NINLARO 4 mg, gélule
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RCP - NINLARO 4 mg
NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone est indiqué dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des myélomes multiples.
Posologie
La dose initiale recommandée d'ixazomib est de 4 mg, administrée par voie orale une fois par semaine, les Jours 1, 8 et 15 d'un cycle de traitement de 28 jours.
La dose initiale recommandée de lénalidomide est de 25 mg, administrée une fois par jour, du Jour 1 au Jour 21 d'un cycle de traitement de 28 jours.
La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg, administrée les Jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de traitement de 28 jours.
Calendrier posologique : ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
| Cycle de 28 jours (un cycle de 4 semaines) | ||||||||
| Semaine 1 | Semaine 2 | Semaine 3 | Semaine 4 | |||||
| Jour 1 | Jours 2 à 7 | Jour 8 | Jours 9 à 14 | Jour 15 | Jours 16 à 21 | Jour 22 | Jours 23 à 28 | |
| Ixazomib | α | α | α | |||||
| Lénalidomide | α | αUne fois parjour | α | αUne fois parjour | α | αUne fois parjour | ||
| Dexaméthasone | α | α | α | α | ||||
α = Prise du médicament
Pour des informations supplémentaires sur le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP).
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
-
Le nombre absolu de neutrophiles doit être ≥ 1 000/mm3
-
La numération plaquettaire doit être ≥ 75 000/mm3
-
Les toxicités non hématologiques doivent, selon l’avis du médecin, généralement correspondre à nouveau à l'état basal du patient ou être ≤ Grade 1
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d'une toxicité inacceptable. Le traitement par ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pendant plus de 24 cycles doit s’appuyer sur une évaluation individuelle du bénéfice/risque car les données de tolérance et de toxicité de ce traitement au-delà de 24 cycles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Doses retardées ou omises
Si une dose d’ixazomib a été retardée ou omise, cette dose doit être prise uniquement si la prochaine
dose prévue doit être prise ≥ 72 heures plus tard. Une dose omise ne doit pas être prise dans les 72 heures précédant la prochaine dose prévue. Une double dose ne doit jamais être prise afin de compenser une dose omise.
Si un patient vomit après avoir pris une dose, ce patient ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Il doit reprendre son traitement au moment prévu de l'administration de la dose suivante.
Modifications posologiques
Les étapes de diminution de la dose d’ixazomib sont présentées dans le Tableau 1 et les modifications posologiques recommandées sont spécifiées dans le Tableau 2.
Tableau 1 : Étapes de diminution de la dose d’ixazomib
| Dose initiale recommandée* | Première diminution à | Deuxième diminution à | Arrêter |
| 4 mg | 3 mg | 2,3 mg |
*Une dose réduite, égale à 3 mg, est recommandée en présence d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, d'une insuffisance rénale grave ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse.
Une approche alternative de modification de la dose est recommandée pour ixazomib et le lénalidomide en présence de toxicités concomitantes dont une thrombocytopénie, une neutropénie et une éruption cutanée. En présence de ces toxicités, la première étape de modification de la dose doit consister en l'interruption de la prise de lénalidomide/la diminution de la dose de lénalidomide. Se référer au RCP du lénalidomide, rubrique 4.2, pour prendre connaissance des étapes de diminution de la dose en présence de ces toxicités.
Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées pendant le traitement par ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
| Toxicités hématologiques | Actions recommandées |
| Thrombocytopénie (numération plaquettaire) | |
| Numération plaquettaire< 30 000/mm3 | |
| Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles) | |
| Nombre absolu de neutrophiles< 500/mm3 | < 500/mm3, interrompre la prise d’ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥ 500/mm3. |
-
Interrompre la prise d’ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit ≥ 30 000/mm3.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur, conformément au RCP du médicament, et reprendre le traitement par ixazomib au même palier de dose.
-
Si la numération plaquettaire est à nouveau < 30 000/mm3, interrompre le traitement par ixazomib et lénalidomide jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit ≥ 30 000/mm3.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le traitement par lénalidomide au même palier de dose.*
-
Interrompre la prise d’ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥ 500/mm3. Envisager également la prise de G-CSF conformément aux recommandations thérapeutiques.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur, conformément à la posologie du médicament et reprendre le traitement par ixazomib au même palier de dose.
-
Si le nombre absolu de neutrophiles chute à nouveau
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le traitement par lénalidomide au même palier de dose.*
| Toxicités non hématologiques | Actions recommandées |
| Éruption cutanée | |
| Grade† 2 ou 3 | cutanée soit ≤ Grade 1.traitement par lénalidomide au même palier de dose.* |
| Grade 4 | Interrompre le traitement. |
| Neuropathie périphérique | |
| Neuropathie périphérique de grade 1 avec douleur ou neuropathie périphérique de grade 2 | |
| Neuropathie périphérique de grade 2 avec douleur ou neuropathie périphérique de grade 3 | |
| Neuropathie périphérique de grade 4 | Interrompre le traitement. |
| Autres toxicités non hématologiques | |
| Autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 | |
-
Interrompre la prise de lénalidomide jusqu'à ce que l'éruption
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur conformément au RCP du médicament.
