EZMEKLY 1 mg, comprimés dispersibles
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RCP - EZMEKLY 1 mg
Ezmekly est indiqué en monothérapie pour le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1).
Le traitement par Ezmekly doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
Posologie
La dose recommandée d’Ezmekly est de 2 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. La dose maximale est de 4 mg deux fois par jour (voir Tableau 1).
Ezmekly est également disponible sous forme de gélules. Il est recommandé d’utiliser les comprimés dispersibles chez les enfants âgés de 2 à < 6 ans et chez les adultes qui ne sont pas en mesure d’avaler les gélules entières. La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,40 m2 n’a pas été établie.
Tableau 1 : Dose recommandée en fonction de la surface corporelle
| Surface corporelle (SC) | Dose recommandée |
| 0,40 à 0,69 m2 | 1 mg deux fois par jour |
| 0,70 à 1,04 m2 | 2 mg deux fois par jour |
| 1,05 à 1,49 m2 | 3 mg deux fois par jour |
| ≥ 1,50 m2 | 4 mg deux fois par jour |
Durée du traitement
Le traitement par Ezmekly doit se poursuivre jusqu’à la progression des NFP ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Oubli de dose
En cas d’oubli d’une dose d’Ezmekly, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissements après l’administration d’Ezmekly, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre avec la prochaine dose prévue. Les vomissements doivent être pris en charge selon les indications cliniques, y compris avec l’utilisation d’antiémétiques.
Ajustements posologiques
Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Ezmekly peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les réductions posologiques recommandées sont indiquées dans le Tableau 2. Le traitement doit être définitivement interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas Ezmekly après une réduction de la dose.
Tableau 2 : Réductions posologiques recommandées
| Surface corporelle (SC) | Réduction posologique | |
| Matin | Soir | |
| 0,40 à 0,69 m2 | 1 mg une fois par jour | |
| 0,70 à 1,04 m2 | 2 mg | 1 mg |
| 1,05 à 1,49 m2 | 2 mg | 2 mg |
| ≥ 1,50 m2 | 3 mg | 3 mg |
La prise en charge des patients qui présentent des effets indésirables associés à ce médicament est présentée dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables
| Gravité des effets indésirablesa | Modification posologique recommandée pour Ezmekly |
| Toxicité oculaire (voir rubriques 4.4 et 4.8) | |
| Grade ≤ 2 | Poursuivre le traitement. Des examensophtalmologiques doivent être envisagés toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à amélioration. |
| Grade ≥ 3 | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration. En cas de résolution en ≤ 14 jours, reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). En cas de résolution en > 14 jours, envisager l’arrêt définitif dutraitement. |
| Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) asymptomatique de tout grade | Poursuivre le traitement. Effectuer un examen ophtalmologique toutes les 3 semaines jusqu’àrésolution. |
| DEPR symptomatique | Interrompre le traitement jusqu’à résolution.Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). |
| Occlusion de la veine rétinienne (OVR) | Arrêter le traitement définitivement. |
| Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) (voir rubriques 4.4 et 4.8) | |
| Diminution absolue asymptomatique de la FEVG de moins de 20 %, supérieure à la limite inférieure de la normale | Poursuivre le traitement. |
| Diminution absolue asymptomatique de la FEVG de 10 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, et inférieure à la limiteinférieure de la normale | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration. Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). |
| Diminution absolue de la FVEG de 20 % ou plus par rapport aux valeurs initiales | Arrêter le traitement définitivement. |
| Toxicité cutanée (voir rubriques 4.4 et 4.8) | |
| Dermatite acnéiforme ou rash non acnéiforme de grade 1 ou 2 | Poursuivre le traitement. |
| Dermatite acnéiforme ou rash nonacnéiforme de grade 2 ou 3 intolérable | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration.Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). |
| Dermatite acnéiforme ou rash non acnéiforme de grade 3 ou 4 | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration. Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). |
| Autres effets indésirables (voir rubrique 4.8) | |
| De grade 2 ou 3 intolérable | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration. Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). |
| De grade 4 | Interrompre le traitement jusqu’à amélioration.Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). Envisager l’arrêt du traitement. |
a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI (National Cancer Institute), version 5.0
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données cliniques chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.1).
Insuffisance rénale
D’après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Ezmekly n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à < 30 ml/min) ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
D’après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale
> limite supérieure de la normale [LSN] à 1,5 x LSN ou taux de bilirubine totale ≤ LSN et taux d’alanine aminotransférase [AST] > LSN). Ezmekly n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Ezmekly chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Ezmekly est administré par voie orale.
