Val Plus 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Val 160 mg/12,5 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.
VAL PLUS tablete namijenjene su liječenju bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom.
Doziranje
Preporučena doza VAL PLUS je jedna filmom obložena tableta jednom dnevno. Preporučuje se titracija doze svakog pojedinog sastojka (valsartana i hidroklorotiazida). U svakom je slučaju neophodno postupno titrirati svaki pojedinačni sastojak do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i ostalih neželjenih učinaka.
Kada je klinički opravdano, u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju, pod uvjetom da je provedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih sastojaka.
Klinički odgovor na primjenu VAL PLUS tableta potrebno je procijeniti nakon uvođenja terapije. Moguće je dozu povećavati povećanjem bilo kojeg od sastojaka do najviše 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida ako krvni tlak ostane nekontroliran.
Antihipertenzivni učinak je jako prisutan unutar 2 tjedna.
U većine bolesnika maksimalni učinci se postižu unutar 4 tjedna. Međutim, u nekih bolesnika može biti potrebno 4-8 tjedana liječenja. To je potrebno uzeti u obzir tijekom titriranja doze.
Način primjene
VAL PLUS tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje, a treba ih uzeti s vodom.
Posebne skupine bolesnika
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu. Zbog hidroklorotiazida u njegovom sastavu, ne preporučuje se primjena VAL PLUS tableta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti dio 4.3., 4.4. i 5.2.).
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagođavati dozu hidroklorotiazida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Zbog valsartana u njegovom sastavu, VAL PLUS je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili s bilijarnom cirozom i kolestazom (vidjeti dio 4.3., 4.4. i 5.2.).
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.
Pedijatrijska populacija
VAL PLUS se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i učinkovitosti.
-
preosjetljivost na djelatne tvari, ostale sulfonamidne lijekove ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.4. i 4.6.)
-
teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza
-
teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija
-
refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperuricemija
-
istodobna primjena VAL PLUS tableta s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Promjene elektrolita u serumu
Valsartan
Ne preporučuje se istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razinu kalija (kao što je heparin). Po potrebi može se provesti kontrola kalija.
Hidroklorotiazid
Hipokalijemija je zabilježena tijekom liječenja s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazidom. Preporučljive su česte kontrole kalija u serumu.
Liječenje s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazidom, povezano je s hiponatrijemijom i hipokloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom što može uzrokovati hipomagnezijemiju. Izlučivanje kalcija je smanjeno tiazidnim diureticima što može uzrokovati hiperkalcijemiju.
Kao i u bilo kojeg bolesnika koji prima diuretsku terapiju, potrebno je periodički kontrolirati elektrolite u serumu u odgovarajućim vremenskim razmacima.
Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine
U bolesnika koji uzimaju tiazidne diuretike, uključujući hidroklorotiazid, treba pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine ili elektrolita.
U bolesnika s izraženim nedostatkom natrija i/ili hipovolemijom, kao što su bolesnici koji primaju visoke doze diuretika, postoji rizik da se na početku terapije VAL PLUS tabletama javi simptomatska hipotenzija. Neravnotežu elektrolita i/ili tekućine treba korigirati prije početka primjene VAL PLUS tableta.
Bolesnici s teškim kroničnim zatajivanjem srca ili ostalim stanjima sa stimulacijom renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava
U bolesnika čija bubrežna funkcija ovisi o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajivanjem srca), liječenje s ACE inhibitorima povezuje se s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Procjena stanja bolesnika sa zatajivanjem srca ili nakon preboljenog infarkta miokarda uvijek treba uključivati procjenu bubrežne funkcije. Nema podataka o primjeni VAL PLUS tableta u bolesnika s teškim zatajivanjem srca.
Stoga što se ne može isključiti mogućnost da primjena VAL PLUS tableta također može biti povezana s oštećenjem funkcije bubrega uslijed inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, VAL PLUS tablete se ne bi trebale primjenjivati u tih bolesnika.
Stenoza bubrežne arterije
U bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije u bolesnika s jednim bubregom, pri liječenju hipertenzije ne preporučuje se primjena VAL PLUS tableta. U takvih je bolesnika moguć porast ureje u krvi i kreatinina u serumu.
Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom ne smiju primjenjivati VAL PLUS tablete jer je njihov renin-angiotenzinski sustav inhibiran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija
Kao i s ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez u bolesnika koji boluju od stenoze aortnog i mitralnog zaliska, ili hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2.). Periodična kontrola kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu preporučuje se ako VAL PLUS tablete uzimaju bolesnici s oštećenjem bubrega.
Transplantacija bubrega
Trenutno nema iskustva o sigurnosti primjene VAL PLUS tableta u bolesnika s nedavno presađenim bubregom.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, VAL PLUS tablete treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2. i 5.2.). Tiazide treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tekućine ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.
Pozitivna anamneza za angioedem
U bolesnika liječenih valsartanom zabilježena je pojava angioedema, uključujući oteklinu grkljana i glotisa s posljedičnom opstrukcijom dišnih puteva i/ili oticanjem lica, usnica, ždrijela i/ili jezika. Neki od ovih bolesnika prethodno su već imali angioedem nakon primjene drugih lijekova, uključujući ACE inhibitore. U bolesnika kod kojih se razvio angioedem primjenu VAL PLUS tableta potrebno je odmah prekinuti te se ne smiju ponovno primjenjivati (vidjeti dio 4.8.).
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8.). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina
II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Sistemski eritemski lupus
Postoje izvješća kako primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, uzrokuje pogoršanje ili aktivaciju sistemskog eritemskog lupusa.
Ostali metabolički poremećaji
Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, može smanjiti toleranciju glukoze te povisiti razinu kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću stoga može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih hipoglikemika.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom te izazvati povremena i blaga povećanja kalcija u serumu, iako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz podležećeg hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvođenja testa paratireoidne funkcije.
Fotoosjetljivost
Zabilježeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti na svjetlost pri primjeni tiazida (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave ovakve reakcije, potrebno je prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnih izvora UVA zračenja.
Trudnoća
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim u izuzetnim slučajevima kada je bitno nastaviti primjenu antagonista angiotenzin II receptora, u bolesnica koje planiraju trudnoću potrebno je promijeniti antihipertenzivnu terapiju u onu koja ima dokazan sigurnosni profil za primjenu tijekom trudnoće. Nakon potvrđene trudnoće, liječenje antagonistima angiotenzin II receptora potrebno je odmah prekinuti, i ovisno o prosudbi uvesti alternativnu terapiju (vidjeti dio 4.3. i 4.6.).
Općenito
Oprez je potreban u bolesnika s prethodnom preosjetljivošću na ostale antagoniste angiotenzin II receptora.
Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid vjerojatnije su u bolesnika s alergijom ili astmom.
Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta
Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju nagli nastup smanjene vidne oštrine ili boli u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedan dana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.
Primarna je terapija prekid uzimanja hidroklorotiazida što je prije moguće. Može biti potrebno razmotriti promptno liječenje lijekovima ili kirurškim zahvatom ako intraokularni tlak i dalje nije pod kontrolom.
Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
VAL PLUS filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
VAL PLUS filmom obložene tablete sadrže natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
VAL PLUS 160+12,5 mg filmom obložene tablete sadrže azo boju Sunset Yellow FCF (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije.
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dva epidemiološka ispitivanja na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku
sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8.).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka VAL PLUS tableta i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.
Interakcije vezane uz kombinaciju valsartana i hidroklorotiazida
Ne preporučuje se istodobna primjena
Litij
Uočen je reverzibilan porast koncentracije litija u serumu i toksičnost pri istodobnoj primjeni litija s ACE-inhibitorima, antagonistima angiotenzin II receptora ili tiazidima, uključujući hidroklorotiazid. Budući da tiazidi smanjuju bubrežni klirens litija pretpostavlja se da VAL PLUS može dodatno povećati opasnost od toksičnosti litija. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se redovna kontrola razine litija u serumu.
Istodobna primjena uz neophodan oprez
Ostali antihipertenzivi
VAL PLUS može pojačati učinak ostalih lijekova koji imaju antihipertenzivni učinak (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala i direktni reninski inhibitori).
Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)
Mogući je smanjen odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog učinka je upitan te tako nedovoljan za isključenje njihove primjene.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSPL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSPL-e
Istodobna primjena NSPL-a može smanjiti antihipertenzivan učinak kako angiotenzin II antagonista tako i hidroklorotiazida. Nadalje, istodobna primjena VAL PLUS tableta i NSPL-a može rezultirati pogoršanjem bubrežne funkcije i povećati razinu kalija u krvi. Stoga se preporučuje kontrola bubrežne funkcije na početku terapije, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.
Interakcije vezane uz valsartan
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s antagonistima receptora angiotensin II, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i
smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Ne preporučuje se istodobna primjena
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i ostali lijekovi koji mogu povećati razinu kalija
Ako je u kombinaciji s valsartanom neophodna primjena lijekova koji utječu na razinu kalija, preporučuje se kontrola kalija u plazmi.
Prijenosnici
In vitro podaci upućuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera za unos (OATP1B1/OATP1B3) i efluksnog MRP2 transportera. Klinička značajnost ovih podataka je nepoznata. Istodobna primjena inhibitora transportera za unos (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Neophodan je odgovarajući nadzor na početku i na kraju istodobne primjene ovih lijekova.
Nema interakcije
Tijekom ispitivanja mogućih interakcija s valsartanom, pri istodobnoj primjeni sljedećih lijekova nisu zabilježene interakcije koje bi imale kliničko značenje: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin i glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu stupiti u interakciju s hidroklorotiazidom koji je jedan od sastojaka VAL PLUS tableta (vidjeti interakcije vezane uz hidroklorotiazid).
Interakcije vezane uz hidroklorotiazid
Istodobna primjena uz neophodan oprez
Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu
Hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida može biti pojačan istodobnom primjenom sljedećih lijekova: kaliuretični diuretici, kortikosteroidi, laksativi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G, salicilatna kiselina i derivati.
Ako su navedeni lijekovi istodobno propisani s kombinacijom hidroklorotiazida i valsartana, preporučuje se kontrola kalija u plazmi (vidjeti dio 4.4.).
Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni hidroklorotiazida s lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes, osobito antiaritmicima klase Ia i klase III te nekim antipsihoticima.
Lijekovi koji utječu na razinu natrija u krvi
Hiponatrijemijski učinak diuretika može biti pojačan istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez prilikom dugotrajne primjene tih lijekova.
Glikozidi digitalisa
Pojava hipokalijemije i hipomagnezemije vezana uz primjenu tiazida može pogodovati nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4.).
Soli kalcija i vitamin D
Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, istodobno s vitaminom D ili solima kalcija može povećati porast kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s kalcijevim solima može uzrokovati hiperkalcijemiju u bolesnika kod kojih postoje predispozicije za hiperkalcijemiju (npr.
hiperparatireoidizam, zloćudna bolest ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.
Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)
Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.
Beta blokatori i diazoksid
Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.
Lijekovi koji se koriste za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
Možda će biti potrebno prilagoditi dozu urikozurika budući da hidroklorotiazid povećava razinu mokraćne kiseline u serumu, npr. porast doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Antikolinergici i ostali lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet
Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati djelovanjem antikolinergika (npr. atropin, biperiden) vjerojatno uslijed smanjenog gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, može se očekivati da prokinetički lijekovi kao što je cisaprid smanjuju bioraspoloživost tiazidnih diuretika.
Amantadin
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od neželjenih učinaka izazvanih amantadinom.
Ionsko-izmjenjivačke smole
Apsorpcija tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazida, smanjena je u prisutnosti kolestiramina i kolestipola.
Posljedica toga mogli bi biti subterapijski učinci tiazidnih diuretika. Međutim, odvojena primjena doze hidroklorotiazida i doze smole potencijalno bi mogla smanjiti interakciju, tako da se hidroklorotiazid primjenjuje najmanje 4 h prije ili 4-6 h nakon primjene smola.
Citotoksične tvari
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) putem bubrega i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.
Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje derivata kurarea.
Ciklosporin
Istodobna primjena s ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija kao što je giht.
Alkohol, barbiturati ili narkotici
Istodobna primjena tiazidnih diuretika s tvarima koje također mogu smanjiti krvni tlak (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog središnjeg živčanog sustava ili izravnim vazodilatacijskim djelovanjem) mogla bi potaknuti ortostatsku hipotenziju.