-
En cas de nouvelle éruption cutanée de Grade 2 ou 3, interrompre la prise d’ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce que l'éruption cutanée soit ≤ Grade 1.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le
-
Interrompre la prise d’ixazomib jusqu'à ce que la neuropathie périphérique soit ≤ Grade 1 sans douleur ou jusqu'au rétablissement de l'état basal du patient.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib au même palier de dose.
-
Interrompre le traitement par ixazomib. Les toxicités doivent, selon l’avis du médecin, généralement correspondre à nouveau à l'état basal du patient ou être ≤ Grade 1 avant la reprise du traitement par ixazomib.
-
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose immédiatement inférieur.
-
Interrompre le traitement par ixazomib. Les toxicités doivent, à la discrétion du médecin, généralement correspondre à nouveau à l'état basal du patient ou être au maximum de Grade 1 avant la reprise du traitement par ixazomib.
-
S'il s'avère que ces toxicités sont imputées à ixazomib, reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose immédiatement inférieur après rétablissement.
*En présence d'autres évènements, modifier la dose de lénalidomide et la dose d’ixazomib par alternance.
†Grades définis selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTCAE) Version 4.03
Médicaments concomitants
Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par ixazomib afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona. Les patients inclus dans des études réalisées avec ixazomib ayant reçu une prophylaxie antivirale ont moins souvent développé une infection par le virus varicelle-zona que les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie.
Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone et doit s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient.
Pour les autres médicaments concomitants qui peuvent être requis, se référer aux RCP en vigueur pour le lénalidomide et la dexaméthasone.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie d’ixazomib n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Des interruptions du traitement chez des patients de plus de 75 ans ont été rapportées chez 13 patients (28 %) dans le groupe traité par ixazomib et chez 10 patients (16 %) dans le groupe traité par placebo.
Des arythmies cardiaques chez des patients de plus de 75 ans ont été observées chez 10 patients
(21 %) dans le groupe traité par ixazomib et chez 9 patients (15 %) dans le groupe traité par placebo.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie d’ixazomib n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) > LSN ou bilirubine totale > 1-1,5 x LSN et tout AST). La dose réduite de 3 mg est recommandée chez les patients en insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale
> 1,5-3 x LSN) ou grave (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie d’ixazomib n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). La dose réduite de 3 mg est recommandée chez les patients en insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) ou en insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. Ixazomib n'étant pas dialysable, il peut être administré indépendamment du calendrier de dialyse (voir rubrique 5.2).
Se référer au RCP de lénalidomide pour consulter les adaptations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’ixazomib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Ixazomib est destiné à une administration par voie orale.
Ixazomib doit être pris environ à la même heure les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de traitement, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas (voir rubrique 5.2). La gélule doit être avalée en entier avec de l'eau. Elle ne doit pas être écrasée, mâchée ou ouverte (voir rubrique 6.6).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs RCP pour consulter les contre-indications supplémentaires.
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leur RCP pour consulter les mises en garde spéciales et précautions d'emploi supplémentaires.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée avec ixazomib (voir rubrique 4.8) avec des nadirs plaquettaires survenant généralement entre le Jour 14 et le Jour 21 de chaque cycle de 28 jours et un retour à l'état basal au début du cycle suivant (voir rubrique 4.8).
Durant le traitement par ixazomib, les numérations plaquettaires doivent être surveillées au moins une fois par mois. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée durant les trois premiers cycles, conformément au RCP du lénalidomide. La thrombocytopénie peut être traitée à l'aide de modifications posologiques (voir rubrique 4.2) et de transfusions de plaquettes, conformément aux recommandations thérapeutiques standards.
Toxicités gastro-intestinales
Des diarrhées, une constipation, des nausées et des vomissements ont été rapportés dans le cadre d'un traitement par ixazomib, des épisodes ayant occasionnellement nécessité l'administration de médicaments anti-émétiques et antidiarrhéiques ainsi que des soins de support (voir rubrique 4.8). En cas de symptômes graves (de Grade 3–4), la dose doit être ajustée (voir rubrique 4.2). En cas d’événements gastro-intestinaux sévères, une surveillance du taux de potassium sérique est recommandée.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Le patient doit être surveillé en vue de détecter d’éventuels symptômes de neuropathie périphérique. Les patients qui présentent une neuropathie périphérique récente ou aggravée peuvent nécessiter une modification de la dose (voir rubrique 4.2).