Les comprimés dispersibles peuvent être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Les comprimés dispersibles d’Ezmekly peuvent être avalés entiers ; si ce n’est pas possible, ils peuvent être dissous dans de l’eau avant d’être administrés par voie orale au moyen d’un gobelet doseur. La suspension buvable d’Ezmekly peut également être administrée au moyen d’une sonde d’alimentation entérale. Voir rubrique 6.6 pour les instructions relatives à la préparation et à l’administration de la suspension buvable.
Ezmekly est également disponible sous forme de gélules. Il est recommandé d’utiliser les comprimés dispersibles chez les enfants âgés de 2 à < 6 ans et chez les adultes qui ne sont pas en mesure d’avaler les gélules entières.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Toxicité oculaire
Il doit être recommandé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des cas d’OVR (occlusion de la veine rétinienne) et de DEPR (décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine) ont été fréquemment rapportés chez des patients adultes recevant Ezmekly dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 4.8).
Un examen ophtalmologique complet est nécessaire chez les enfants, les adolescents et les adultes avant l’instauration du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et à chaque signalement par le patient de l’apparition ou de l’aggravation de troubles visuelles, comme une vision floue. En cas d’effets indésirables oculaires, le traitement par mirdamétinib doit être interrompu, avant de réduire la dose ou d’arrêter définitivement le traitement selon la gravité de l’effet indésirable. En cas de diagnostic d’OVR, le traitement par mirdamétinib doit être définitivement arrêté. En cas de diagnostic de DEPR symptomatique, le traitement par mirdamétinib doit être interrompu jusqu’à résolution, puis repris à une dose réduite. Chez les patients ayant reçu un diagnostic de DEPR sans diminution de
l’acuité visuelle, le traitement peut être poursuivi, mais un examen ophtalmologique doit être effectuée toutes les 3 semaines jusqu’à résolution (voir rubrique 4.2).
Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Une diminution asymptomatique de la FEVG ≥ 10 % par rapport aux valeurs initiales est survenue chez 16 % des patients adultes et 27 % des patients pédiatriques de l’étude ReNeu. Tous les cas de diminution de la FEVG observés chez les patients adultes ou pédiatriques dans le cadre des études cliniques étaient asymptomatiques (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant un antécédent d’altération de la FEVG ou une fraction d’éjection initiale inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement n’ont pas été étudiés. La FEVG doit être évaluée par échocardiographie avant l’instauration du traitement afin d’établir les valeurs initiales, tous les 3 mois pendant la première année, et selon les indications cliniques par la suite.
Avant de débuter le traitement, les patients doivent présenter une fraction d’éjection supérieure à la LIN de l’établissement.
Une diminution de la FEVG peut être prise en charge par une réduction de la dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubrique 4.2).
Toxicité cutanée
Des effets indésirables cutanés, y compris un rash (dermatite acnéiforme et rash non acnéiforme), une sécheresse cutanée, un prurit, un eczéma et des modifications des cheveux ou des poils ont été rapportés dans l’étude ReNeu (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent contacter leur médecin ou infirmier/ère en cas de réactions cutanées. Des soins de soutien, comme l’utilisation de crèmes émollientes, doivent être mis en place dès les premiers signes de toxicité cutanée. En fonction de la gravité de l’effet indésirable, la dose de mirdamétinib doit être réduite ou le traitement doit être temporairement ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2).
Risque cancérogène
Un risque cancérogène potentiel chez l’homme n’est pas exclu aux doses utilisées en clinique (voir rubrique 5.3).
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes
Le mirdamétinib n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubriques 4.5 et 4.6). Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d’utiliser une méthode de contraception efficace.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé dispersible contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Cela signifie que le médicament est essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d’interaction clinique n’a été réalisée (voir rubrique 5.2). Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du mirdamétinib
Des études in vitro ont montré que le mirdamétinib est métabolisé par plusieurs enzymes, des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) et des carboxylestérases (CES). Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’un inducteur et d’un inhibiteur puissants de ces enzymes. Il faut
donc faire preuve de prudence en cas d’utilisation concomitante de mirdamétinib et de médicaments connus pour induire ou inhiber ces enzymes : probénécide, diclofénac (inhibiteurs de l’UGT), rifampicine (inducteur de l’UGT) (voir rubrique 5.2).
Effets du mirdamétinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Contraceptifs hormonaux
L’effet du mirdamétinib sur l’exposition aux contraceptifs hormonaux à action systémique n’a pas été évalué. Par conséquent, l’utilisation d’une méthode barrière supplémentaire doit être recommandée aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique (voir rubrique 4.6).
