Remifentanil hameln 2 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju

Remifentanil hameln je indiciran kao analgetik za primjenu tijekom uvoda u i/ili održavanja opće anestezije.

Remifentanil hameln je indiciran za pružanje analgezije mehanički ventiliranim bolesnicima na intenzivnoj njezi, starosne dobi od 18 godina i starijima.

Remifentanil se smije primijeniti samo u okruženju koje je u cijelosti opremljeno uređajima za nadzor i podršku respiratornim i kardiovaskularnim funkcijama, a smiju ga davati samo osobe koje su posebno educirane za primjenu anestetika, te za prepoznavanje i upravljanje očekivanim nuspojavama bolesnika na jake opioide, uključujući i respiratorno i srčano oživljavanje. Takva obuka mora obuhvatiti uspostavu i održavanje dišnih putova bolesnika i potpomognutu ventilaciju.

Doziranje

1. Opća anestezija

   Primjena remifentanila mora biti individualizirana ovisno o reakciji pojedinog bolesnika.

   1. Odrasli

      Primjena lijeka manualnim kontroliranjem infuzije (MCI)

      Tablica 1: Smjernice o doziranju kod odraslih osoba

      	BOLUS INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	KONTINUIRANA INFUZIJA REMIFENTANILA(µg/kg/min)
      		Početnabrzina	Raspon
      	Uvod u anesteziju
      	1(davanje lijeka u trajanju od najmanje30 sekundi)	0,5 do 1	-
      Istodobno primijenjeni anestetik	Održavanje anestezije kod ventiliranih bolesnika
      	0,5 do 1	0,4	0,1 do 2
      (početna doza 0,5 MAC)	0,5 do 1	0,25	0,05 do 2
      (početna doza 100 µg/kg/min)	0,5 do 1	0,25	0,05 do 2

      • Dušikov (I) oksid (66 %)

      • Izofluran

      • Propofol

      Ako se remifentanil daje bolus injekcijom, onda se pri uvođenju u anesteziju ne smije davati kraće od 30 sekundi.

      U gore preporučenim dozama, remifentanil značajno smanjuje količinu hipnotičkih lijekova potrebnih za održavanje anestezije. Stoga, izofluran i propofol treba davati sukladno gornjim preporukama kako bi se izbjegao porast hemodinamskih učinaka remifentanila (hipotenzija i bradikardija).

      Nema dostupnih podataka o preporukama doza vezano za istodobnu uporabu nekih drugih hipnotika s remifentanilom, osim onih navedenih u tablici.

      Uvod u anesteziju

      Za uvod u anesteziju remifentanil treba davati sa standardnom dozom hipnotika, kao što su propofol, tiopental ili izofluran. Davanje remifentanila nakon nekog hipnotika smanjiti će učestalost mišićne ukočenosti. Remifentanil se može davati pri brzini infuzije od 0,5 do 1 µg/kg/min, sa ili bez početne bolus injekcije od 1 µg/kg koju nije dopušteno davati kraće od 30 sekundi. Međutim, nije potrebno dati bolus injekciju ako endotrahealna intubacija treba uslijediti više od 8 do 10 minuta nakon početka davanja infuzije remifentanila.

      Održavanje anestezije kod ventiliranih bolesnika

      Nakon endotrahealne intubacije, brzinu infuzije remifentanila treba smanjiti, sukladno pojedinoj tehnici anestezije (ili pristupu), kako je navedeno u gornjoj tablici. Budući da djelovanje remifentanila nastupa brzo, a traje kratko, brzina davanja lijeka tijekom anestezije može se polagano titrirati naviše za 25 % do 100 % ili naniže za 25 % do 50 %, svakih 2 do 5 minuta, kako bi se postigla željena razine odgovora μ-opioida. U odgovoru na laganu anesteziju, mogu se davati dodatne bolus injekcije svakih 2 do 5 minuta.

      Anestezija u spontano dišućih anesteziranih bolesnika s osiguranim dišnim putem (npr. anestezija s laringealnom maskom)

      U anesteziranih bolesnika koji spontano dišu, s osiguranim dišnim putovima, realna je vjerojatnost nastanka respiratorne depresije. Stoga valja obratiti pozornost na respiratorne učinke u eventualnoj kombinaciji s ukočenošću mišića. Posebno valja obratiti pozornost na prilagodbu doze zahtjevima bolesnika, a možda će zatrebati i ventilacijska podrška. Pri davanju remifentanila treba osigurati primjereno okruženje s opremom/uređajima za pomno praćenje bolesnika. Ključno je da takve ustanove budu potpuno opremljene za rješavanja svih stupnjeva respiratorne depresije (treba biti dostupna oprema za intubaciju) i/ili ukočenost mišića (za dodatne informacije vidjeti dio 4.4).