Œdème périphérique
Des cas d’œdème périphérique ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Le patient doit être examiné afin de déterminer les causes sous-jacentes et prodiguer les soins d’accompagnement si nécessaire. La dose de dexaméthasone doit être ajustée en fonction des informations relatives à la prescription d’ixazomib en présence de symptômes de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2).
Réactions cutanées
Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). L’éruption cutanée doit être prise en charge avec des soins d’accompagnement ou une modification de la dose si elle est de grade 2 ou supérieur (voir rubrique 4.2). Des réactions cutanées sévères (SCARs), dont la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens Johnson (SSJ), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatales, ont également été rarement rapportées en association avec le traitement par ixazomib (voir rubrique 4.8).
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes, et faire l’objet d’une surveillance rigoureuse en vue de déceler d’éventuelles réactions cutanées. En cas d’apparition de signes et de symptômes évoquant ces réactions, le traitement par ixazomib doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (au besoin).
Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJou une NET pendant l’utilisation d’ixazomib, le traitement par ixazomib ne devra à aucun moment être réinstauré chez ce patient.
Microangiopathie thrombotique
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU), ont été rapportés chez des patients ayant reçu ixazomib. Certains de ces événements ont été fatals. Les signes et symptômes de la MAT doivent être surveillés. Si ce diagnostic est suspecté, interrompre le traitement par ixazomib et évaluer la possibilité de MAT chez les patients. Si le diagnostic de MAT est exclu, le traitement par ixazomib peut être réintroduit. La sécurité concernant la réintroduction d’ixazomib chez des patients ayant un antécédent de MAT n’est pas connue.
Hépatotoxicité
Des cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse, de lésion hépatocellulaire, de sténose hépatique, d’hépatite cholestatique et d’hépatotoxicité ont été rapportés à une fréquence peu élevée avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement et la dose doit être ajustée en présence de symptômes de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2).
Grossesse
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par ixazomib. Si ixazomib est pris durant la grossesse ou si une grossesse survient durant le traitement par ixazomib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par ixazomib et jusqu’à 90 jours après l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.5 et 4.6). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de barrière.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) sont apparus chez des patients traités par ixazomib. Le SEPR est un syndrome neurologique rare et réversible qui peut se traduire par des convulsions, une hypertension artérielle, des céphalées, une perte de connaissance et des troubles visuels. L’imagerie cérébrale, de préférence l’imagerie par résonance magnétique, est utilisée pour confirmer le diagnostic. Interrompre le traitement par ixazomib chez les patients qui développent un SEPR.
Inducteurs puissants du CYP3A
L’utilisation d’inducteurs puissants pouvant avoir pour effet de réduire l'efficacité d’ixazomib, l'utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Surveiller de près le contrôle de la maladie chez les patients si la co-administration d’un inducteur puissant du CYP3A ne peut être évitée.
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du CYP
L'administration concomitante d'ixazomib et de clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A, n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique d'ixazomib. La Cmax d’ixazomib a diminué de 4 % et l'ASC a augmenté de 11 %. Par conséquent, l'administration concomitante d'ixazomib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne requiert aucune modification posologique.
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) en population, l'administration concomitante d'ixazomib et d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique d’ixazomib. Par conséquent, l'administration concomitante d'ixazomib et d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 ne requiert aucune modification posologique.
Inducteurs du CYP
L'administration concomitante d'ixazomib et de rifampicine a eu pour effet de diminuer la Cmax d’ixazomib de 54 % et l'ASC de 74 %. Par conséquent, l'administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A et d'ixazomib n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet d’ixazomib sur d'autres médicaments
L'ixazomib n'est pas un inhibiteur réversible ou temps-dépendant des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5. L'ixazomib n'a pas stimulé l'activité des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 ou les taux de la protéine immunoréactive correspondante. L'ixazomib ne devrait entraîner aucune interaction médicamenteuse via l'inhibition ou l'induction du CYP.
Interactions liées au transporteur
L'ixazomib est un substrat de la P-gp à faible affinité. L'ixazomib n'est pas un substrat de la BCRP, de la MRP2 ou des OATP hépatiques. L'ixazomib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la MRP2, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de la MATE1 ou de la MATE2-K. L'ixazomib ne devrait entraîner aucune interaction médicamenteuse médiée par le transporteur.
Contraceptifs oraux
Ixazomib étant administré en association avec la dexaméthasone, médicament connu pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de barrière.
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs RCP pour consulter les informations supplémentaires sur la fertilité, la grossesse et l’allaitement.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu’à 90 jours après l’arrêt du traitement. Ixazomib n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Ixazomib étant administré en association avec la dexaméthasone, médicament connu pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de barrière.