Metildopa
Postoje pojedinačni slučajevi hemolitične anemije u bolesnika koji su istodobno primali metildopu i hidroklorotiazid.
Jodna kontrastna sredstva
U slučaju dehidracije izazvane diuretikom, postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebice pri visokim dozama jodnih kontrasta. Bolesnika treba rehidrirati prije njihove primjene.
Trudnoća
Valsartan
Primjena antagonista angiotenzin II receptora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena antagonista angiotenzin II receptora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Epidemiološki dokazi glede rizika za teratogenost nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni. Međutim, mali porast rizika ne može se isključiti. S obzirom da nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku pri primjeni inhibitora angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Osim u izuzetnim slučajevima kada je bitno nastaviti primjenu antagonista angiotenzin II receptora, u bolesnica koje planiraju trudnoću potrebna je promijeniti antihipertenzivnu terapiju u onu koja ima dokazan sigurnosni profil za primjenu tijekom trudnoće. Nakon potvrđene trudnoće, liječenje antagonistima angiotenzin II receptora potrebno je odmah prekinuti i ovisno o prosudbi uvesti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzin II receptora tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramion, zastoj u okoštavanju lubanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti također dio 5.3.).
U slučaju izloženosti antagonistima angiotenzin II receptora od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje.
Dojenčad majki koje su uzimale antagoniste angiotenzin II receptora potrebno je redovno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Hidroklorotiazid
Postoji ograničeno iskustvo s primjenom hidroklorotiazida tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna. Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ometati fetoplacentarnu perfuziju te imati neželjene učinke na fetus i novorođenče kao što je žutica, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.
Dojenje
Nema dostupnih podataka glede primjene valsartana tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se primjena VAL PLUS tableta tijekom dojenja ne preporučuje. Prednost ima zamjenska terapija s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja, posebice tijekom dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.
Nisu provedena ispitivanja učinka VAL PLUS tableta na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima, kao i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali uz valsartan plus hidroklorotiazid nego uz placebo, te nuspojave koje su zabilježene u pojedinačnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Tijekom liječenja valsartanom/hidroklorotiazidom mogu se javiti nuspojave za koje je poznato da se javljaju sa svakim sastojkom lijeka odvojeno, no one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.
Nuspojave su navedene prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); manje često (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Učestalost nuspojava fiksne kombinacije valsartana i hidroklorotiazida
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Manje često | dehidracija |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo rijetko | omaglica |
| Manje često | parestezija |
| Nepoznato | sinkopa |
| Poremećaji oka | |
| Manje često | zamagljen vid |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | tinitus |
| Krvožilni poremećaji | |
| Manje često | hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često | kašalj |
| Nepoznato | nekardiogeni edem pluća |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo rijetko | proljev |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Manje često | mijalgija |
| Vrlo rijetko | artralgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | oštećena bubrežna funkcija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Manje često | umor |
| Pretrage | |
| Nepoznato | povišena vrijednost mokraćne kiseline u serumu, povišena vrijednost bilirubina i kreatinina userumu, hipokalijemija, hiponatrijemija, povišena vrijednost dušika iz ureje u krvi, neutropenija |
Dodatne informacije o pojedinim komponentama lijeka
Nuspojave koje su prethodno zabilježene s jednim od sastojaka lijeka mogle bi se javiti i tijekom primjene fiksne kombinacije, iako nisu zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja ili tijekom postmarketinškog razdoblja.