Effets des médicaments diminuant l’acidité gastrique sur le mirdamétinib
Il n’est pas attendu d’interaction cliniquement significative lors de l’association du mirdamétinib avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antiacides, ou des antagonistes des récepteurs H2 e, car la dissolution du mirdamétinib n’est pas dépendante du pH. Ezmekly peut être utilisé sans restriction de façon concomitante avec des médicaments modifiant le pH gastrique (c.-à-d. des antagonistes des récepteurs H2 et des inhibiteurs de la pompe à proton).
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Ezmekly, car ce médicament peut avoir des effets néfastes sur le fœtus. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant l’instauration du traitement. Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant respectivement 6 mois et 3 mois après la prise de la dernière dose. L’effet du mirdamétinib sur l’exposition aux contraceptifs hormonaux à action systémique n’a pas été évalué. Par conséquent, l’utilisation d’une méthode barrière supplémentaire doit être recommandée aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique.
Grossesse
Les données sur l’utilisation du mirdamétinib chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Ezmekly ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une patiente ou la partenaire d’un patient recevant Ezmekly tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le mirdamétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Étant donné que le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Ezmekly et repris uniquement une semaine après la prise de la dernière dose.
Fertilité
D’après les résultats obtenus chez l’animal, Ezmekly peut altérer la fertilité des mâles et des femelles aptes à procréer. La réversibilité des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez les animaux n’est pas connue (voir rubrique 5.3). On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet du mirdamétinib sur la fertilité humaine. Le risque potentiel chez l’humain est inconnu.
Ezmekly peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue et de vision trouble ont été rapportés pendant le traitement par
mirdamétinib (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans l’ensemble de patients adultes atteints de NF1, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, ont été les suivants : dermatite acnéiforme (83 %), diarrhée (55 %), nausées (55 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (47 %), douleur musculosquelettique (41 %), vomissements (37 %) et fatigue (36 %). Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement chez > 1 patient adulte étaient les suivants : dermatite acnéiforme, diarrhée, nausées, rash et vomissements. Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés : douleur abdominale (3 %), douleur musculosquelettique (1,3 %) et occlusion de la veine rétinienne (1,3 %).
Dans l’ensemble de patients pédiatriques atteints de NF1, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, ont été les suivants : créatine phosphokinase sanguine augmentée (59 %), diarrhée (53 %), dermatite acnéiforme (43 %), douleur musculosquelettique (41 %), douleur abdominale (40 %), vomissements (40 %) et céphalées (36 %). L’effet indésirable grave suivant a été rapporté : douleur musculosquelettique (1,7 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le profil de sécurité du mirdamétinib a été réalisé à partir de l’évaluation des données de sécurité combinées d’une population de 75 patients adultes et 58 patients pédiatriques ayant reçu une dose de
2 mg/m2 deux fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. Cet ensemble de patients comprenait 114 patients (58 adultes et 56 enfants) de l’étude ReNeu (étude pivot) et
19 patients (17 adultes et 2 enfants) de l’étude NF-106.
Dans l’ensemble des patients adultes (N = 75), la durée totale médiane du traitement par mirdamétinib était de 18,7 mois (intervalle : de 0,4 à 45,6 mois).
Dans l’ensemble des patients pédiatriques (N = 58, y compris 32 patients âgés de ≥ 2 ans à 11 ans), la durée totale médiane du traitement par mirdamétinib était de 21,9 mois (intervalle : de 1,6 à
40,1 mois).
