Prolia 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
- denosumab
- O+D
Informacije o propisivanju
Lista
O - Osnovna
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Prolia 60 mg
Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i u muškaraca s povećanim rizikom od fraktura. Kod žena u postmenopauzi Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježaka, nevertebralnih fraktura te fraktura kuka.
Liječenje gubitka koštane mase povezano s hormonskom ablacijom u muškaraca s rakom prostate koji imaju povećani rizik od fraktura (vidjeti dio 5.1). U muškaraca s rakom prostate koji primaju hormonsku ablaciju, Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježaka.
Liječenje gubitka koštane mase povezano s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima u
odraslih bolesnika koji imaju povećani rizik od fraktura (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza denosumaba je 60 mg, a primjenjuje se kao jedna supkutana injekcija jedanput svakih 6 mjeseci, u bedro, abdomen ili nadlakticu.
Bolesnici moraju biti odgovarajuće opskrbljeni kalcijem i vitaminom D (vidjeti dio 4.4).
Bolesnicima koji su liječeni lijekom Prolia treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.
Optimalno ukupno trajanje antiresorptivne terapije za osteoporozu (uključujući i denosumab i bisfosfonate) nije utvrđeno. Potreba za kontinuiranom terapijom treba se periodički procjenjivati na temelju koristi i potencijalnih rizika primjene denosumaba za svakog bolesnika pojedinačno, posebno nakon 5 ili više godina primjene (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe (dob ≥ 65)
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke vezane uz praćenje razine kalcija).
Nema dostupnih podataka u bolesnika s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima i s teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] < 30 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost primjene denosumaba nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Prolia se ne smije primjenjivati u djece u dobi < 18 godina zbog sigurnosnih rizika od ozbiljne hiperkalcijemije te moguće inhibicije rasta kosti i nicanja zubi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Trenutačno dostupni podaci za djecu u dobi od 2 do 17 godina opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Injekciju treba davati osoba primjereno obučena za davanje injekcija.
Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje dane su u dijelu 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Dodatak kalcija i vitamina D
Odgovarajući unos kalcija i vitamina D važan je u svih bolesnika.
Mjere opreza pri uporabi
Hipokalcijemija
Važno je prepoznati bolesnike s rizikom za hipokalcijemiju. Prije započinjanja terapije hipokalcijemija se mora korigirati odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje razina kalcija prije svake doze i, kod bolesnika koji su predisponirani za hipokalcijemiju, unutar dva tjedna nakon početne doze. Ako se kod nekog bolesnika tijekom liječenja pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8 za simptome), potrebno je izmjeriti razinu kalcija. Bolesnike treba potaknuti na prijavu simptoma koji ukazuju na hipokalcijemiju.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (koja je rezultirala hospitalizacijom, događajima opasnim po život i smrtnim slučajevima). Iako se većina slučajeva pojavila u prvih nekoliko tjedana od početka liječenja, javljali su se i kasnije.
Istodobno liječenje glukokortikoidima dodatni je faktor rizika za hipokalcijemiju.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik razvijanja hipokalcijemije te pratećeg porasta paratireoidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega.
Prijavljeni su teški slučajevi i slučajevi sa smrtnim ishodom. Dostatan unos kalcija i vitamina D te
redovito praćenje razine kalcija posebno su važni u ovih bolesnika, vidjeti gore navedeno.
Infekcije kože
Bolesnici koji primaju denosumab mogu razviti infekciju kože (pretežno celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizirani (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa odmah zatraže medicinsku pomoć.
Osteonekroza čeljusti (ONČ)
ONČ je prijavljen u rijetkim slučajevima u bolesnika koji su primali lijek Prolia za liječenje
osteoporoze (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja / novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Bolesnicima koji imaju prateće faktore rizika preporučuje se stomatološki pregled prije terapije denosumabom te provođenje preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.
Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ-a u bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:
-
potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
-
rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
-
istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.
-
lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, povijest dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate (npr. vađenje zuba).
Sve bolesnike treba poticati na održavanje dobre oralne higijene, odlazak na redovite stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje ili nezarastanje rana ili iscjedak tijekom liječenja denosumabom. Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene denosumaba.
Treba izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ-om. Treba razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne riješi i pridonoseći faktori rizika ne ublaže, ukoliko je moguće.
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.