      Preporučena početna brzina infuzije za dopunsku analgeziju u anesteziranih bolesnika koji spontano dišu iznosi 0,04 µg/kg/min s učinkom titriranja. Provedena su ispitivanja na rasponu brzina infuzije od 0,025 do 0,1 µg/kg/min.

      Anesteziranim bolesnicima koji spontano dišu ne preporučuje se davanje bolus injekcija.

      Istodobno primijenjeni lijekovi

      Remifentanil smanjuje količine doza inhalacijskih anestetika, hipnotika i benzodiazepina potrebnih za anesteziju (vidjeti dio 4.5).

      Doze sljedećih lijekova za primjenu u anesteziji smanjene su čak do 75 % ako se istodobno koriste s remifentanilom, a to su: izofluran, tiopental, propofol, midazolam i temazepam.

      Smjernice za obustavu davanja lijeka neposredno nakon operacije

      Uslijed brzog prestanka djelovanja remifentanila, neće biti nikakvog rezidualnog djelovanja opioida u roku od 5 do 10 minuta nakon obustave davanja lijeka. Za bolesnike koji se podvrgavaju kirurškim

      postupcima gdje je predviđena pojava poslijeoperativnih bolova, analgetike treba dati prije prekida davanja remifentanila. Treba omogućiti dovoljno vremena za postizanje maksimalnog učinka analgetika s duljim djelovanjem. Analgetik treba odabrati sukladno kirurškom postupku koji se provodi na bolesniku i sukladno razini poslijeoperativne skrbi.

      Ako analgetik s duljim djelovanjem ne postigne odgovarajući učinak prije kraja kirurškog zahvata, možda će tijekom početnog poslijeoperativnog razdoblja trebati nastaviti davati remifentanil zbog održavanja analgezije, sve dok analgetik s duljim djelovanjem ne postigne svoj maksimalni učinak.

      Poslije operacije preporučuje se pomno praćenje bolesnika, zbog mogućih bolova, hipotenzije i bradikardije.

      Više informacija o davanju lijeka u mehanički ventiliranih bolesnika na intenzivnoj njezi nalaze se u dijelu 4.2.3.

      U bolesnika koji spontano dišu, početna brzina infuzije remifentanila može se smanjiti na 0,1 µg/kg/min, a kasnije se može povećavati ili smanjivati svakih 5 minuta, postupno za

      0,025 µg/kg/min da bi se uravnotežio razmjer analgezije u odnosu na stupanj respiratorne depresije.

      Tijekom poslijeoperativnog razdoblja, bolesnicima sa spontanim disanjem ne preporučuje se primjena injekcija bolusa za analgeziju.

      Primjena anestezije vođene ciljnom koncentracijom lijeka (Target Controlled Infusion -TCI)

      Uvođenje u anesteziju i održavanje anestezije kod ventiliranih bolesnika

      Remifentanil primijenjen TCI tehnikom treba koristiti zajedno s intravenskim ili inhalacijskim hipnotikom tijekom uvođenja i održavanja anestezije u odraslih ventiliranih bolesnika (vidi gornju tablicu 1 za manualno kontroliranu infuziju). Zajedno s ovim lijekovima, prikladna analgezija za uvođenje u anesteziju i u kirurgiju, općenito se može postići s ciljnim koncentracijama remifentanila u krvi u rasponu od 3 do 8 ng/ml. Remifentanil treba titrirati prema individualnom odgovoru bolesnika.

      Za osobito stimulativne kirurške postupke možda će biti potrebne ciljne koncentracije u krvi do 15 ng/ml.

      Pri gore preporučenim dozama, remifentanil značajno smanjuje količinu hipnotika potrebnih za održavanje anestezije. Stoga izofluran i propofol treba davati u skladu s preporukama, da se izbjegne porast hemodinamičnih učinaka (hipotenzije i bradikardije) remifentanila (vidi gornju tablicu 1, za manualno kontroliranje infuzije).