Le Tableau 4 présente les effets indésirables identifiés dans la population d’analyse de la sécurité.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont classés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4. Effets indésirables rapportés dans la population d’analyse de la sécurité
| SOC MedDRA | Terme MedDRA | Ensemble de patients adultes (N = 75) | Ensemble de patients pédiatriques (N = 58) | ||
| Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événement s de grade CTCAE 3et plus | Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événements de grade CTCAE 3 etplus | ||
| Infections et infestations | Périonyxis | Fréquent (3 %) | - | Trèsfréquent (33 %) | - |
| Affections du système nerveux | Céphalées | Très fréquent(16 %) | Fréquent (1 %) | Très fréquent(36 %) | Fréquent (2 %) |
| Affections oculaires | Vision trouble | Fréquent (9 %) | - | Fréquent (7 %) | - |
| Occlusion de la veine rétinienne | Fréquent (3 %) | Fréquent (1 %) | - | - | |
| DEPR(décollement de l’épithélium pigmentaire de larétine) | Fréquent (1 %) | - | - | - | |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Très fréquent(55 %) | - | Très fréquent(53 %) | Fréquent (5 %) |
| Nausées | Trèsfréquent (55 %) | - | Trèsfréquent (29 %) | - | |
| Vomissements | Très fréquent(37 %) | - | Très fréquent(40 %) | - | |
| Douleur abdominalea | Trèsfréquent (20 %) | Fréquent (4 %) | Trèsfréquent (40 %) | Fréquent (3 %) | |
| Constipation | Très fréquent(19 %) | - | Très fréquent(10 %) | - | |
| Bouche sèche | Fréquent (7 %) | - | - | - | |
| Stomatiteb | Fréquent (5 %) | - | Trèsfréquent (19 %) | - | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Dermatite acnéiforme | Très fréquent(83 %) | Fréquent (7 %) | Très fréquent(43 %) | Fréquent (2 %) |
| Rashc | Trèsfréquent (17 %) | Fréquent (1 %) | Trèsfréquent (33 %) | Fréquent (2 %) | |
| Sécheresse cutanée | Très fréquent(13 %) | - | Très fréquent(17 %) | - | |
| SOC MedDRA | Terme MedDRA | Ensemble de patients adultes (N = 75) | Ensemble de patients pédiatriques (N = 58) | ||
| Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événement s de grade CTCAE 3et plus | Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événements de grade CTCAE 3 etplus | ||
| Alopécie | Trèsfréquent (12 %) | - | Trèsfréquent (14 %) | - | |
| Prurit | Très fréquent(13 %) | - | Très fréquent(12 %) | - | |
| Eczéma | Fréquent (3 %) | - | Trèsfréquent (14 %) | - | |
| Couleur des cheveux ou despoils modifiée | Fréquent (1 %) | - | Très fréquent(12 %) | - | |
| Texture anormaledes cheveux ou des poils | Fréquent (1 %) | - | Fréquent (5 %) | - | |
| Affections musculosqueletti ques et du tissuconjonctif | Douleur musculosqueletti qued | Très fréquent (41 %) | Fréquent (7 %) | Très fréquent (41 %) | Fréquent (2 %) |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | Très fréquent (36 %) | Fréquent (1 %) | Très fréquent (12 %) | - |
| Œdème périphériquee | Trèsfréquent (12 %) | - | Fréquent (5 %) | - | |
| Investigations | Créatine phosphokinase sanguineaugmentée | Très fréquent (47 %) | Fréquent (3 %) | Très fréquent (59 %) | Fréquent (5 %) |
| AST augmentée | Très fréquent (16 %) | - | Fréquent (9 %) | - | |
| Phosphatase alcaline sanguineaugmentée | Très fréquent(14 %) | - | Très fréquent(24 %) | - | |
| Fractiond’éjection diminuée | Trèsfréquent (12 %) | - | Trèsfréquent (26 %) | Fréquent (2 %) | |
| Neutrophiles diminués | Fréquent (8 %) | Fréquent (1 %) | Très fréquent(30 %) | Très fréquent (11 %) | |
| Numération desleucocytes diminuée | Fréquent (7 %) | - | Trèsfréquent (39 %) | - | |
| SOC MedDRA | Terme MedDRA | Ensemble de patients adultes (N = 75) | Ensemble de patients pédiatriques (N = 58) | ||
| Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événement s de grade CTCAE 3et plus | Fréquence globale (tous grades CT CAE) | Fréquence des événements de grade CTCAE 3 etplus | ||
| ALT augmentée | Fréquent (7 %) | - | Trèsfréquent (21 %) | - | |
a Le terme « douleur abdominale » comprend la douleur abdominale et la douleur abdominale haute.
b Le terme « stomatite » comprend la stomatite, l’ulcération buccale et l’ulcère aphteux.
c Le terme « rash » comprend le rash, le rash maculopapuleux, le rash pustuleux, le rash érythémateux, le rash papuleux, l’exfoliation cutanée, la papule, le rash maculeux et le rash prurigineux.
d Le terme « douleur musculosquelettique » comprend la douleur musculosquelettique, la myalgie, les extrémités douloureuses, la dorsalgie, la douleur thoracique musculosquelettique, la douleur cervicale, la douleur thoracique non cardiaque, l’arthralgie et la douleur osseuse.