Atipične frakture femura
Atipične femoralne frakture prijavljene su u bolesnika koji primaju denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizalnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične
femoralne frakture zabilježene su i u bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane. Stoga se u bolesnika liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja denosumabom u bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Tijekom liječenja denosumabom bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili slabina. Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.
Dugoročna antiresorptivna terapija
Dugoročna antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i bisfosfonate) može doprinijeti povećanom riziku od štetnih ishoda kao što su osteonekroza čeljusti i atipične frakture femura zbog značajne supresije preoblikovanja kostiju (vidjeti dio 4.2).
Prekid liječenja
Nakon prekida liječenja denosumabom očekuje se smanjenje mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral density, BMD) (vidjeti dio 5.1), što dovodi do povećanog rizika od prijeloma. Stoga se preporučuje praćenje BMD-a te razmatranje zamjenskog liječenja u skladu s kliničkim smjernicama.
Istodobno liječenje ostalim lijekovima koji sadrže denosumab
Tijekom liječenja denosumabom bolesnici ne smiju istodobno uzimati druge lijekove koji sadrže denosumab (za prevenciju koštanih događaja u odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora).
Hiperkalcijemija u pedijatrijskih bolesnika
Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (dob < 18). Prijavljena je ozbiljna hiperkalcijemija. U nekim slučajevima iz kliničkih ispitivanja došlo je do komplikacija zbog akutne ozljede bubrega.
Upozorenja o pomoćnim tvarima
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml otopine. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 60 mg, tj. zanemarive količine natrija.
U ispitivanju interakcija denosumab nije utjecao na farmakokinetiku midazolama koji se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). To upućuje na to da denosumab ne bi trebao mijenjati farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4.
Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i hormonske nadomjesne terapije (estrogen), međutim, smatra se da je potencijal farmakodinamičke interakcije malen.
Temeljem podataka iz ispitivanja o prijelazu s jedne terapije na drugu (alendronat u denosumab) u postmenopauzalnih žena s osteoporozom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba nije se mijenjala zbog ranije terapije alendronatom.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni denosumaba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjena lijeka Prolia u trudnica niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno savjetovati da ne zatrudne za vrijeme liječenja i još barem 5 mjeseci po završetku liječenja lijekom Prolia. Bilo koji učinak lijeka Prolia će vjerojatno biti veći tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće budući da monoklonska protutijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, s najvećim prijenosom tijekom trećeg tromjesečja.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko. Ispitivanja na genetički izmijenjenom soju miševa kojima je ligand aktivirajućeg receptora nuklearnog faktora κB (engl. receptor activator of nuclear factor ligand, RANKL) isključen uklanjanjem gena („knockout” soj miševa) pokazuju da odsustvo RANKL-a (ciljno mjesto denosumaba, vidjeti dio 5.1) tijekom trudnoće može utjecati na sazrijevanje mliječne žlijezde, što može dovesti do oslabljene laktacije u postpartalnom razdoblju (vidjeti dio 5.3). Odluku o suzdržavanju od dojenja ili suzdržavanju od liječenja lijekom Prolia treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za novorođenče/dojenče te korist liječenja lijekom Prolia za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci o učinku denosumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na
izravne ili neizravne štetne učinke u pogledu plodnost (vidjeti dio 5.3).
Prolia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave kod primjene denosumaba (zabilježene u više od jednog od deset bolesnika) su mišićno-koštana bol i bol u ekstremitetima. U bolesnika koji su uzimali denosumab primijećeni su manje česti slučajevi celulitisa, rijetki slučajevi hipokalcijemije, preosjetljivosti, osteonekroze čeljusti i atipičnih femoralnih fraktura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 „Opis odabranih nuspojava”).
Tablični prikaz nuspojava
Podaci u tablici 1 u nastavku opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima faze II i III u bolesnika s osteoporozom i bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju; i/ili zabilježene u sklopu spontane prijave nuspojave.
