Pinox 10 mg filmom obložene tablete

Lerkanidipin je indiciran u odraslih za liječenje blage do umjerene esencijalne hipertenzije.

Doziranje

Preporučena doza je 10 mg peroralno jedanput na dan, najmanje 15 minuta prije jela. Doza se može povećati na 20 mg, ovisno o individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Dozu se preporučuje titrirati postupno, jer može biti potrebno i do 2 tjedna za postizanje najvećeg antihipertenzivnog učinka.

U bolesnika u kojih se tlak ne može odgovarajuće kontrolirati jednim antihipertenzivom, dobar terapijski učinak se može postići dodavanjem lerkanidipina terapiji blokatorom beta-adrenergičkih receptora (npr. atenolol), diuretikom (npr. hidroklorotiazid) ili ACE-inhibitorom (npr. kaptopril ili enalapril).

Budući da je krivulja doza-odgovor strma s platoom pri dozama od 20 do 30 mg, povećanje djelotvornosti nije vjerojatno prilikom primjene viših doza, ali je zato veća mogućnost nastanka nuspojava.

Starije osobe

Iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ukazuju da u starijih osoba nije potrebno prilagođavati dnevnu dozu, potreban je poseban oprez na početku liječenja lerkanidipinom.

Pedijatrijska populacija

S obzirom da ne postoje klinička iskustva o primjeni lerkanidipina u bolesnika mlađih od 18 godina, njegova primjena u djece i adolescenata se ne preporučuje.

Bolesnici s poremećajem funkcije jetre ili bubrega

Potreban je poseban oprez prilikom primjene lerkanidipina u bolesnika s blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre ili bubrega. Iako ove skupine bolesnika mogu dobro podnositi uobičajene preporučene doze, potreban je oprez prilikom povećavanja doze na 20 mg dnevno. Antihipertenzivni učinak može biti pojačan u bolesnika s poremećajem funkcije jetre, stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze.

Primjena lerkanidipina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute dijalizi (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Lijek treba, po mogućnosti, uzeti ujutro najmanje 15 minuta prije doručka.

Ovaj lijek se ne smije primijeniti sa sokom od grejpa (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Primjena lerkanidipin tableta je kontraindicirana:

• u bolesnika preosjetljivih na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• u bolesnika s opstrukcijom protoka krvi iz lijeve klijetke

• u bolesnika s neliječenim kongestivnim zatajenjem srca

• u bolesnika s nestabilnom anginom pektoris ili nedavnim infarktom miokarda (unutar mjesec dana)

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute dijalizi

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

  Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lerkanidipina i:

• jakih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.)

• ciklosporina (vidjeti dio 4.5.)

• grejpa ili soka od grejpa (vidjeti dio 4.5.).

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Lerkanidipin je potrebno s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora (ako nemaju pacemaker).

Disfunkcija lijeve klijetke

Premda hemodinamička kontrolirana ispitivanja nisu pokazala oštećenje ventrikularne funkcije, potreban je oprez kod postojeće disfunkcije lijeve klijetke.

Ishemijska bolest srca

Pokazalo se da neki dihidropiridini kratkog djelovanja mogu biti povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s ishemičnom bolešću srca. Iako lerkanidipin ima produljeno djelovanje, potrebno ga je s oprezom primjenjivati u takvih bolesnika. Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. U bolesnika s postojećom anginom pektoris se vrlo rijetko može povećati učestalost, trajanje ili težina anginoznih napada. Zabilježeni su pojedinačni slučajevi infarkta miokarda (vidjeti dio 4.8.).

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Lerkanidipin je potrebno s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Iako ove skupine bolesnika mogu dobro podnositi uobičajene preporučene doze od 10 mg dnevno, potreban je oprez prilikom povećanja doze na 20 mg. Antihipertenzivni učinak može biti pojačan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre pa je stoga potrebno razmotriti prilagodbu doziranja.

Primjena lerkanidipina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).

Peritonealna dijaliza

Lerkanidipin je povezan s nastankom zamućene peritonealne tekućine u bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Do zamućenosti dolazi zbog povećane koncentracije triglicerida u peritonealnoj tekućini. Iako je mehanizam nepoznat, zamućenost obično prolazi ubrzo nakon prestanka primjene lerkanidipina. Važno je prepoznati tu povezanost jer se zamućena peritonealna tekućina može pogrešno protumačiti kao infektivni peritonitis s posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom primjenom antibiotika.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) te rifampicin mogu sniziti koncentraciju lerkanidipina u plazmi pa učinak lerkanidipina može biti manji od očekivanog (vidjeti dio 4.5.).