Grossesse
L'administration d’ixazomib n’est pas recommandée pendant la grossesse car il peut exercer des effets nocifs sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par ixazomib.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’ixazomib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Ixazomib est administré en association avec du lénalidomide. Le lénalidomide est structurellement lié au thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue qui provoque des malformations de naissance graves et potentiellement mortelles. En cas de prise de lénalidomide
pendant la grossesse, un effet tératogène est à prévoir chez l’humain. Les conditions du programme de prévention des grossesses du lénalidomide doivent être respectées par toutes les patientes, sauf en présence de données fiables confirmant que la patiente ne peut pas tomber enceinte. Veuillez-vous reporter au RCP actualisé du lénalidomide.
Allaitement
On ne sait pas si ixazomib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée relative à des études menées chez l'animal n'est disponible. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, c’est pourquoi l’allaitement doit être interrompu.
Ixazomib sera administré en association avec du lénalidomide et l’allaitement devra être interrompu en raison de l’utilisation du lénalidomide.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec ixazomib (voir rubrique 5.3).
Ixazomib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des vertiges ont été observés dans le cadre d'essais cliniques. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines s'ils développent l'un de ces symptômes.
Dans la mesure où ixazomib est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs RCP pour consulter les effets indésirables supplémentaires.
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance de NINLARO est basé sur les données d’essais cliniques disponibles et l’expérience post-AMM à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrites ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données générées à partir des études cliniques.
Sauf mention contraire, les données présentées ci-dessous correspondent aux données de tolérance compilées de l’étude pivot internationale de phase 3 C16010 (n = 720) et de l’étude C16010 de suivi en Chine, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (n = 115). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20 %) parmi les 418 patients du groupe traité par ixazomib et les 417 patients du groupe traité par placebo étaient les suivants : diarrhée (47 % contre 38 %), thrombocytopénie (41 % contre 24 %), neutropénie (37 % contre 36 %), constipation (31 % contre 24 %), infection des voies respiratoires supérieures (28 % contre 24 %), neuropathie périphérique (28 % contre 22 %), nausées (28 % contre 20 %), dorsalgie (25 % contre 21 %), éruption cutanée
(25 % contre 15 %), œdème périphérique (24 % contre 19 %), vomissements (23 % contre 12 %) et bronchite (20 % contre 15 %). Les effets indésirables graves rapportés chez ≥ 2 % des patients étaient les suivants : diarrhée (3 %), thrombocytopénie (2 %) et bronchite (2 %).
Tableau des effets indésirables
La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence d'un effet indésirable (EI) : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, le plus fréquent étant cité en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 : Effets indésirables observés chez les patients traités par ixazomib, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (tous grades, grade 3 et grade 4)
| Classe de système d'organes / Effetindésirable | Effets indésirables (tous grades) | Effets indésirables de grade 3 | Effets indésirables de grade 4 |
| Infections et infestations | |||
| Infection des voies respiratoires supérieures | Très fréquent | Fréquent | |
| Bronchite | Très fréquent | Fréquent | |
| Virus varicelle-zona | Fréquent | Fréquent | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |||
| Thrombocytopénie* | Très fréquent | Très fréquent | Fréquent |
| Neutropénie* | Très fréquent | Très fréquent | Fréquent |
| Microangiopathie thrombotique | Rare | Rare | |
| Purpura thrombotique thrombocytopénique † | Rare | Rare | Rare |
| Affections du système immunitaire | |||
| Réaction anaphylactique† | Rare | Très rare | Très rare |
| Angioœdème† | Rare | Rare | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
| Syndrome de lyse tumorale† | Rare | Rare | Rare |
| Affections du système nerveux | |||
| Neuropathies périphériques* | Très fréquent | Fréquent | |
| Leucoencéphalopathie postérieure réversible*† | Rare | Rare | Rare |
| Myélite transverse† | Rare | Rare | |
| Affections gastro-intestinales | |||
| Diarrhée | Très fréquent | Fréquent | |
| Constipation | Très fréquent | Peu fréquent | |
| Nausées | Très fréquent | Fréquent | |
| Vomissements | Très fréquent | Peu fréquent | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
| Éruption cutanée* | Très fréquent | Fréquent | |
| Syndrome de Stevens-Johnson† | Rare | Rare | |
| Dermatose aiguë fébrile neutrophilique | Rare | Rare | |
| Nécrolyse épidermique toxique† | Rare | Rare | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
| Dorsalgie | Très fréquent | Peu fréquent | |
| Arthralgie | Très fréquent | Fréquent | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
| Œdème périphérique | Très fréquent | Fréquent | |
| Pyrexie | Très fréquent | Peu fréquent | |
*Représente un groupe de termes privilégiés
†Rapporté en dehors des études de phase 3
Description de certains effets indésirables
Interruptions du traitement
Pour chaque effet indésirable, la prise d'au moins un des trois médicaments a été interrompue chez
≤ 3 % des patients dans le groupe traité par ixazomib.