      Iduća tablica prikazuje ekvivalentnu koncentraciju remifentanila u krvi (TCI tehnika) za razne brzine manualno kontrolirane infuzije u stabilnom stanju:

      Tablica 2: Procjena koncentracija remifentanila u krvi (nanogram/ml) pomoću Minto (1997.) farmakokinetičkog modela u muškarca, četrdesetogodišnjeg bolesnika teškog 70 kg, visine 170 cm, za različite brzine manualno kontrolirane infuzije (mikrogrami/kg/min) u stanju dinamičke ravnoteže

      Brzina infuzije remifentanila (mikrogrami/kg/min)	Koncentracija remifentanila u krvi (nanogrami/ml)
      0,05	1,3
      0,10	2,6
      0,25	6,3
      0,40	10,4
      0,50	12,6
      1,0	25,2
      2,0	50,5

      Budući da nema dovoljno dostupnih podataka, ne preporučuje se primjena remifentanila TCI tehnikom za anesteziju bolesnicima sa spontanom ventilacijom.

      Smjernice za obustavu/nastavljanje davanja lijeka u neposrednom poslijeoperativnom razdoblju

      Na kraju kirurškog zahvata, kada dođe do obustave davanja infuzije TCI tehnikom ili do smanjenja ciljne koncentracije, spontano disanje će se vrlo vjerojatno vratiti na izračunate koncentracije remifentanila u rasponu od 1 do 2 ng/ml. Kao i kod manualno kontrolirane infuzije, poslijeoperativnu analgeziju treba uspostaviti prije dovršenja kirurškog zahvata uz pomoć analgetika duljeg djelovanja (vidi također Smjernice za obustavu / nastavljanje davanja lijeka tijekom neposrednog poslijeoperativnog razdoblja, u gornjem dijelu za Davanje lijeka manualno kontroliranom infuzijom (MCI)).

      Budući da nema dovoljno dostupnih podataka, ne preporučuje se davanje remifentanila TCI tehnikom, za upravljanje poslijeoperativnom anelgezijom.

   2. Pedijatrijski bolesnici (1 do 12 godina)

      Premda postoji nekoliko ispitivanja koja ukazuju na moguće istodobno davanje remifentanila i nekog intravenski davanog anestetika poput propofola, dostupne informacije nisu dostatne za davanje preporučenih doza.

      Primjena remifentanila (TCI tehnika) nije ispitivana u pedijatrijskih bolesnika i stoga se primjena remifentanila TCI tehnikom ne preporučuje kod djece.

      Održavanje anestezije

      Za održavanje anestezije preporučuju se sljedeće doze remifentanila (vidi Tablicu 3):

      Tablica 3: Smjernice za doziranje pedijatrijskih bolesnika (1 do 12 god.)

      ISTODOBNO PRIMIJENJENI ANESTETIK*	BOLUS INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	KONTINUIRANA INFUZIJA REMIFENTANILA(µg/kg/min)
      		Početna brzina	Brzinaodržavanja anestezije
      Halotan **(početna doza 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 do 1,3
      Sevofluran(početna doza 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 do 0,9
      Izofluran(početna doza 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 do 0,9

      *daje se zajedno s dušikovim (I) oksidom / kisikom u omjeru 2:1

      ** tamo gdje je na tržištu

      Kada se daje bolus injekcijom remifentanil treba primijeniti tijekom najmanje 30 sekundi. Kirurški zahvat ne smije početi prije nego prođe barem 5 minuta od početka davanja infuzije remifentanila, ako istodobno nije dana i bolus doza.

      Za isključivo davanje dušikovog (I) oksida (70 %) i infuzije remifentanila, brzine održavanja anestezije trebaju iznositi između 0,4 i 3 µg/kg/min. Podaci dobiveni od odraslih navode na zaključak da bi 0,4 µg/kg/min mogla biti prikladna početna doza, iako nedostaju specifični znanstveni radovi o tome.

      Pedijatrijske bolesnike treba pratiti, a dozu titrirati prema dubini analgezije primjerene dotičnom kirurškom postupku.

      Istodobno primijenjeni lijekovi

      Pri gore preporučenim dozama, remifentanil značajno smanjuje količinu hipnotika potrebnih za održavanje anestezije. Stoga izofluran, halotan i sevofluran treba davati sukladno gornjim

      preporukama da se izbjegne porast hemodinamičnih učinaka remifentanila (hipotenzije i bradikardije).