Alkohol

Potrebno je izbjegavati konzumiranje alkohola jer on može pojačati vazodilatacijski učinak antihipertenzivnih lijekova (vidjeti dio 4.5.).

PINOX sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lerkanidipina u djece nisu ustanovljene.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Inhibitori CYP3A4

Poznato je da u metabolizmu lerkanidipina sudjeluje enzim CYP3A4, stoga istodobna primjena inhibitora ili induktora tog enzima može utjecati na metabolizam i eliminaciju lerkanidipina.

Istodobnu primjenu lerkanidipina i CYP3A4 inhibitora (npr. ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, eritromicina, troleandomicina) potrebno je izbjegavati (vidjeti dio 4.3.).

Rezultati ispitivanja interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom su pokazali značajno povećanje koncentracije lerkanidipina u plazmi (petnaesterostruko povećanje AUC i osmerostruko povećanje C^max eutomera S-lerkanidipina).

Ciklosporin

Nakon istodobne primjene primijećene su povećane koncentracije i lerkanidipina i ciklosporina u plazmi. Ispitivanje provedeno na mladim zdravim dobrovoljcima je pokazalo da ako se ciklosporin primijeni 3 sata nakon uzimanja lerkanidipina ne dolazi do promjena plazmatske koncentracije lerkanidipina, ali se AUC ciklosporina povećava za 27%. S druge strane, istodobna primjena lerkanidipina i ciklosporina

rezultirala je trostrukim povećanjem koncentracije lerkanidipina u plazmi i porastom AUC ciklosporina za 21%. Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju istodobno primjenjivati (vidjeti dio 4.3.).

Grejp ili sok od grejpa

Kao i kod drugih dihidropiridina, grejp ili sok od grejpa inhibira metabolizam lerkanidipina, s posljedičnim porastom njegove sistemske bioraspoloživosti i pojačanim hipotenzivnim učinkom. Lerkanidipin se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Induktori CYP3A4

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lerkanidipina i induktora CYP3A4 kao što su antikonvulzivni lijekovi (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin, jer antihipertenzivni učinak može biti smanjen te je potrebno kontrolirati krvni tlak češće nego uobičajeno (vidjeti dio 4.4.).

Alkohol

Potrebno je izbjegavati uzimanje alkohola jer može pojačati učinak vazodilatacijskih antihipertenzivnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Supstrati CYP4A4

Potreban je oprez pri istodobnom propisivanju lerkanidipina i drugih supstrata CYP3A4 poput terfenadina, astemizola, antiaritmika klase III kao što su amiodaron, kinidin, sotalol.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni u dozi od 20 mg s peroralnim midazolamom u starijih dobrovoljaca, apsorpcija lerkanidipina je bila povećana (za približno 40%) i brzina apsorpcije bila je smanjena (t^max je odgođen sa 1,75 na 3 sata). Koncentracija midazolama je ostala nepromijenjena.

Metoprolol

Kad se lerkanidipin primjenjivao istodobno s metoprololom, β-blokatorom koji se izlučuje uglavnom putem jetre, bioraspoloživost metoprolola ostala je nepromijenjena, dok je bioraspoloživost lerkanidipina smanjena za 50%. Taj učinak može biti posljedica smanjenog protoka krvi kroz jetru zbog djelovanja β-blokatora, a isti je učinak moguć i kod primjene drugih lijekova iz ove skupine. Prema tome, lerkanidipin se može bez opasnosti primjenjivati istodobno s blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagoditi dozu.

Digoksin

Nije bilo dokaza o farmakokinetičkoj interakciji kod istodobne primjene 20 mg lerkanidipina u bolesnika kronično liječenih β-metildigoksinom. Međutim, zabilježen je prosječni porast C^max digoksina od 33% dok se AUC i bubrežni klirens nisu značajno promijenili. Bolesnike koji istodobno primaju digoksin treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti digoksina.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Fluoksetin

Ispitivanje interakcije s fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4) koje je provedeno na dobrovoljcima u dobi 65 ± 7 godina (srednja vrijednost ± s.d.), nije pokazalo klinički značajne promjene farmakokinetike lerkanidipina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg i lerkanidipina ne dovodi do značajnih promjena razina lerkanidipina u plazmi, ali potreban je oprez kod viših doza budući da bioraspoloživost lerkanidipina i njegov hipotenzivan učinak mogu biti povećani.