Thrombocytopénie
Deux pour cent des patients du groupe traité par ixazomib et du groupe traité par placebo ont présenté une numération plaquettaire ≤ 10 000/mm3durant le traitement. Moins de 1 % des patients, dans les deux groupes de traitement, ont présenté une numération plaquettaire ≤ 5 000/mm3 durant le traitement. La thrombocytopénie a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez 2 % des patients du groupe traité par ixazomib et 3 % des patients du groupe traité par placebo. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes.
Toxicités gastro-intestinales
La diarrhée a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez 2 % des patients du groupe traité par ixazomib et 1 % des patients du groupe traité par placebo.
Éruption cutanée
Une éruption cutanée a été observée chez 25 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 15 % des patients dans le groupe traité par placebo. Le type d'éruption cutanée le plus fréquemment
rapporté dans les deux groupes de traitement était l'éruption cutanée maculopapuleuse ou maculeuse. Une éruption cutanée de grade 3 a été observée chez 3 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 2 % des patients dans le groupe traité par placebo. L'éruption cutanée a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez < 1 % des patients, dans les deux groupes de traitement.
Neuropathie périphérique
Une neuropathie périphérique a été observée chez 28 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 22 % des patients dans le groupe traité par placebo. Une neuropathie périphérique de grade 3 a été rapportée chez 2 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 1 % dans le groupe traité par placebo. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une neuropathie sensorielle périphérique (chez 21 % des patients du groupe traité par ixazomib et 15 % des patients du groupe traité par placebo). Une neuropathie motrice périphérique n'a pas été fréquemment rapportée dans les deux groupes de traitement (< 1 %). La neuropathie périphérique a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez 3 % des patients dans le groupe traité par ixazomib, contre < 1 % des patients du groupe traité par placebo.
Affections oculaires
Des affections oculaires ont été rapportées avec différents termes privilégiés mais dans l’ensemble, la fréquence était de 34 % chez les patients du groupe traité par ixazomib et 28 % chez les patients du groupe traité par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents incluaient : vision trouble (chez
6 % des patients du groupe traité par ixazomib et 5 % des patients du groupe traité par placebo), sécheresse oculaire (chez 6 % des patients du groupe traité par ixazomib et 1 % des patients du groupe traité par placebo), conjonctivite (chez 8 % des patients du groupe traité par ixazomib et 2 % des patients du groupe traité par placebo) et cataracte (chez 13 % des patients du groupe traité par ixazomib et 17 % des patients du groupe traité par placebo). Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 6 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 8 % dans le groupe traité par placebo.
Autres effets indésirables
Dans les données compilées de l’étude pivot internationale de phase 3, C16010, (n = 720) et de l’étude C16010 de suivi en Chine, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (n = 115), les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe traité par ixazomib et le groupetraité par placebo : fatigue (28 % contre 26 %), perte d'appétit (13 % contre 11 %), hypotension (5 % contre 4 %), insuffisance cardiaque† (5 % dans chaque groupe), arythmie† (17 % contre 16 %) et atteinte hépatique incluant des modifications enzymatiques† (11 % contre 9 %).
La fréquence des événements à type d’hypokaliémie sévère (Grade 3-4) était plus élevée dans le groupe ixazomib (7 %) que dans le groupe placebo (2 %).
Des pneumonies fongiques et virales ayant entraîné la mort ont été rarement rapportées chez des patients traités par ixazomib, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.
†Requêtes MedDRA standardisées (SMQ)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Des cas de surdosage ont été rapportés chez les patients prenant NINLARO. Les symptômes de surdosage sont généralement cohérents avec les risques connus associés à NINLARO (voir rubrique 4.8). Un surdosage de 12 mg (pris en une fois) a entraîné des effets indésirables graves, comme de fortes nausées, une pneumopathie d'inhalation, une défaillance multiviscérale et le décès.
Il n’existe pas d'antidote spécifique connu pour un surdosage d’ixazomib. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, en particulier pour détecter les effets indésirables (voir rubrique 4.8) et lui dispenser les soins de support appropriés. Ixazomib n'est pas dialysable (voir rubrique 5.2).
Les surdosages étaient plus fréquents chez les patients débutant le traitement par NINLARO. L'importance de bien suivre toutes les instructions posologiques doit être expliquée aux patients débutant le traitement. Des cas de surdosages ont conduit à des décès, les patients doivent prendre la dose recommandée comme indiqué.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - NINLARO 4 mg
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XG03
Mécanisme d'action
Le citrate d’ixazomib, une prodrogue, est une substance qui s'hydrolyse rapidement dans des conditions physiologiques pour constituer sa forme biologiquement active, l'ixazomib.
L'ixazomib est un inhibiteur du protéasome oral, hautement sélectif et réversible. L'ixazomib se lie de façon préférentielle et inhibe l'activité chymotrypsique de la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S.