      Nisu dostupni dostatni podaci za preporuku doza kod istodobne primjene drugih hipnotika s remifentanilom. Zato doziranje i trajanje istodobne primjene benzodiazepina i srodnih lijekova treba ograničiti na najnižu učinkovitu dozu i na što je moguće kraći tretman (vidi gornje podatke i dio 4.4 i 4.5).

      Smjernice za zbrinjavanje bolesnika u neposrednom poslijeoperativnom razdoblju / Uspostava alternativne analgezije prije obustave davanja remifentanila

      Zbog vrlo brzog prestanka djelovanja remifentanila, neće biti nikakvog rezidualnog djelovanja unutar 5 do 10 minuta nakon obustave davanja lijeka. Za bolesnike koje treba podvrgnuti kirurškim postupcima pri kojima se očekuju poslijeoperativni bolovi, analgetike treba svakako dati prije obustave davanja remifentanila. Treba osigurati dovoljno vremena za postizanje terapijskog učinka analgetika s duljim djelovanjem. Odabir lijek(ova), doze i vremena davanja lijeka treba unaprijed planirati i individualno prilagođavati prema odgovarajućem kirurškom postupku za dotičnog bolesnika te prema razini planirane poslijeoperativne njege (vidjeti dio 4.4).

   3. Novorođenčad i dojenčad (djeca mlađa od godinu dana)

      Unatoč nekoliko potvrđujućih kliničkih podataka, iskustvo davanja remifentanila novorođenčadi i dojenčadi (mlađoj od godinu dana; vidjeti dio 5.1), je ograničeno. Farmakokinetički profil remifentanila u novorođenčadi i dojenčadi (djeci mlađoj od godinu dana) može se usporediti s onim kod odraslih nakon korekcije razlika u tjelesnoj težini (vidjeti dio 5.2). Međutim, ne preporučuje se davanje remifentanila ovoj skupini bolesnika.

      Primjena totalne intravenske anestezije (TIVA): postoji ograničeno iskustvo kliničkih ispitivanja o primjeni remifentanila –TIVA tehnikom (vidjeti dio 5.1) u dojenčadi. Međutim, nema dovoljno kliničkih podataka za preporuku doziranja.

   4. Posebne skupine bolesnika

      Za preporuku doza kod posebnih skupina bolesnika (starijih i pretilih bolesnika, bolesnika s

      oštećenjem bubrega i jetre, bolesnika na kojima treba obaviti neurokirurške zahvate i bolesnika ASA III/IV; vidjeti dio 4.2.4).

2. Srčana anestezija

   Primjena lijeka manualno kontroliranom infuzijom (MCI)

   Za preporuku doza u bolesnika koje treba podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu, vidi donju Tablicu 4:

   Tablica 4: Smjernice za doziranje za srčanu anesteziju:

   INDIKACIJA	BOLUS INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	KONTINUIRANA INFUZIJA REMIFENTANILA(µg/kg/min)
   		Početna brzina	Tipične brzine infuzije
   Uvođenje anestezije	Ne preporučuje se	1	_
   Održavanje anestezije kod ventiliranih bolesnika
   (početna doza 0,4 MAC)(početna doza 50 µg/kg/min)	0,5 do 10,5 do 1	11		0,003 do 40,01 do 4,3
   Nastavljanje poslijeoperativne analgezije, prije ekstubacije	Ne preporučuje se	1		0 do 1

   • Izofluran

   • Propofol

   Razdoblje uvođenja u anesteziju

   Nakon davanja nekog hipnotika radi postizanja gubitka svijesti, remifentanil treba davati početnom brzinom infuzije od 1 µg/kg/min. Ne preporučuje se primjena bolus injekcija s remifentanilom tijekom uvođenja u anesteziju u bolesnika pri kardiokirškim zahvatima. Ne smije doći do endotrahealne intubacije barem 5 minuta nakon početka infuzije.

   Razdoblje održavanja anestezije

   Nakon endotrahealne intubacije brzinu infuzije remifentanila treba titrirati sukladno potrebama bolesnika. Mogu se, po potrebi, dati i dodatne bolus doze. Bolesnicima s visokorizičnim srčanim bolestima, poput onih koje treba podvrgnuti kirurškim zahvatima na srčanim zaliscima ili onih sa slabom funkcijom lijeve klijetke, treba dati maksimalnu bolus dozu od 0,5 µg/kg.