e Le terme « œdème périphérique » comprend l’œdème périphérique et le gonflement périphérique.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Toxicité oculaire
Dans l’étude ReNeu, 3 % des patients adultes ont présenté une occlusion de la veine rétinienne (OVR) et 1,7 % d’entre eux ont arrêté définitivement le traitement en raison d’une OVR de grade 3. Un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) de grade 1 asymptomatique a été observé chez 1,7 % des patients et pris en charge sans modification de la dose. Une vision trouble a été rapportée par 12 % des patients adultes. Le délai médian d’apparition de la toxicité oculaire chez les adultes était de 147 jours. Le délai médian de résolution était de 267 jours. Parmi ces patients adultes, 38 % ont rapporté une résolution de leur toxicité oculaire, tandis que 25 % ont rapporté une résolution des événements avec séquelles.
Une vision trouble a été rapportée par 7 % des patients pédiatriques. Le délai médian d’apparition de la vision trouble chez les patients pédiatriques était de 161 jours. Le délai médian de résolution était de 29 jours. Tous les patients pédiatriques ont rapporté une résolution des événements de vision trouble (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Dans l’étude ReNeu, une diminution asymptomatique de la FEVG a été observée chez 16 % des patients adultes. Parmi ces patients, un seul a présenté une FEVG < 50 % ayant entraîné l’interruption du traitement, suivie d’un retour à la normale. Parmi les autres patients adultes ayant présenté une diminution de la FEVG, 5 cas ont conduit à une interruption du traitement et 1 cas a conduit à une réduction de la dose. Le délai médian d’apparition de la diminution de la FEVG chez les adultes était de 70 jours. La diminution de la FEVG s’est résolue chez 89 % des patients adultes.
Dans l’étude ReNeu, une diminution asymptomatique de la FEVG a été observée chez 27 % des patients pédiatriques. Parmi ces patients, un a présenté une FEVG < 50 % qui est revenue à des valeurs normales sans modification de la dose. Un patient a présenté une diminution de la FEVG de grade 3 qui s’est résolue sans modification de la dose et un autre patient a présenté une diminution de la FEVG de grade 2 ayant nécessité l’interruption du traitement. Les 12 autres patients ont présenté une diminution de la FEVG de grade 2 n’ayant nécessité aucune mesure à l’égard du traitement à l’étude. Le délai médian d’apparition de la diminution de la FEVG chez les patients pédiatriques était de
132 jours. La diminution de la FEVG s’est résolue chez 67 % des patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Toxicité cutanée
Dans l’étude ReNeu, une dermatite acnéiforme et un rash non acnéiforme ont été observés chez 90 % des patients adultes. Une dermatite acnéiforme de grade 3 et d’autres types de rash ont été observés chez 9 % et 1,7 % des patients adultes, respectivement. Les cas de rash ont entraîné un arrêt du traitement chez 10 % des adultes et des réductions de dose chez 10 % des adultes. Le délai médian d’apparition du rash chez les patients adultes était de 9 jours. Le délai médian de résolution était de 115 jours. Parmi ces patients adultes, 33 (64 %) ont rapporté une résolution du rash, 3 (6 %) ont rapporté une résolution avec séquelles, et 8 (15 %) ont rapporté une résolution au cours du rash.
Dans l’étude ReNeu, une dermatite acnéiforme et un rash non acnéiforme ont été observés chez 70 % des patients pédiatriques. Une dermatite acnéiforme de grade 3 et un rash non acnéiforme ont été observés chez 1,8 % et 1,8 % des patients, respectivement. Les cas de rash ont entraîné un arrêt du traitement chez 4 % des patients pédiatriques et des réductions de dose chez 4 % des patients pédiatriques. La dermatite acnéiforme a été plus fréquente chez les patients âgés de 12 à 17 ans, tandis que les autres types de rash ont été plus fréquents chez les patients âgés de 2 à 11 ans. Le délai médian d’apparition du rash chez les patients pédiatriques était de 15 jours. Le délai médian de résolution était de 155 jours. Parmi ces patients pédiatriques, 27 (69 %) ont rapporté une résolution du rash et 3 (8 %) ont rapporté une résolution au cours du rash (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Douleur musculosquelettique
Dans l’étude ReNeu, une douleur musculosquelettique (y compris douleur musculosquelettique, myalgie, extrémités douloureuses, dorsalgie, douleur thoracique musculosquelettique, douleur cervicale, douleur thoracique non cardiaque, arthralgie et douleur osseuse) a été rapportée chez 41 % des patients adultes et 41 % des patients pédiatriques. Les médicaments concomitants utilisés pour traiter la douleur musculosquelettique comprenaient des anti‑inflammatoires non stéroïdiens, des analgésiques non‑opioïdes et des glucocorticoïdes. La douleur musculosquelettique doit être traitée selon les indications cliniques.