L'ixazomib a induit l'apoptose de plusieurs types de cellules tumorales in vitro. L'ixazomib a montré une cytotoxicité in vitro vis-à-vis des cellules myélomateuses de patients ayant connu une récidive après plusieurs traitements antérieurs, dont des traitements par bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone. L'association ixazomib/lénalidomide a montré des effets cytotoxiques synergiques dans plusieurs lignées de cellules myélomateuses. In vivo, l'ixazomib a montré une activité dans différents modèles de xénogreffes tumorales dont des modèles de myélome multiple. In vitro, l'ixazomib a affecté des types de cellules présents dans le microenvironnement de la moelle osseuse, dont les cellules endothéliales vasculaires, les ostéoclastes et les ostéoblastes.
Électrophysiologie cardiaque
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données issues de 245 patients, l'ixazomib n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle QTc à des valeurs d'exposition cliniquement significatives. À la dose de 4 mg, la modification moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à l'état basal a été estimée à 0,07 ms (IC à 90 %; -0,22, 0,36) à partir de l'analyse basée sur les modèles. Aucun lien apparent entre la concentration d'ixazomib et l'intervalle RR n'a été observé, ce qui indique qu’ixazomib n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d’ixazomib, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ont été évaluées dans le cadre d'une étude de supériorité de Phase 3 multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo (C16010) chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire et ayant suivi au moins un traitement antérieur. Au total
722 patients (population en intention de traiter [ITT]) ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit l'association ixazomib/lénalidomide/dexaméthasone (n = 360 ; groupe traité par ixazomib) soit l'association placebo/lénalidomide/dexaméthasone (n = 362 ; groupe traité par placebo) jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'un myélome multiple réfractaire, y compris réfractaire primaire, avaient rechuté suite à un traitement antérieur, ou avaient rechuté et étaient réfractaires à tout traitement antérieur. Les patients ayant changé de traitement avant la progression de la maladie, ainsi que les patients souffrant de maladies cardiovasculaires contrôlées, étaient éligibles à la participation à cette étude. Les patients réfractaires au lénalidomide ou aux inhibiteurs du protéasome et les patients ayant suivi plus de trois traitements antérieurs n'étaient pas inclus dans cette étude de Phase 3. Aux fins de cette étude, la maladie réfractaire désignait une maladie qui progressait sous traitement ou dans les 60 jours suivant la dernière dose de lénalidomide ou d’un inhibiteur du protéasome. Dans la mesure où les données concernant ces patients sont limitées, une évaluation minutieuse du rapport bénéfices-risques est recommandée avant d'initier le traitement par ixazomib.
Une thromboprophylaxie était recommandée pour tous les patients, dans les deux groupes de traitement, conformément au RCP du lénalidomide. Des médicaments concomitants, tels que des médicaments anti-émétiques, anti-viraux et anti-histaminiques, ont été administrés aux patients à la discrétion du médecin à des fins prophylactiques et/ou pour la prise en charge des symptômes.
Les patients ont reçu ixazomib 4 mg ou le placebo les Jours 1, 8, et 15 plus le lénalidomide (25 mg) du Jour 1 au Jour 21 et la dexaméthasone (40 mg) les Jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Les patients en insuffisance rénale ont reçu une dose de départ de lénalidomide, conformément au RCP du médicament. Le traitement a continué jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les caractéristiques de la maladie et démographiques basales étaient équilibrées et comparables dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (écart : 38-91 ans) et 58 % des patients avaient plus de 65 ans. Cinquante-sept pour cent des patients étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq pour cent de la population était blanche, 9 % asiatique et 2 % noire. Quatre-vingt-treize pour cent des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0-1 et 12 % des patients avaient une maladie avec stade ISS III à l'état basal (n = 90). Vingt-cinq pour cent des patients présentaient une
clairance de la créatinine < 60 ml/min. Vingt-trois pour cent des patients souffraient d'une maladie des chaînes légères et 12 % des patients souffraient d'une maladie uniquement évaluable à l'aide d'un dosage des chaînes légères libres. Dix-neuf pour cent des patients présentaient des anomalies cytogénétiques à haut risque (del[17], t[4;14], t[14;16]; n = 137), 10 % d'entre eux présentaient une anomalie del(17) (n = 69) et 34 % présentaient une amplification 1q (1q21; n = 247). Les patients ont reçu un à trois traitements antérieurs (médiane égale à 1) dont un traitement antérieur par bortézomib (69 %), carfilzomib (< 1 %), thalidomide (45 %), lénalidomide (12 %), melphalan (81 %).
Cinquante-sept pour cent des patients avaient déjà subi une greffe de cellules souches.
