée, l’exposition du glécaprévir était multipliée par 2 environ alors que l’exposition au pibrentasvir était similaire à celle observée chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC non cirrhotiques. Le mécanisme des différences d’exposition au glécaprévir chez les patients atteints d’hépatite C chronique entre les patients cirrhotiques et les patients non cirrhotiques n’est pas connu.
Données pharmaceutiques - MAVIRET 100 mg/40 mg
Comprimé nu
Copovidone (Type K 28)
Vitamine E (tocophérol) succinate de polyéthylène glycol Silice colloïdale anhydre
Monocaprylate de propylène glycol (Type II) Croscarmellose sodique
Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage
Hypromellose 2910 (E464) Lactose monohydraté Dioxyde de titane Macrogol 3350
Oxyde de fer rouge (E172)
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.
Boîte contenant 84 (4 boîtes de 21 comprimés) comprimés pelliculés.