Sljedeća je razdioba korištena za klasifikaciju nuspojava (vidjeti tablicu 1): vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetke
(< 1/10 000) i nepoznate (ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti i klasifikaciji organskih sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave zabilježene u bolesnika s osteoporozom i u bolesnika s rakom dojke ili
prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija mokraćnog sustava |
| Često | Infekcija gornjeg dišnog sustava | |
| Manje često | Divertikulitis1 | |
| Manje često | Celulitis1 | |
| Manje često | Infekcija uha | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Rijetko | Preosjetljivost na lijek1 |
| Rijetko | Anafilaktička reakcija1 | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Rijetko | Hipokalcijemija1 |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Išijas |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Konstipacija |
| Često | Nelagoda u abdomenu | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | Osip |
| Često | Ekcem | |
| Često | Alopecija | |
| Manje često | Izbijanje lihenoidnih promjena uzrokovano lijekom1 | |
| Vrlo rijetko | Hipersenzitivni vaskulitis | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Bol u ekstremitetima |
| Vrlo često | Mišićno-koštana bol1 | |
| Rijetko | Osteonekroza čeljusti1 | |
| Rijetko | Atipične frakture femura1 | |
| Nepoznato | Osteonekroza vanjskog slušnogkanala2 |
1 Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava”.
2 Vidjeti dio 4.4.
U objedinjenoj analizi podataka iz svih placebom kontroliranih ispitivanja faze II i faze III, prijavljena je bolest slična gripi sa grubom stopom incidencije od 1,2% za denosumab te 0,7% za placebo. Iako je ova neuravnoteženost uočena kroz objedinjenu analizu, nije se identificirala u stratificiranoj analizi.
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcijemija
Nakon primjene lijeka Prolia u žena u postmenopauzi s osteoporozom, u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III, približno 0,05% (2 od 4050) bolesnica imalo je sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l). Sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l) nije prijavljeno ni u jednom od dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju, kao ni tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u muškaraca s osteoporozom.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi teške simptomatske hipokalcijemije koja je rezultirala hospitalizacijom, događajima opasnim po život i smrtnim slučajevima, pretežno u bolesnika s povećanim rizikom od hipokalcijemije koji su primali denosumab, a gdje se najveći broj slučajeva pojavio u prvim tjednima od početka liječenja. Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije su uključivali produženje QT intervala, tetaniju, napadaje i promijenjen
mentalni status (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim ispitivanjima s denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, spazme i grčeve mišića.
Infekcije kože
Ukupna incidencija kožnih infekcija u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III bila je slična u skupinama s placebom i denosumabom: u žena u postmenopauzi s osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041] naspram lijeka Prolia [1,5%, 59 od 4050]); u muškaraca s osteoporozom (placebo
[0,8%, 1 od 120] naspram lijeka Prolia [0%, 0 od 120]); u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji
primaju hormonsku ablacijsku terapiju (placebo [1,7%, 14 od 845] naspram Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože zbog kojih je došlo do hospitalizacije u postmenopauzalnih žena s osteoporozom koje su primale placebo zabilježene su u 0,1% (3 od 4041) naspram 0,4% (16 od 4050) kod žena koje su primale lijek Prolia. U tim slučajevima pretežno se radilo o celulitisu. U ispitivanjima skupina s rakom dojke i rakom prostate kožne infekcije su prijavljene kao teške nuspojave u sličnoj mjeri i za skupine koje su primale placebo (0,6%, 5 od 845) i za skupine koje su primale lijek Prolia (0,6%, 5 od 860).
Osteonekroza čeljusti
ONČ je rijetko prijavljivan, u 18 bolesnika, u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s osteoporozom i u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju, a koja su uključivala ukupno 23 552 bolesnika (vidjeti dio 4.4). Trinaest od ovih slučajeva ONČ-a se pojavilo u postmenopauzalnih žena s osteoporozom tijekom produžetka kliničkog ispitavanja faze III nakon liječenja denosumabom do 10 godina. Incidencija ONČ-a bila je 0,04% nakon 3 godine liječenja, 0,06% nakon 5 godina liječenja te 0,44% nakon 10 godina liječenja denosumabom. Rizik od ONČ-a se povećao s razdobljem izloženosti denosumabu.
Rizik od ONČ-a također je procijenjen u retrospektivnom kohortnom ispitivanju u 76 192 žena u postmenopauzi koje su netom počele s liječenjem lijekom Prolia. Incidencija ONČ-a bila je 0,32% (interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]) od 95%: 0,26, 0,39) među bolesnicima koji su koristili denosumab do 3 godine te 0,51% (CI od 95%: 0,39, 0,65) među bolesnicima koji su koristili denosumab tijekom praćenja do 5 godina.
Atipične frakture femura
U programu kliničkih ispitivanja osteoporoze atipične frakture femura rijetko su prijavljene u
bolesnika liječenih denosumabom (vidjeti dio 4.4).