Soixante-dix-sept pour cent des patients ont connu une rechute suite à ces traitements antérieurs et 11 % des patients étaient réfractaires à ces traitements. Une maladie réfractaire primaire, définie comme la meilleure réponse étant une maladie stable ou une progression de la maladie suite à tous les traitements antérieurs, a été documentée chez 6 % des patients.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) de 2011 et évaluée par un comité d'examen indépendant (CEI) en aveugle basé sur des résultats de laboratoire centralisé. La réponse a été évaluée toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie. À la première analyse (suivi médian de
14,7 mois et médiane de 13 cycles), la SSP affichait une différence statistiquement significative entre les bras de traitement. Les résultats de SSP sont synthétisés dans le Tableau 4 et la Figure 1.
L’amélioration de la SSP dans le groupe traité par ixazomib est appuyée par des améliorations du taux de réponse globale.
Tableau 4 : Résultats de survie sans progression et de réponse chez les patients atteints de myélome multiple traités par ixazomib ou placebo, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (population ITT, analyse primaire)
| Ixazomib + lénalidomide et dexaméthasone(n = 360) | Placebo + lénalidomide et dexaméthasone(n = 362) | |
| Survie sans progression | ||
| Évènements, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
| Médiane (mois) | 20,6 | 14,7 |
| Valeur p* | 0,012 | |
| Hazard ratio† (IC à 95 %) | 0,74(0,59, 0,94) | |
| Taux de réponse global‡, n (%) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Catégorie de réponse, n (%) | ||
| Réponse complète | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
| Très bonne réponse partielle | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Réponse partielle | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
| Délai de réponse, mois | ||
| Médiane | 1,1 | 1,9 |
| Durée de la réponse§, mois | ||
| Médiane | 20,5 | 15,0 |
*La valeur p est basée sur le test logarithmique stratifié par rangs.
†Le Hazard Ratio est basé sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié. Un Hazard Ratio inférieur à 1 indique un avantage pour le traitement par ixazomib.
‡TRG = RC+TBRP+RP
§Données basées sur les répondants de la population évaluable sur le plan de la réponse
Figure 1 : Représentation de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population en intention de traiter (analyse primaire)
Une deuxième analyse non inférentielle de la SSP a été réalisée avec un suivi médian de 23 mois. Cette analyse a estimé la SSP médiane à 20 mois dans le groupe traité par ixazomib et 15,9 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,82 [IC à 95 % (0,67-1,0)]) dans la population ITT. Chez les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur, la SSP médiane était de 18,7 mois dans le groupe traité par ixazomib et de 17,6 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,99). Chez les patients ayant déjà reçu 2 ou 3 traitements antérieurs, la SSP médiane était de 22,0 mois dans le groupe traité par ixazomib et de 13,0 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,62).
À l’analyse finale de la SG à une durée de suivi médiane d’environ 85 mois, la SG médiane dans la population ITT était de 53,6 mois chez les patients du groupe traité par ixazomib et de 51,6 mois chez les patients du groupe traité par placebo (HR = 0,94 [IC à 95 % : 0,78, 1,13; p = 0,495]). Chez les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur, la SG médiane était de 54,3 mois dans le groupe traité par ixazomib et de 58,3 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 1,02 [IC à 95 % : 0,80, 1,29]).
Chez les patients ayant déjà reçu 2 ou 3 traitements antérieurs, la SG médiane était de 53,0 mois dans le groupe traité par ixazomib et de 43,0 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,85 [IC à 95 % : 0,64, 1,11]).
Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée en Chine (n = 115) avec un plan expérimental et des critères d’éligibilité similaires. De nombreux patients inclus dans l’étude souffraient d’une maladie avancée (stade III selon Durie-Salmon; 69 %) au moment du diagnostic initial, avaient pris au moins deux traitements antérieurs (60 %) et étaient réfractaires au thalidomide (63 %). Lors de l’analyse primaire (suivi médian de 8 mois et médiane de 6 cycles), la SSP médiane était de 6,7 mois dans le groupe traité par ixazomib contre 4 mois dans le groupe traité par placebo (valeur de p = 0,035; HR = 0,60). Lors de la dernière analyse de la SG après un suivi médian de 19,8 mois, la SG était améliorée chez les patients traités par ixazomib, comparativement à ceux traités par placebo (valeur de p = 0,0014, HR = 0,42 [IC à 95 % :
0,242-0,726]).
Le myélome multiple étant une maladie hétérogène, le bénéfice peut varier en fonction des sous-groupes de l’étude de phase 3 (voir Figure 2).
Figure 2 : Forest plot de la survie sans progression dans les sous-groupes
Dans l’étude de phase 3 (C16010), 10 patients (5 dans chaque bras de traitement) présentaient une insuffisance rénale sévère à l’état basal. Parmi les 5 patients du bras ixazomib, un patient avait une réponse partielle confirmée et 3 une stabilisation de la maladie confirmée (mais 2 avaient une réponse partielle non confirmée et 1 une très bonne réponse partielle non confirmée). Parmi les 5 patients du bras placebo, 2 avaient une très bonne réponse partielle.