Augmentation des taux d’AST et d’ALT
Dans l’étude ReNeu, des augmentations des taux d’ALT ont été observées chez 9 % des patients adultes et 21 % des patients pédiatriques. De même, des augmentations des taux d’AST ont été observées chez 18 % des patients adultes et 9 % des patients pédiatriques. Tous les événements ont été d’intensité légère à modérée, aucun événement de grade 3 n’ayant été rapporté. Les augmentations des taux d’ALT et d’AST n’ont pas entraîné de réduction de dose ou d’interruption temporaire ou définitive du traitement. Les augmentations des taux d’ALT et d’AST doivent être surveillées et prises en charge selon les indications cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’effet indésirable, et ils doivent bénéficier d’une prise en charge et d’une surveillance appropriée si nécessaire. La dialyse est inefficace en cas de surdosage.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - EZMEKLY 1 mg
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques ; inhibiteurs de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK), code ATC : L01EE05
Mécanisme d’action
Le mirdamétinib est un inhibiteur sélectif non compétitif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase kinase) 1 et 2. Le mirdamétinib bloque l’activité des protéines MEK et la voie RAS (rat sarcoma)-RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma)-MEK. L’inhibition des protéines MEK bloque ainsi la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK (extracellular related kinase) est activée.
Efficacité clinique
L’efficacité du mirdamétinib a été évaluée chez 114 patients dans l’étude ReNeu, une étude de
phase II multicentrique, ouverte, à un seul bras, portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans présentant des NFP symptomatiques inopérables liés à la NF1 à l’origine d’une morbidité significative. Un NFP qualifié d’inopérable est un NFP qui ne peut pas être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité importante du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont reçu Ezmekly à la dose de 2 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Un total de 58 patients adultes ont reçu Ezmekly. L’âge médian des patients était de 34,5 ans (intervalle : de 18 à 69 ans), 85 % étaient caucasiens, 64 % étaient des femmes et 3,4 % avaient plus de 65 ans. Environ la moitié des patients (53 %) présentaient un NFP progressif à l’inclusion dans l’étude, 48 % présentaient une tumeur localisée au niveau de la tête et du cou et 69 % avaient déjà subi une intervention chirurgicale. Tous les patients présentaient des morbidités significatives. Les morbidités les plus fréquemment rapportées étaient les suivantes : douleur (90 %), défiguration ou difformité majeure (52 %) et déficit moteur (40 %).
Un total de 56 patients pédiatriques ont reçu Ezmekly : 57 % étaient âgés de 2 à 11 ans et 43 % étaient âgés de 12 à 17 ans. L’âge médian des patients était de 10,0 ans (intervalle : de 2 à 17 ans), 66 % étaient caucasiens et 54 % étaient des filles. La moitié des participants (50 %) présentaient une tumeur localisée au niveau de la tête et du cou, la plupart (63 %) présentaient un NFP progressif à l’inclusion dans l’étude et 36 % avaient déjà subi une intervention chirurgicale. La plupart des patients (96 %) présentaient des morbidités significatives. Les morbidités les plus fréquemment rapportées étaient les suivantes : douleur (70 %), défiguration ou difformité majeure (50 %) et déficit moteur (27 %).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d’évaluations tumorales ultérieures réalisées tous les 4 cycles environ, dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles). Le statut de la réponse tumorale a été évalué par examen central indépendant en aveugle tous les 4 cycles environ au moyen d’une analyse volumétrique par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le taux de réponse objective a été évalué d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) avec deux évaluations consécutives de la réponse partielle ou complète par examen central indépendant en aveugle dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles.
Un objectif secondaire de l’efficacité était de déterminer la durée de la réponse pour les patients ayant obtenu une réponse objective confirmée.
Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés dans le Tableau 5. Le délai moyen d’obtention de la réponse était de 7,8 mois (intervalle : de 4,0 mois à 19,0 mois) pour la cohorte adulte et de 7,9 mois (intervalle : de 4,1 mois à 18,8 mois) pour la cohorte pédiatrique. La durée médiane de réponse n’a été atteinte dans aucune des deux cohortes.