Divertikulitis
Neuravnoteženost nuspojave divertikulitisa zabilježena je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u bolesnika s rakom prostate koji su primali terapiju deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidencija divertikulitisa je bila usporediva u terapijskim skupinama žena u postmenopauzi ili muškaraca s osteoporozom i žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastazirajućeg raka dojke.
Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom
Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji primaju lijek Prolia prijavljeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti povezane s lijekom, uključujući osip, urtikariju, oticanje lica, eritem i anafilaktičke reakcije.
Mišićno-koštana bol
Mišićno-koštana bol, uključujući i teške slučajeve, prijavljena je u bolesnika koji su primali lijek Prolia nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštana bol je bila vrlo česta u obje skupine, tj. u skupini s denosumabom i u placebo skupini. Slučajevi kad je
mišićno-koštana bol dovela do prekida terapije u ispitivanju bili su manje česti.
Izbijanje lihenoidnih promjena uzrokovano lijekom
Izbijanje lihenoidnih promjena uzrokovano lijekom (npr. reakcije nalik na lichen planus) prijavljeno je u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet.
Ostale posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (dob < 18). Prijavljena je ozbiljna hiperkalcijemija (vidjeti dio 5.1). U nekim slučajevima iz kliničkih ispitivanja došlo je do komplikacija zbog akutne ozljede bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju izostanka nadopune kalcija, bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi u kliničkim su ispitivanjima imali povećan rizik za razvijanje hipokalcijemije. Odgovarajući unos kalcija i vitamina D je važan za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili za bolesnike koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Prolia 60 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju – ostali lijekovi s učinkom na strukturu kosti i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04
Mehanizam djelovanja
Denosumab je ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG2) usmjereno na RANKL za koji se veže visokim afinitetom i specifičnošću, sprječavajući aktivaciju njegovog receptora RANK na površini prekursora osteoklasta i na osteoklastima. Sprječavanje RANKL/RANK interakcije inhibira stvaranje osteoklasta, njihovu funkciju i preživljavanje te stoga smanjuje resorpciju kosti u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.
Farmakodinamički učinci
Terapija lijekom Prolia brzo je smanjila brzinu pregradnje kosti dosežući najnižu vrijednost koštanog markera resorpcije u serumu C-telopeptida tipa 1 (CTX) (85% smanjenje) kroz tri dana, uz održanje smanjenja tijekom razdoblja doziranja. Na kraju svakog razdoblja doziranja smanjenja CTX su djelomično oslabljena s maksimalnog smanjenja od ≥ 87% na približno ≥ 45% (raspon 45% – 80%), odražavajući reverzibilnost učinaka lijeka Prolia na preoblikovanje kostiju jednom nakon smanjenja vrijednosti razina u serumu. Ti su učinci bili zadržani s kontinuiranom terapijom. Markeri pregradnje kosti su, općenito, unutar 9 mjeseci od zadnje primijenjene doze dosegli razine vrijednosti prije liječenja. Pri ponovnom uvođenju terapije smanjenja CTX-a zbog denosumaba su bila slična onima kao u bolesnika koji počinju s primarnom terapijom denosumabom.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima nisu otkrivena neutralizirajuća protutijela za denosumab. Korištenjem osjetljive metode „imunoassay” < 1% bolesnika koji su primali denosumab u razdoblju do 5 godina
bilo je pozitivno na ne-neutralizirajuća vezna protutijela, bez dokaza o izmijenjenoj farmakokinetici, toksičnosti ili kliničkom odgovoru.
Klinička djelotvornost i sigurnost u žena u postmenopauzi s osteoporozom
Djelotvornost i sigurnost denosumaba primjenjivanog jedanput svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od tri godine ispitivane su u žena u postmenopauzi (7808 žena u dobi 60 – 91 godine, od kojih je 23,6% imalo pretežno frakture kralježaka) s početnom mineralnom gustoćom kosti (BMD) lumbalne kralježnice ili cijelog kuka u T-vrijednostima između -2,5 i -4,0 te srednjom apsolutnom vjerojatnošću za frakturu unutar 10 godina od 18,60% (decili: 7,9% – 32,4%) za veću osteoporotičnu frakturu te 7,22% (decili: 1,4% – 14,9%) za frakturu kuka. Iz ovog ispitivanja su isključene žene s drugim bolestima ili terapijama koje mogu utjecati na kosti. Žene su svakodnevno primale dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).