Učestalost nuspojava valsartana
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Nepoznato | smanjena vrijednost hemoglobina, smanjena vrijednosthematokrita, trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Nepoznato | ostale reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije,uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Nepoznato | povišena vrijednost kalija u serumu, hiponatrijemija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | vrtoglavica |
| Krvožilni poremećaji | |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Manje često | abdominalna bol |
| Vrlo rijetko | intestinalni angioedem |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Nepoznato | povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Nepoznato | angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrbež |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | zatajenje bubrega |
Učestalost nuspojava hidroklorotiazida
Hidroklorotiazid se intenzivno propisuje dugi niz godina, često i u dozama većim od onih sadržanih u VAL PLUS tabletama. Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika koji su liječeni monoterapijom tiazidskim diureticima, uključujući hidroklorotiazid:
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Rijetko | trombocitopenija, ponekad s purpurom | |
| Vrlo rijetko | agranulocitoza, leukopenija, hemolitička anemija,depresija koštane srži | |
| Nepoznato | aplastična anemija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| Vrlo rijetko | reakcije preosjetljivosti | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Vrlo često | hipokalijemija, povišena vrijednost lipida u krvi(uglavnom pri većim dozama) | |
| Često | hiponatrijemija, hipomagnezemija, hiperuricemija | |
| Rijetko | hiperkalcijemija, hiperglikemija, glikozurija i pogoršanjemetaboličkog stanja u bolesnika sa šećernom bolešću | |
| Vrlo rijetko | hipokloremijska alkaloza | |
| Psihijatrijski poremećaji | ||
| Rijetko | depresija, poremećaji spavanja | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| 11 | H A L M E D14 - 03 - 2025O D O B R E N O | |
| Rijetko | glavobolja, omaglica, parestezije |
| Poremećaji oka | |
| Rijetko | oštećenje vida |
| Nepoznato | akutni glaukom zatvorenog kuta, efuzija žilnice |
| Srčani poremećaji | |
| Rijetko | srčane aritmije |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | ortostatska hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo rijetko | respiratorni distres, uključujući pneumonitis i edempluća, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često | gubitak apetita, blaga mučnina i povraćanje |
| Rijetko | konstipacija, probavne tegobe, proljev |
| Vrlo rijetko | pankreatitis |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Rijetko | intrahepatička kolestaza ili žutica |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | oslabljena funkcija bubrega, akutno zatajenje bubrega |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | urtikarija i ostali oblici kožnog osipa |
| Rijetko | fotoosjetljivost |
| Vrlo rijetko | nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza, reakcije slične kožnom eritemskom lupusu,reaktivacija kožnog eritemskog lupusa |
| Nepoznato | erythema multiforme |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Nepoznato | pireksija, astenija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | mišićni spazam |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Često | impotencija |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Nepoznato | nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica ikarcinom skvamoznih stanica) |
Opis odabranih nuspojava
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4. i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, koja dovodi do smanjene razine svijesti, cirkulacijskog kolapsa i/ili šoka. Također se sljedeći simptomi i znaci mogu povezati sa sastojkom hidroklorotiazida: mučnina, somnolencija, hipovolemija i poremećaji ravnoteže elektrolita s pojavom srčanih aritmija i mišićnog spazma.
Liječenje
Terapijske mjere ovise o vremenu ingestije te o vrsti i težini simptoma, a najvažnije je stabilizirati cirkulaciju.
U slučaju hipotenzije, bolesnika treba poleći uz brzu nadoknadu elektrolita i tekućine.
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezanja u plazmi, dok se uklanjanje hidroklorotiazida može postići dijalizom.
Farmakološka svojstva - Val 160 mg/12,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antagonisti angiotenzina II i diuretici; Valsartan i diuretici; ATK oznaka: C09DA03
Valsartan/hidroklorotiazid
Samo za 80 mg/12,5 mg:
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,9/11,3 mmHg) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (5,2/2,9 mmHg) i 25 mg hidroklorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak
<90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (60%) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (25%) i 25 mg hidroklorotiazida (27%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 80 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (9,8/8,2 mmHg) u usporedbi s 80 mg valsartana (3,9/5,1 mmHg) i 160 mg valsartana (6,5/6,2 mmHg).
Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje
≥ 10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (51%) u usporedbi s 80 mg valsartana (36%) i 160 mg valsartana (37%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (16,5/11,8 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg) i 80 mg valsartana (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (64%) u usporedbi s placebom (29%) i hidroklorotiazidom (41%).
Samo za 160 mg/12,5 mg:
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/7,5 mmHg) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (5,6/2,1 mmHg).
Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (krvni tlak < 140/90 mmHg ili sniženje sistoličkog krvnog tlaka ≥ 20 mmHg ili sniženje dijastoličkog krvnog tlaka ≥ 10 mmHg) s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (50%) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (25%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 160 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 160/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,6/11,9 mmHg) i s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/10,4 mmHg) u usporedbi s
160 mg valsartana (8,7/8,8 mmHg). Razlika u sniženju krvnog tlaka između doza od 160/25 mg i 160/12,5 mg također je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s 160 mg valsartana (49%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (12,7/9,3 mmHg) i 160 mg valsartana (12,1/9,4 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 160/25 mg (81%) i 160/12,5 mg (76%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (29%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (41%), 25 mg hidroklorotiazida (54%) i 160 mg valsartana (59%).