Tableau 5. Résultats relatifs à l’efficacité dans l’étude ReNeu
| Patients adultes (N = 58) | Patients pédiatriques (N = 56) | |
| Taux de réponse objective confirmée d’après les critères REiNS par examen central indépendant en aveuglea,b n (%) | 24 (41 %) | 29 (52 %) |
| IC à 95 %c | (29 ; 55) | (38 ; 65) |
| Réponse complète confirmée, n (%) | 0 | 0 |
| Réponse partielle confirmée, n (%) | 24 (41 %) | 29 (52 %) |
| Durée de la réponse | ||
| DR ≥ 12 moisd | 21 (88 %) | 26 (90 %) |
| DR ≥ 24 moisd | 12 (50 %) | 14 (48 %) |
Abréviations : DR : durée de réponse ; IC : intervalle de confiance ; REiNS : Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis.
a La réponse objective confirmée a été définie comme deux évaluations consécutives de réponse partielle ou de réponse complète selon un examen central indépendant en aveugle dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles.
b Les patients qui n’ont pas fait l’objet d’une évaluation par IRM après l’entrée dans l’étude, ou ceux qui n’ont pas présenté de réponse objective confirmée, ont été considérés comme n’ayant pas répondu au traitement.
c Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
d La durée de la réponse (date limite des données : juin 2024) a été évaluée selon la méthode de Kaplan-Meier.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
La pharmacocinétique du mirdamétinib a été étudiée chez des sujets sains, des patients atteints de NFP liés à la NF1 et des patients atteints de cancer avancé.
Absorption
Après l’administration par voie orale de doses multiples de 2 mg/m2 deux fois par jour, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en %) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe à la dernière concentration quantifiable (ASClast) chez les participants adultes atteints de NFP liés à la NF1 étaient respectivement de 188 (52 %) ng/ml et de 431 (43 %) ng × h/ml. Les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre (Tmax) ont été observées environ une heure après l’administration orale de mirdamétinib.
Effet de la nourriture
Chez des sujets adultes sains ayant reçu une dose unique de 20 mg, l’administration de mirdamétinib avec un repas à forte teneur en lipides et en calories a entraîné une diminution de 43 % de la Cmax, tandis que l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) n’a pas été modifiée de manière significative (l’ASCinf a diminué de 7 %). Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été retardé d’environ 3 heures. L’effet sur la Cmax n’est pas considéré comme cliniquement pertinent en raison de l’absence d’effet sur l’exposition globale.
Distribution
Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 4 mg de [14C]mirdamétinib à des sujets sains, le volume apparent moyen de distribution du mirdamétinib était de 255 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est > 99 %. Le mirdamétinib se lie principalement à l’albumine sérique humaine (> 99 %). La liaison à l’α-1 glycoprotéine acide (AGA) variait de 17,2 % à 54,3 %. Le rapport sang/plasma du mirdamétinib est de 0,61.
Biotransformation
Le mirdamétinib est fortement métabolisé par glucuronidation, hydrolyse et oxydation via les enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) et carboxylestérases (CES), qui génèrent respectivement M22 (un métabolite O-glucuronide secondaire) et M15 (un métabolite acide carboxylique). Moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.
Interactions
Effet du mirdamétinib sur les enzymes CYP450
In vitro, le mirdamétinib et les métabolites M15 et M22 ne sont pas des inhibiteurs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Le mirdamétinib et le métabolite M22 n’inhibent pas le CYP2C8 ou le CYP2C9. Le métabolite M15 est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9 in vitro, mais le potentiel d’inhibition est faible aux concentrations thérapeutiques. In vitro, le mirdamétinib n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Le mirdamétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, mais le potentiel d’induction du CYP3A4 est faible aux concentrations thérapeutiques.
Effet du mirdamétinib sur l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
In vitro, le mirdamétinib n’est pas un inhibiteur des isoformes UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou UGT2B15 aux concentrations thérapeutiques. In vitro, le métabolite M15 n’était pas un inhibiteur des isoformes UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 ou UGT2B17. Le métabolite M15 est un inhibiteur des UGT1A1, UGT1A9 et UGT2B7 in vitro, mais le potentiel d’inhibition est faible aux concentrations thérapeutiques.
Effet du mirdamétinib sur les transporteurs de médicaments
In vitro, le mirdamétinib et le métabolite M15 n’inhibent pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, la MATE1 ou la MATE2K.
In vitro, le métabolite M22 n’inhibe pas la P-gp, l’OATP1B3, l’OCT1, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, la MATE1 ou la MATE2K. D’après des études in vitro, le métabolite M22 inhibe la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP2B1, mais la pertinence clinique de ces effets ne peut être établie en raison d’incertitudes concernant les concentrations plasmatiques maximales du métabolite M22 et sa liaison aux protéines plasmatiques.