Učinci na frakture kralježaka
Prolia je značajno smanjila rizik od novih fraktura kralježnice tijekom prve, druge i treće godine
(p < 0,0001) (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2. Učinak lijeka Prolia na rizik od novih fraktura kralježaka
| Udio žena s frakturama (%) | Apsolutno smanjenje rizika (%)(95% CI) | Relativno smanjenje rizika (%)(95% CI) | ||
| Placebo n = 3906 | Prolia n = 3902 | |||
| 0 – 1 godina | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; 1,9) | 61 (42, 74)** |
| 0 – 2 godine | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; 4,3) | 71 (61, 79)** |
| 0 – 3 godine | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; 5,8) | 68 (59, 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza
Učinak na frakture kuka
Prolia je pokazala 40%-tno relativno smanjenje (0,5%-tno smanjenje apsolutnog rizika) rizika frakture kuka tijekom 3 godine (p < 0,05). Tijekom 3 godine incidencija frakture kuka bila je 1,2% u skupini koja je primala placebo u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala lijek Prolia.
U post-hoc analizi u žena > 75 godina zabilježeno je smanjenje relativnog rizika od 62% s lijekom
Prolia (1,4%-tno smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01).
Učinak na sve kliničke frakture
Prolia je značajno smanjila frakture za sve tipove/skupine fraktura (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3. Učinak lijeka Prolia na rizik kliničkih fraktura kroz 3 godine
| Udio žena s frakturom (%)+ | Apsolutno smanjenje rizika (%) (95% CI) | Relativno smanjenje rizika (%) (95% CI) | ||
| Placebo n = 3906 | Prolia n = 3902 | |||
| Bilo koja klinička fraktura1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6; 4,2) | 30 (19, 41)*** |
| Klinička fraktura kralježaka | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2; 2,4) | 69 (53, 80)*** |
| Nevertebralna fraktura2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3; 2,7) | 20 (5, 33)** |
| Značajna nevertebralnafraktura3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1; 2,2) | 20 (3, 34)* |
| Značajna osteoporotičkafraktura4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6; 3,9) | 35 (22, 45)*** |
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarna završna točka uključena u prilagodbu za multiciplitet), ***p ≤ 0,0001
+ Učestalost događaja temeljem Kaplan-Meierove procjene tijekom tri godine.
1 Uključuje kliničke frakture kralježaka i nevertebralne frakture.
2 Isključuje frakture kralježaka, lubanje, lica, mandibule, metakarpusa te falangi prstiju ruku i nogu.
3 Uključuje zdjelicu, distalni femur, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk.
4 Uključuje kliničke frakture kralježaka, kuka, podlaktice i humerusa, prema definiciji SZO.
Prolia je smanjila rizik od nevertebralnih fraktura u žena s inicijalnim BMD-om vrata femura ≤ -2,5; (35% smanjenje relativnog rizika: 4,1% smanjenje apsolutnog rizika; p < 0,001; eksplorativna analiza).
Smanjenje incidencije novih fraktura kralježaka i kuka te nevertebralnih fraktura uzimanjem lijeka Prolia tijekom 3 godine je bilo konzistentno, neovisno o inicijalnom desetogodišnjem riziku za frakturu.
Učinak na mineralnu gustoću kostiju
Na svim kliničkim mjestima mjerenja Prolia je u usporedbi s placebom značajno povisila BMD tijekom jedne, dvije i tri godine. Prolia je tijekom 3 godine povisila BMD za 9,2% u lumbalnoj kralježnici, 6,0% za cijeli kuk, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% u distalnoj trećini radijusa i 4,1% za cijelo tijelo (za sve p < 0,0001).
U kliničkim ispitivanjima u kojima se ispitivao učinak prestanka uzimanja lijeka Prolia BMD se vratio na približne razine prije terapije i ostao iznad placeba tijekom 18 mjeseci od zadnje doze. Ti podaci pokazuju da je za održavanje učinka lijeka potrebna stalna terapija lijekom Prolia. Ponovno uvođenje lijeka Prolia rezultiralo je porastom BMD-a koji je bio sličan onome kada je Prolia primijenjena po prvi puta.
Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze
Ukupno 4550 žena (2343 Prolia i 2207 placebo) koje nisu propustile više od jedne doze ispitivanog lijeka u pivotalnom ispitivanju koje je opisano u prethodnom tekstu i koje su završile posjet u
36. mjesecu ispitivanja pristalo je uključiti se u 7-godišnje, multinacionalno, multicentrično, otvoreno, produljeno ispitivanje na jednoj skupini kako bi se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Prolia. Sve žene u produžetku ispitivanja trebale su primati lijek Prolia 60 mg svakih 6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcij (barem 1 g) i vitamin D (barem 400 IU). Ukupno
2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je završilo produžetak ispitivanja.
U bolesnika liječenih lijekom Prolia do 10 godina, BMD je porastao u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom ispitivanju za 21,7% u lumbalnoj kralježnici, 9,2% u cijelom kuku, 9,0% u vratu bedrene kosti, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa. Srednja T-vrijednost BMD-a lumbalne kralježnice na kraju ispitivanja bila je -1,3 u bolesnika liječenih 10 godina.
Kao mjera ishoda za sigurnost primjene procjenjivala se incidencija fraktura, no djelotvornost u sprječavanju fraktura se ne može procijeniti zbog velikog broja prekida terapije i ispitivanja otvorenog tipa. Kumulativna incidencija novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura bila je približno 6,8%, odnosno 13,1% u bolesnika koji su ostali na terapiji denosumabom 10 godina (n = 1278). Bolesnici koji nisu završili ispitivanje, iz bilo kojeg razloga, imali su više stope prijeloma na terapiji.
Trinaest dokazanih slučajeva osteonekroze čeljusti (ONČ) i dva dokazana slučaja atipične frakture femura su se pojavila tijekom produžetka ispitivanja.
Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca s osteoporozom
Djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jedanput svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od jedne godine ispitivane su u 242 muškarca u dobi od 31 do 84 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Svi muškarci su svakodnevno primali dodatke kalcija (barem
1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Primarna mjera djelotvornosti bila je postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice, djelotvornost kod frakture nije procijenjena. Prolia je nakon 12 mjeseci značajno povećala BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalne kralježnice, 2,0% kod cijelog kuka, 2,2% kod vrata bedrene kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Prolia je povećala BMD lumbalne kralježnice od početnih vrijednosti kod 94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD-a lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera kuka zabilježena su nakon 6 mjeseci (p < 0,0001).
Histologija kosti u žena u postmenopauzi i muškaraca s osteoporozom
Histologija kosti je procijenjena nakon 1 do 3 godine liječenja lijekom Prolia u 62 žene u postmenopauzi s osteoporozom ili smanjenom koštanom masom koje ili prethodno nisu imale terapiju za osteoporozu ili su nakon ranije terapije alendronatom prešle na terapiju lijekom Prolia. Pedeset devet žena je sudjelovalo u podispitivanju biopsije kosti u 24. (n = 41) i/ili 84. (n = 22) mjesecu produžetka ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i u 17 muškaraca s osteoporozom nakon 1 godine liječenja lijekom Prolia. Rezultati biopsije kostiju pokazali su normalnu arhitekturu i kvalitetu kosti bez znakova defekata mineralizacije, vlaknaste kosti ili fibroze koštane srži. Nalazi histomorfometrije u produžetku ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom su pokazali da su antiresorptivni učinci lijeka Prolia, mjereni pomoću učestalosti aktivacije i stopa formacije kosti, održani tijekom vremena.
Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s gubitkom koštane mase povezanog s deprivacijom
androgena
Djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jedanput svakih 6 mjeseci tijekom 3 godine ispitivane su u muškaraca s histološki potvrđenim nemetastazirajućim rakom prostate koji su primali ADT (1468 muškaraca u dobi 48 – 97 godina) i koji su imali povećan rizik od fraktura (definirano kao
> 70 godina, ili < 70 godina s T-vrijednostima BMD-a lumbalne kralješnice, cijelog kuka ili vrata femura < -1,0 ili osteoporotična fraktura u anamnezi). Svi muškarci svakodnevno su primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).
Na svim kliničkim mjestima mjerenja Prolia je, u usporedbi s placebom, značajno povisila BMD tijekom tri godine: 7,9% na lumbalnoj kralježnici, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% distalne trećine radijusa i 4,7% cijelog tijela (za sve p < 0,0001). U prospektivnoj planiranoj eksploratornoj analizi jedan mjesec nakon inicijalne doze zabilježen je značajan porast BMD-a na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.