Samo za 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg:
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 320 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 320/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (15,4/10,4 mmHg) i s 320/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (13,6/9,7 mmHg) u usporedbi s 320 mg valsartana (6,1/5,8 mmHg).
Razlika u sniženju sistoličkog krvnog tlaka između doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg također je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s 320 mg valsartana (53%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (7,0/5,9 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (14,5/10,8 mmHg) i
320 mg valsartana (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s 320/25 mg (85%) i 320/12,5 mg (83%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (45%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (60%), 25 mg hidroklorotiazida (66%) i 320 mg valsartana (69%).
Smanjenje kalija u serumu ovisno o dozi zabilježeno je tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja s kombinacijom valsartana i hidroklorotiazida. Pad kalija u serumu pojavljivao se češće u bolesnika koji su uzimali 25 mg hidroklorotiazida nego u onih s 12,5 mg hidroklorotiazida. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom učinak na sniženje kalija, koji je induciran djelovanjem hidroklorotiazida, ublažen je učinkom valsartana koji štedi kalij.
Povoljni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet trenutno su nepoznati.
Epidemiološka ispitivanja pokazala su da dugotrajna terapija hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.
Valsartan
Valsartan je specifični antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora, djelotvoran pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podtip receptora AT1 koji je odgovoran za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulirati slobodni AT2 receptor koji kompenzira učinak AT1 receptora. Valsartan ne pokazuje djelomično agonističko djelovanje na AT1 receptoru i ima znatno veći afinitet (oko 20 000 puta veći) za AT1 receptor nego za AT2 receptor. Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE (tj. kininazu II) koja pretvara Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti ne pojačava djelovanje bradikinina ni supstancije P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljem. U usporednim, kliničkim ispitivanjima valsartana i ACE inhibitora, incidencija pojave suhog kašlja bila je znatno manja (P < 0,05) u bolesnika liječenih valsartanom nego onih liječenih ACE inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika sa suhim kašljem u anamnezi tijekom terapije ACE inhibitorom, 19,5% tih ispitanika je dobivalo valsartan i 19,0% je dobivalo tiazidski diuretik u usporedbi sa 68,5% bolesnika koji su dobivali ACE inhibitor (P < 0,05).
Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na frekvenciju pulsa. U većine bolesnika antihipertenzivno djelovanje počinje unutar dva sata nakon primjene pojedinačne oralne doze, a maksimalno se sniženje krvnog tlaka postiže unutar 4-6 sati.
Antihipertenzivno djelovanje traje preko 24 sata nakon uzete doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno se sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito postiže unutar 2-4 tjedna te se održava pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se dodatno značajno sniženje krvnog tlaka.
Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih događaja.
U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Kliničko ispitivanje MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivalo je smanjenje izlučivanje albumina mokraćom uzrokovano valsartanom (80-160 mg/jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno) u 332 dijabetičara tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškaraca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 μmol/l). U 24. tjednu izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p < 0,001) za 42% (-24,2 μg/min; 95% CI:-40,4 do -19,1) s valsartanom te otprilike 3% (-1,7μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) s amlodipinom, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.
Kliničko ispitivanje Diovan Reducion of Proteinuria (DROP) dodatno je ispitivalo učinkovitost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina mokraćom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak=150/88 mmHg) sa šećernom bolešću tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost=102 μg/min; 20-700 μg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 μmol/l). Bolesnici su randomizirani da primaju jednu od tri doze valsartana (160, 320 i 640 mg/jednom dnevno) te liječeni 30 tjedana. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. U 30. tjednu izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti sa 160 mg valsartana (95% CI: 22 do
47%) te za 44% sa 320 mg valsartana (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s antagonistom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON- D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili antagonistom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidroklorotiazid
Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da receptor visokog afiniteta u bubrežnoj kori djeluje kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida uključuje inhibiciju Na+Cl- simportera, pretpostavlja se kompetiranjem za mjesto vezanja Cl- iona, čime se utječe na mehanizam reapsorpcije elektrolita: izravno povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike podjednakoj mjeri, a neizravno smanjenjem volumena plazme putem ovog diuretskog djelovanja, nakon čega dolazi do porasta aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalija mokraćom, te pada koncentracije kalija u serumu. Budući da je veza između renina i aldosterona posredovana angiotenzinom II, smanjenje kalija u serumu je manje izraženo kod zajedničke primjene s valsartanom, nego kod monoterapije hidroklorotiazidom.