D’après des études in vitro, le mirdamétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp et M15 est un substrat du transporteur BCRP, mais il n’est pas attendu que ces effets aient une traduction clinique.
Élimination
Chez les sujets adultes sains, après l’administration d’une dose unique de 4 mg de mirdamétinib radiomarqué, 68 % de la dose ont été retrouvés dans les urines (0,7 % sous forme inchangée) et 27 % ont été retrouvés dans les fèces (8,7 % sous forme inchangée dans les urines et les fèces). La demi-vie terminale moyenne est de 28 heures. La clairance systémique apparente (Cl/F) est de 6,34 l/h.
Linéarité
Les expositions au mirdamétinib, mesurées par la Cmax et l’ASCtau, ont généralement augmenté proportionnellement à la dose entre 1 mg 1 fois par jour ou 2 fois par jour et 30 mg 2 fois par jour. L’existence d’une relation linéaire entre la dose et l’exposition a été vérifiée au moyen d’analyses pharmacocinétiques de population dans l’intervalle de doses de 1 mg à 20 mg de mirdamétinib deux fois par jour. Le ratio d’accumulation moyen variait de 1,1 à 1,9 pour des doses allant de 1 à 30 mg.
Les concentrations à l’état d’équilibre chez les patients atteints de NFP liés à la NF1 sont atteintes environ 6 jours en moyenne après l’administration répétée.
Populations particulières
D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge (de 2 à 86 ans), le sexe et la race (72 % de race blanche, 11 % noire ou afro-américaine et 12 % asiatique) n’ont pas une incidence significative sur la pharmacocinétique du mirdamétinib.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale (IRT).
Les études cliniques sur le mirdamétinib ont inclus des patients qui présentaient une clairance de la créatinine évocatrice d’une insuffisance rénale légère ou modérée. L’analyse pharmacocinétique de population suggère qu’une insuffisance rénale légère ou modérée (estimée par la clairance de la créatinine) n’a pas d’incidence sur l’exposition au mirdamétinib.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère n’indiquent pas d’effets significatifs sur l’exposition.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique chez l’enfant est similaire à celui de l’adulte.
Données pharmaceutiques - EZMEKLY 1 mg
Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique (E468) Sucralose (E955)
Stéarate de magnésium (E572)
Arôme de raisin
Sirop de glucose déshydraté Arôme naturel
Amidon de maïs modifié (E1422) Triacétate de glycéryle (E1518)
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) doté d’un opercule en aluminium scellé par induction, avec une fermeture de sécurité enfants. Les flacons contiennent une boule de coton.
Une boîte contient un flacon de 42 ou de 84 comprimés dispersibles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Préparation de la suspension buvable
Si le médicament doit être administré sous la forme d’une suspension buvable, il faut indiquer aux patients de dissoudre complètement le nombre prescrit de comprimés dispersibles dans une petite quantité d’eau potable (environ 5 à 10 ml) dans un gobelet doseur. Le liquide doit être agité délicatement jusqu’à disparition complète des grumeaux, puis administré par voie orale. Le liquide peut également être aspiré dans une seringue pour administration orale avant d’être administré.
Administration de la suspension buvable au moyen d’un gobelet doseur
Une fois la suspension contenue dans le gobelet doseur ou la seringue pour administration orale avalée, le gobelet doseur (ou la seringue) doit être rincé avec une petite quantité supplémentaire d’eau potable (environ 5 à 10 ml) et administré afin de s’assurer que la dose complète est prise. La dose ne doit être préparée qu’avec de l’eau.
Administration de la suspension buvable au moyen d’une sonde d’alimentation entérale
En cas d’administration au moyen d’une sonde d’alimentation entérale, le professionnel de santé doit choisir une sonde gastrique ou nasogastrique appropriée disponible dans le commerce (sonde CH8 ou plus). Les sondes d’alimentation entérale en polychlorure de vinyle (PVC) et en polyuréthane (PUR) sont compatibles avec la suspension buvable. La suspension buvable doit être aspirée dans la seringue après avoir été dissoute dans 5 à 10 ml d’eau comme décrit ci-dessus, puis injectée dans la sonde d’alimentation entérale en tenant la seringue en position horizontale. Après l’administration de la suspension buvable, aspirer 5 à 10 ml d’eau supplémentaires dans la seringue et l’introduire dans la sonde d’alimentation pour s’assurer que tout médicament résiduel est administré au patient.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.