Prolia je značajno smanjila relativan rizik novih fraktura kralježaka: 85% (1,6% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 1 godine, 69% (2,2% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 2 godine i 62% (2,4% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 3 godine (za sve p < 0,01).
Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s gubitkom koštane mase povezana s adjuvantnom
terapijom inhibitorom aromataze
Djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jedanput svakih 6 mjeseci tijekom 2 godine ispitivane su u žena s nemetastazirajućim rakom dojke (252 žene u dobi 35 – 84 godine) s početnim BMD T-vrijednostima između -1,0 i -2,5 na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su svakodnevno primale dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).
Primarna mjera djelotvornosti bila je promjena BMD-a lumbalne kralježnice u postotcima, djelotvornost s obzirom na frakture nije procjenjivana. Na svim kliničkim mjestima mjerenja Prolia je u usporedbi s placebom značajno povisila BMD tijekom dvije godine: 7,6% na lumbalnoj kralježnici, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% distalne trećine radijusa i 4,2% cijelog tijela (za sve p < 0,0001).
Liječenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom glukokortikoidima
Djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia ispitivane su u 795 bolesnika (70% žena i 30% muškaraca) u
dobi od 20 do 94 godine koji su liječeni s ≥ 7,5 mg oralnog prednizona (ili ekvivalenta) dnevno.
Ispitane su dvije subpopulacije: bolesnici koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno ≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 505) i bolesnici koji počinju liječenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno < 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 290). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg lijeka Prolia supkutano jedanput svakih 6 mjeseci ili 5 mg oralnog risedronata jedanput dnevno (aktivna kontrola) tijekom 2 godine. Bolesnici su svakodnevno primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)
U subpopulaciji bolesnika koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima lijek Prolia više je povećao BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s risedronatom tijekom 1 godine (Prolia 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,5%, risedronat 2,2%; p < 0,001). U subpopulaciji bolesnika koji počinju liječenje glukokortikoidima lijek Prolia više je povećao BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s risedronatom tijekom 1 godine (Prolia 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,6%, risedronat 1,5%; p < 0,001).
Uz to, lijek Prolia imao je značajno veću srednju vrijednost povećanja postotka BMD-a od početne
vrijednosti u usporedbi s risedronatom na cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.
Cilj ispitivanja nije bio prikazati razlike u frakturama. Tijekom 1 godine incidencija novih radioloških
vertebralnih fraktura u ispitanika bila je 2,7% (denosumab) u usporedbi s 3,2% (risedronat). Incidencija novih radioloških nevertebralnih fraktura u ispitanika bila je 4,3% (denosumab) u usporedbi s 2,5% (risedronat). Tijekom 2 godine odgovarajuće brojke bile su 4,1% u usporedbi s 5,8% za nove radiološke vertebralne frakture i 5,3% u usporedbi s 3,8% za nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji bolesnika koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze III s jednom skupinom u kojemu su procijenjene djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika provedeno je u djece koja imaju osteogenesis imperfecta, u dobi od 2 do 17 godina, od kojih je 52,3% muške djece, a 88,2% bijelaca. Ukupno je 153 ispitanika na početku supkutano (s.c.) primilo denosumab u dozi od 1 mg/kg, do maksimalne doze od 60 mg svakih 6 mjeseci tijekom 36 mjeseci. Šezdeset ispitanika prešlo je na primjenu doze svaka 3 mjeseca.
Nakon 12 mjeseci primjene doze svaka 3 mjeseca, srednja vrijednost promjene Z-vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) (standardna pogreška [engl. standard error, SE]) u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,01 (0,12).
Najčešći štetni događaji prijavljeni tijekom primjene doze svakih 6 mjeseci bili su artralgija (45,8%), bol u ekstremitetima (37,9%), bol u leđima (32,7%) i hiperkalciurija (32,0%). Hiperkalcijemija je prijavljena tijekom primjene doze svakih 6 mjeseci (19%) i tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca (36,7%). Ozbiljni štetni događaji hiperkalcijemije (13,3%) prijavljeni su tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca.
U produžetku ispitivanja (N = 75) ozbiljni štetni događaji hiperkalcijemije (18,5%) zabilježeni su
tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca.
Ispitivanja su prekinuta ranije zbog pojave događaja opasnih po život i hospitalizacija zbog
hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).
U jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju
s paralelnim skupinama provedenom u 24 pedijatrijska bolesnika s osteoporozom uzrokovanom
glukokortikoidima, u dobi od 5 do 17 godina, u kojem se procjenjivala promjena od početne
Z-vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice, sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene te se stoga lijek
Prolia ne smije koristiti u navedenoj indikaciji.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitavanja lijeka Prolia u svim podskupinama pedijatrijske populacije u terapiji gubitka koštane mase povezanog s terapijom smanjivanja spolnih hormona, te u podskupinama pedijatrijske populacije u dobi mlađoj od 2 godine kod terapije osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, što približno odgovara odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost temeljem površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) bila je 78%, u usporedbi s intravenskom primjenom iste doze. Za supkutanu dozu od 60 mg maksimalna koncentracija denosumaba u serumu (Cmax) od 6 µg/ml (raspon 1 – 17 μg/ml) zabilježena je za 10 dana (raspon 2 – 28 dana).
Biotransformacija
Denosumab ja sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te nije vjerojatno da će biti eliminiran putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da njegov metabolizam i eliminacija slijede putove klirensa imunoglobulina rezultirajući razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Nakon vrijednosti Cmax, razine u serumu su se smanjivale s poluvijekom od 26 dana (raspon 6 – 52 dana) tijekom razdoblja od 3 mjeseca (raspon 1,5 – 4,5 mjeseci). Šest mjeseci nakon doze 53% bolesnika nije imalo mjerljive količine denosumaba.
Nakon višekratne supkutane primjene lijeka u dozi od 60 mg jedanput svakih 6 mjeseci nije zabilježeno nakupljanje ili promjena farmakokinetike denosumaba tijekom vremena. Stvaranje protutijela koja se vežu za denosumab nije utjecalo na farmakokinetiku denosumaba i bilo je slično u muškaraca i žena. Čini se da dob (28 – 87 godina), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, rak prostate ili dojke) ne utječu značajno na farmakokinetiku denosumaba.
Zabilježen je trend između više tjelesne mase i niže izloženosti temeljem područja ispod krivulje (AUC) i Cmax. Međutim, taj trend se ne smatra klinički važnim s obzirom da su učinci temeljeni na markerima koštane pregradnje i povećanja BMD-a bili konzistentni unutar širokog raspona tjelesnih težina.
Linearnost/nelinearnost
U ispitivanjima raspona doza denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku ovisnu o dozi, s nižim klirensom pri većim dozama ili koncentracijama, ali s povećanjima približno proporcionalnima dozi pri dozama 60 mg i većim.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju u 55 bolesnika koji su imali različite stupnjeve bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja funkcije bubrega nije utjecao na farmakokinetiku denosumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena pojedinačna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Općenito, monoklonska protutijela se ne eliminiraju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku denosumaba.
Pedijatrijska populacija
Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
U ispitivanju faze III u pedijatrijskih bolesnika koji imaju osteogenesis imperfecta (N = 153), maksimalna koncentracija denosumaba u serumu zabilježena je 10. dan za sve dobne skupine. Pri primjeni doze svaka 3 mjeseca i svakih 6 mjeseci srednje vrijednosti zabilježene koncentracije denosumaba u serumu neposredno prije sljedeće doze (engl. trough) bile su više za djecu u dobi od 11 do 17 godina, dok su u djece u dobi od 2 do 6 godina zabilježene najniže srednje vrijednosti koncentracije neposredno prije sljedeće doze.
Farmaceutski podaci - Prolia 60 mg
acetatna kiselina, ledena*
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)
polisorbat 20 voda za injekcije
* Acetatni pufer se stvara miješanjem acetatne kiseline i natrijevog hidroksida
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
4 godine.
Jednom kada se izvadi iz hladnjaka, Prolia se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 30 dana u originalnom pakiranju. Prolia se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu od stakla tipa I s iglom promjera 27 G
od nehrđajućeg čelika, s ili bez štitnika za iglu.
Pakiranje sadrži jednu napunjenu štrcaljku u blisteru (napunjena štrcaljka s ili bez štitnika za iglu) ili bez blistera (samo napunjena štrcaljka bez štitnika za iglu).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
-
Otopinu treba pregledati prije primjene. Nemojte injicirati otopinu ako sadrži čestice ili je zamućena ili je promijenila boju.
-
Ne tresite.
-
Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu injekcije, prije injiciranja dozvolite da napunjena
štrcaljka postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) te injicirajte polagano.
-
Injicirajte cijeli sadržaj napunjene štrcaljke.
Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.