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedno ispitivanje uključilo je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklađenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Drugo ispitivanje pokazalo je moguću povezanost između raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklađeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
Valsartan/hidroklorotiazid
Sustavna bioraspoloživost hidroklorotiazida prilikom istodobne primjene s valsartanom smanjuje se za 30%. Istodobna primjena hidroklorotiazida ne utječe znatno na kinetiku valsartana. Ova interakcija nema utjecaja na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida budući da su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasni antihipertenzivni učinak, veći od onog postignutog primjenom pojedinog lijeka ili placeba.
Valsartan
Apsorpcija
Nakon oralne primjene samo valsartana vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2-4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (utvrđeno određivanjem AUC-a) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. Međutim, navedeno smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen raspodjele valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene iznosi oko 17 l, što upućuje na to da se valsartan ne raspodjeljuje u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske bjelančevine (94-97%), uglavnom na serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α < 1 sat, a t½β otprilike 9 sati). Valsartan se prvenstveno uklanja stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme života valsartana je 6 sati.
Hidroklorotiazid
Apsorpcija
Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne primjene je brza (tmax otprilike 2 sata). Povećanje srednje vrijednosti AUC-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu. Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako postoji, ima vrlo malu kliničku značajnost. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70% nakon oralne primjene.
Distribucija
Prividni volumen raspodjele iznosi 4-8 l/kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže na bjelančevine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se također nakuplja u eritrocitima s razinom od otprilike 3 puta od razine u plazmi.
Eliminacija
Hidroklorotiazid se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s poluvijekom od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida uz opetovano doziranje, a akumulacija je minimalna kod doziranja jedanput na dan.
Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku mokraćom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.
Posebne skupine bolesnika
Starije osobe
U starijih osoba zabilježena je nešto veća sustavna izloženost nego kod mlađih osoba. Međutim, pokazalo se da to nema nikakvog kliničkog značaja.
Malobrojni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen u starijih osoba (uključujući zdrave ispitanike i bolesnike s hipertenzijom) u odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce.
Oštećenje funkcije bubrega
Pri preporučenoj dozi VAL PLUS tableta nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30-70 ml/min.
Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) i bolesnike na dijalizi nisu dostupni podaci za VAL PLUS tablete. Valsartan se u velikoj mjeri veže na bjelančevine plazme i ne uklanja se dijalizom, dok se uklanjanje hidroklorotiazida postiže dijalizom.
Ako postoji oštećenje bubrega, srednje vršne razine u plazmi i vrijednosti AUC za hidroklorotiazid se povećavaju, a brzina izlučivanja u mokraći se smanjuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, uočeno je povećanje AUC hidroklorotiazida od tri puta. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega uočeno je povećanje AUC od 8 puta. Hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3.).
Oštećenje funkcije jetre
U farmakokinetičkom ispitivanju bolesnika s blagim (n=6) do umjerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre izloženost valsartanu (AUC i Cmax) je bila dvostruko veća nego u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.2. i 4.4.). Nema raspoloživih podataka o primjeni valsartana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3.).
Oštećenje funkcije jetre nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku hidroklorotiazida.
Farmaceutski podaci - Val 160 mg/12,5 mg
VAL PLUS 80 mg/12,5 mg filmom obložene tablete
Jezgra:
celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena povidon
talk
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Film ovojnica: poli(vinilni alkohol) talk
titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
lecitin
željezov oksid, crveni (E172)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)
VAL PLUS 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete
Jezgra:
celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena povidon
talk
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Film ovojnica:
poli(vinilni alkohol) talk
titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
lecitin
željezov oksid, crveni (E172) sunset yellow FCF (E110)
28 (2x14) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru. 56 (4x14) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.