Simvastatin

Kod opetovane primjene 20 mg lerkanidipina i 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije se značajno promijenio, dok se AUC simvastatina povećao za 56%, a AUC njegovog aktivnog metabolita β-hidroksikiseline za 28%. Malo je vjerojatno da su te promjene klinički značajne. Ne očekuje se pojava interakcije kad se lerkanidipin uzima ujutro, a simvastatin navečer, prema preporukama za navedene lijekove.

Diuretici i ACE inhibitori

Primjena lerkanidipina s diureticima i ACE inhibitorima pokazala se sigurnom.

Drugi lijekovi koji utječu na krvni tlak

Kao i za sve antihipertenzivne lijekove, povećan hipotenzivni učinak može biti primijećen kada je lerkanidipin primjenjivan s drugim lijekovima koji utječu na krvni tlak, kao što su alfa-blokatori za liječenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici. Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog učinka može biti primijećeno kod istodobne primjene s kortikosteroidima.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lerkanidipina u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3.), ali je uočen kod drugih spojeva dihidropiridina. Ne preporučuje se koristiti lerkanidipin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lerkanidipin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Lerkanidipin se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o lerkanidipinu. Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija koje mogu poremetiti oplodnju zabilježene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. U slučajevima kada je ponovljena in-vitro oplodnja neuspješna i kad se ne može naći drugo objašnjenje, treba uzeti u obzir blokatore kalcijevih kanala kao mogući uzrok.

Lerkanidipin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, potreban je oprez prilikom njegove primjene jer može uzrokovati omaglicu, asteniju, umor te rijetko somnolenciju.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lerkanidipina u dozi od 10-20 mg jednom dnevno procijenjena je u dvostruko slijepim, placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima (s 1200 bolesnika koji primaju lerkanidipin i 603 bolesnika koji primaju placebo) i u aktivno kontroliranim i nekontroliranim dugotrajnim kliničkim ispitivanjima na ukupno 3676 hipertenzivnih bolesnika koji primaju lerkanidipin.

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet su: periferni edem, glavobolja, navale crvenila, tahikardija i palpitacije.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazane su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet diljem svijeta, za koje postoji razumna mogućnost uzročne povezanosti, razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često

(≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

1 nuspojave iz spontanih prijava diljem svijeta nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija perifernih edema bila je 0,9% s lerkanidipinom 10-20 mg i 0,83% s placebom. Ova učestalost je dostigla 2% u cjelokupnoj praćenoj populaciji uključujući dugotrajna klinička ispitivanja.

Čini se da lerkanidipin ne utječe negativno na razinu šećera u krvi ili serumske lipide.

Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. Kod postojeće angine pektoris vrlo je rijetko moguće povećanje učestalosti, trajanja i intenziteta bolnih napadaja. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su neki slučajevi predoziranja u rasponu od 30-40 mg sve do 800 mg lerkanidipina, uključujući izvještaje o pokušaju samoubojstva.

Simptomi

Kao i kod drugih dihidropiridina, u slučaju predoziranja lerkanidipinom dolazi do prekomjerne periferne vazodilatacije s naglašenom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. Međutim, kod vrlo visokih doza, može doći do gubitka periferne selektivnosti, uzrokujući bradikardiju i negativni inotropni učinak. Najčešće nuspojave povezane sa slučajevima predoziranja su hipotenzija, omaglica, glavobolja i palpitacije.

Liječenje

Klinički značajna hipotenzija zahtijeva brzu kardiovaskularnu potporu uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta te praćenje cirkulacijskog volumena i količine izlaznog urina. S obzirom na produljeno farmakološko djelovanje lerkanidipina, od velike je važnosti praćenje kardiovaskularnog statusa bolesnika tijekom najmanje 24 sata. Kako se lijek snažno veže za proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila učinkovita. Bolesnici kod kojih se očekuje umjerena do teška intoksikacija trebaju biti praćeni u ustanovama s visokom razinom njege.