   Ove preporuke doziranja primjenjuju se također i tijekom hipotermijskog kardiopulmonalnog premoštenja (vidjeti dio 5.2).

   Istodobno primijenjeni lijekovi

   Pri gore preporučenim dozama, remifentanil značajno smanjuje količinu hipnotika potrebnih za održavanje anestezije. Stoga izofluran, i propofol treba davati sukladno gornjim preporukama da se izbjegne porast hemodinamičnih učinaka remifentanila (hipotenzije i bradikardije).

   Nema dostupnih podataka za preporuku doza kod istodobne primjene drugih hipnotika s remifentanilom. (vidjeti dio iznad: Primjena manualno kontrolirane infuzije (MCI), Istodobno primijenjeni lijekovi).

   Smjernice za poslijeoperatvno zbrinjavanje bolesnika

   Nastavljanje poslijeoperativne analgezije s remifentanilom prije ekstubacije

   Preporučuje se da infuziju remifentanila treba održavati na završnoj intraoperativnoj brzini tijekom preseljenja bolesnika u prostor poslijeoperativne skrbi. Kada bolesnik stigne u taj prostor, vrlo je važno pomno pratiti razinu analgezije i sedacije u bolesnika, a brzinu infuzije remifentanila valja

   prilagoditi tako da se zadovolje individualne potrebe bolesnika (za daljnje informacije o zbrinjavanju bolesnika na intenzivnoj skrbi vidjeti dio 4.2.3).

   Uspostava alternativne analgezije prije obustave davanja remifentanila

   Zbog veoma brzog nastupanja djelovanja remifentanila, neće biti nikakvog rezidualnog djelovanja opioida u roku od 5 do 10 minuta nakon obustave davanja lijeka. Prije prekida davanja remifentanila, bolesnicima treba unaprijed dati neki alternativni analgetik i sedativ u cilju ostvarenja terapijskih

   učinaka ovih lijekova. Stoga se preporučuje da se odabir lijek(ova), doza i vrijeme davanja planiraju prije skidanja bolesnika s ventilatora.

   Smjernice za obustavu davanja remifentanila

   Zbog veoma brzog prestanka djelovanja remifentanila, prijavljeni su hipertenzija, drhtanje i bolovi u srčanih bolesnika odmah nakon prestanka davanja remifentanila (vidjeti dio 4.8). Da bi se smanjio rizik od ovih pojava, treba utvrditi primjerenu alternativnu analgeziju (kako je gore opisano), prije prekida davanja infuzije remifentanila. Brzinu davanja infuzije treba polako smanjivati za 25 %, u najmanje 10-minutnim intervalima sve do prekida infuzije. Tijekom skidanja bolesnika s ventilatora, infuzija remifentanila ne smije se povećavati, nego se samo smije titrirati naniže, uz dopunu potrebnim alternativnim analgeticima. Hemodinamičke promjene poput hipertenzije i tahikardije treba tretirati s odgovarajućim alternativnim lijekovima.

   Pri davanju drugih opioidnih lijekova koji su sastavni dio režima za prelaz na alternativnu analgeziju, bolesnika treba strogo nadzirati. Uvijek treba odvagnuti korist od pružanja primjerenih poslijeoperativnih analgetika u odnosu na potencijalni rizik od respiratorne depresije koju ovi lijekovi mogu prouzročiti.

   Primjena anestezije vođene ciljnom koncentracijom lijeka

   Uvođenje u anesteziju i održavanje anestezije

   Remifentanil (primijenjen TCI tehnikom) treba primjenjivati zajedno s intravenskim ili inhalacijskim hipnotikom tijekom uvođenja u anesteziju i održavanja anestezije u odraslih ventiliranih bolesnika (vidi Tablicu 4: Smjernice za doziranje za srčanu anesteziju u dijelu 4.2.2). Zajedno s ovim lijekovima, primjerena analgezija za srčanu kirurgiju općenito se postiže pri višem kraju raspona ciljnih koncentracija remifentanila u krvi koje se koriste za opće kirurške postupke. Nastavno na titriranje remifentanila na individualni odgovor bolesnika, u kliničkim ispitivanjima koristile su se visoke koncentracije lijeka u krvi od 20 ng/ml.