La qualité de vie, évaluée à partir des scores (EORTC QLQ-C30 et MY-20) a été maintenue durant le traitement et s'est avérée similaire dans les deux groupes de traitement dans l’étude de phase 3 (C16010).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ixazomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en présence d'un myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'ixazomib ont été atteintes environ une heure après la prise du traitement. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 58 %.
L'ASC d'ixazomib augmente de manière proportionnelle à la dose pour une gamme posologique variant de 0,2 à 10,6 mg.
L'administration du traitement avec un repas riche en matières grasses a entraîné une diminution de 28 % de l'ASC d’ixazomib comparativement à une administration après une nuit de jeûne (voir rubrique 4.2).
Distribution
L'ixazomib est lié à 99 % aux protéines plasmatiques et se diffuse dans les globules selon un ratio ASC sang-plasma égal à 10. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 543 l.
Biotransformation
Après administration orale d'une dose radiomarquée, 70 % de la substance totale liée au médicament ixazomib était présente dans le plasma. Le métabolisme par plusieurs enzymes CYP et protéines non-CYP devrait être le principal mécanisme de clairance d’ixazomib. À des concentrations d'ixazomib cliniquement significatives, des études in vitro menées avec des isoenzymes du cytochrome P450 humain exprimées par l'ADNc indiquent qu'aucune isoenzyme CYP spécifique ne contribue de manière prédominante au métabolisme d'ixazomib et que les protéines non CYP
contribuent au métabolisme global. À des concentrations supérieures à celles observées cliniquement, l'ixazomib a été métabolisé par plusieurs isoformes CYP avec des contributions relatives estimées de 3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C19 (4,8 %) et 2C9 (< 1 %).
Élimination
L'ixazomib présente un profil d'élimination multi-exponentiel. D'après les résultats d’une analyse sur la population pharmacocinétique, la clairance systémique (CL) était d'environ 1,86 l/h avec une variabilité interindividuelle de 44 %. La demi-vie terminale (t1/2) d'ixazomib était de 9,5 jours. Une accumulation quasi double dans l'ASC a été observée le Jour 15 dans le cadre d'une prise hebdomadaire par voie orale.
Excrétion
Après administration d'une seule dose orale de 14C-ixazomib à 5 patients atteints d'un cancer à un stade avancé, 62 % de la radioactivité administrée était excrétée dans l'urine et 22 % dans les selles. Moins de 3,5 % de la dose administrée récupérée dans l'urine étaient constitués de la forme inchangée d’ixazomib.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
D'après les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique, les propriétés pharmacocinétiques d’ixazomib sont similaires chez les patients présentant une fonction hépatique normale et chez les patients en insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine totale > 1-1,5 x LSN et tout AST).
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été caractérisées à une dose de 4 mg chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 12), à 2,3 mg chez les patients en insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5-3 x LSN, n = 13) ou à 1,5 mg chez les patients en insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 x LSN, n = 18). L'ASC normalisée en fonction de la dose et non liée était 27 % plus importante chez les patients en insuffisance hépatique modérée ou grave que chez les patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
D'après les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique, les propriétés pharmacocinétiques d'ixazomib sont similaires chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients en insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine
≥ 30 ml/min).
Les propriétés pharmacocinétiques d'ixazomib ont été caractérisées à une dose de 3 mg chez les patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 ml/min, n = 18), une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 14) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (n = 6). L'ASC non liée était 38 % plus importante chez les patients en insuffisance rénale grave ou en IRT nécessitant une dialyse que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les concentrations pré- et post-dialyse d'ixazomib mesurées durant la séance d'hémodialyse se sont avérées similaires, ce qui suggère qu'ixazomib n'est pas dialysable (voir rubrique 4.2).
Âge, sexe, race
Les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif de l'âge (23-91 ans), du sexe, de la surface corporelle (1,2-2,7 m2) ou de la race sur la clairance d'ixazomib. L'ASC médiane était supérieure de 35 % chez les patients asiatiques. Cependant, un chevauchement des ASC d'ixazomib des patients blancs et asiatiques a été observé.
Données pharmaceutiques - NINLARO 4 mg
NINLARO 2,3 mg gélules
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque Propylène glycol
Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir (E172)
NINLARO 3 mg gélules
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression
Gomme laque Propylène glycol
Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir (E172)
NINLARO 4 mg gélules
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque Propylène glycol
Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir (E172)
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Plaquette alvéolée en PVC-aluminium/aluminium contenant trois gélules, scellée dans un étui blister. Un étui est emballé dans un carton.
et manipulation
Ixazomib est cytotoxique. La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament. Les gélules ne doivent être ni ouvertes ni écrasées. Éviter tout contact direct avec le contenu des gélules. En cas de rupture d'une gélule, éviter le dégagement de poussières lors du nettoyage. En cas de contact, laver minutieusement au savon et à l'eau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.