   Pri gore preporučenim dozama, remifentanil značajno smanjuje količinu hipnotika potrebnih za održavanje anestezije. Stoga treba davati izofluran i propofol, sukladno gornjim preporukama, da bi se izbjeglo povećanje hemodinamičkih učinaka (hipotenzije i bradikardije) remifentanila (vidi gornju Tablicu 4: Smjernice za doziranje za srčanu anesteziju). Za informacije o koncentracijama remifentanila u krvi postignutima manualno kontroliranom infuzijom vidi Tablicu 2: Koncentracije remifentanila u krvi (ng/ml) procijenjene pomoću modela Minto (1997.) u dijelu 4.2.1.1).

   Smjernice za obustavu / nastavljanje davanja lijeka u neposrednom poslijeoperativnom razdoblju Na kraju kirurškog zahvata kada se obustavi infuzija (TCI tehnika) ili se smanji ciljna koncentracija lijeka, spontano disanje će se vrlo vjerojatno vratiti na izračunate koncentracije remifentanila u

   rasponu od 1 do 2 ng/ml. Kao i pri manualno kontroliranoj infuziji, poslijeoperativnu analgeziju treba utvrditi prije dovršenja kirurškog zahvata pomoću analgetika duljeg djelovanja (vidi Smjernice za obustavu u neposrednom poslijeoperativnom razdoblju, u dijelu 4.2.1.1).

   Obzirom na nedostatnost podataka, ne preporučuje se davanje remifentanila TCI tehnikom, za upravljanje poslijeoperativnom analgezijom.

   Pedijatrijski bolesnici (djeca stara 1 do12 godina)

   Premda postoji nekoliko primjera primjene remifentanila u srčanoj kirurgiji, ovi podaci nisu dostatni za davanje preporučenih doza.

3. Primjena lijeka u intenzivnoj njezi

   1. Odrasli

      Remifentanil se može koristiti za davanje analgezije mehanički ventiliranim bolesnicima na intenzivnoj njezi. Po potrebi, dodatno treba davati i sedative.

      Remifentanil je dostatno proučen u bolesnika na intenzivnoj njezi, u dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima do tri dana. Budući da postoje samo sporadična izvješća o liječenju duljem od tri dana, smatra se da nema dokaza o sigurnosti i djelotvornosti duljeg liječenja ovim lijekom. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka dulje od tri dana.

      Obzirom na manjak podataka o primjeni remifentanila TCI tehnikom, ne preporučuje se primjena bolesnicima u jedinicama intenzivne njege.

      U odraslih, preporučuje se početno davanje remifentanila pri brzini infuzije od 0,1 µg/kg/min

      (6 µg/kg/h) do 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Brzinu infuzije treba postupno titrirati povećanjem od po 0,025 µg/kg/min (1.5 µg/kg/h) kako bi se postigla željena razina sedacije i analgezije. Treba osigurati razmak od najmanje 5 minuta između prilagodbe doza. Razinu sedacije i analgezije treba pomno nadzirati, redovito iznova procjenjivati i sukladno tome prilagođavati brzinu infuzije remifentanila.

      Ako se postigne brzina infuzije od 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h), a ne postigne se željena razina sedacije, preporučuje se započeti doziranja s odgovarajućim sedativom (vidi niže dolje). Doze sedativa treba titrirati tako da se dobije željena razina sedacije. U slučaju da je potrebna dodatna analgezija može se postupno dalje povećavati brzina infuzije remifentanila za 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h).

      Iduća tablica sažeto prikazuje početne brzine infuzije i tipični raspon doza za davanje analgezije i sedacije pojedinim bolesnicima:

      Tablica 5: Smjernice doziranja za primjenu remifentanila u okruženju intenzivne skrbi

      KONTINUIRANA INFUZIJA REMIFENTANILAµg/kg/min (µg/kg/h)
      Početna brzina	Raspon
      0,1 (6) to 0,15 (9)	0,006 (0,36) to 0,74 (44,4)

      U uvjetima intenzivne njege, ne preporučuje se davanje bolus doza remifentanila.

      Primjena remifentanila smanjit će zahtjeve za doziranjem bilo kakvih popratnih sedativa. Tipične početne doze sedativa, koji se daju po potrebi, navedene su u donjoj tablici:

      Tablica 6: Preporučene početne doze sedativa koji se daju po potrebi

      Sedativni lijekovi	Bolus (mg/kg)	Brzina infuzije (mg/kg/h)
      Propofol	do 0,5	0,5
      Midazolam	do 0,03	0,03

      Kako bi se omogućilo njihovo zasebno titriranje, navedeni sedativi ne smiju se pomiješati zajedno s remifentanilom.

      Dodatna analgezija za ventilirane bolesnike koji se podvrgavaju bolnim postupcima

      Možda će zatrebati povećanje postojeće brzine infuzije remifentanila kako bi se osigurala dodatna analgezija ventiliranih bolesnika koji su podvrgnuti stimulativnim i/ili bolnim postupcima poput endotrahealnog usisavanja, prematanja rana i fizioterapije. Preporučuje se brzinu infuzije remifentanila od najmanje 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) održavati najmanje 5 minuta prije početka stimulativnog postupka. Doze se dalje mogu prilagođavati svakih 2 do 5 minuta, postupnim povećanjem za

      25%-50% u očekivanju ili u odgovoru na dodatni zahtjev za analgezijom. Srednja brzina infuzije od 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h), maksimalna 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/h), korištena je za pružanje dodatne analgezije tijekom bolnih i stimulativnih postupaka.

      Utvrđivanje alternativne analgezije prije obustave davanja remifentanila

      Zbog veoma brzog prestanka djelovanja remifentanila, neće biti nikakvog rezidualnog djelovanja opioida u roku od 5 do 10 minuta nakon obustave davanja lijeka, neovisno o trajanju infuzije. Nakon primjene remifentanila treba razmotriti potencijal za razvoj tolerancije, hiperalgezije i povezanih hemodinamičkih promjena kada se koristi u jedinici intenzivnog liječenja (vidjeti dio 4.4).Stoga, prije obustave davanja remifentanila, bolesnicima unaprijed treba dati neki alternativni analgetik i sedative kako bi se omogućilo terapijsko djelovanje ovih lijekova te sprječavanje hiperalgezije i popratnih hemodinamičkih promjena. Zato se preporučuje da se odabir lijekova, doziranje i vrijeme davanja planiraju prije obustave davanja remifentanila. Dugotrajni ili intravenski ili lokalni analgetici, kojima mogu upravljati zdravstveno osoblje ili sam bolesnik, alternativne su mogućnosti analgezije i treba ih pomno odabrati sukladno potrebama bolesnika.

      Produljeno davanje µ-opioid agonista može inducirati razvoj tolerancije.

      Smjernice za ekstubaciju i obustavu davanja remifentanila

      Radi što lakšeg izlaska iz režima koji se temelji na remifentanilu, preporučuje se da se brzina infuzije remifentanila titrira stupnjevito do 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) tijekom razdoblja od sat vremena prije ekstubacije.

      Nakon ekstubacije, brzinu davanja infuzije treba postupno smanjivati za 25 % u intervalima od najmanje 10 minuta, sve do potpune obustave infuzije. Tijekom skidanja bolesnika s ventilatora, ne smije se povećavati brzina infuzije remifentanila, dozvoljeno je samo titriranje na niže, uz dopunsko davanje alternativnih analgetika, sukladno potrebama.

      Nakon obustave davanja remifentanila, kanilu IV treba očistiti ili ukloniti kako bi se spriječilo naknadno nehotično davanje lijeka.

      Kad se drugi opioidni lijekovi primjenjuju kao dio režima za prelazak na alternativnu analgeziju, bolesnika treba pomno nadzirati. Korist od pružanja odgovarajuće analgezije uvijek mora biti uravnotežena s potencijalnim rizikom od respiratorne depresije kod ovih lijekova.

   2. Pedijatrijski bolesnici na intenzivnoj njezi

      Iako postoji nekoliko primjera primjene remifentanila u pedijatrijskih bolesnika na intenzivnoj njezi, ti podaci nisu dovoljni za davanje preporuka o doziranju.

   3. Bolesnici s oštećenim bubrezima na intenzivnoj njezi

      Nije potrebno prilagođavati gore preporučene doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući one koji se podvrgavaju bubrežnoj nadomjesnoj terapiji, međutim klirens metabolita karboksilne kiseline smanjen je u bolesnika s oslabljenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 5.2).

4. Posebne populacije

   1. Stariji bolesnici (iznad 65 godina)

      Opća anestezija

      Potreban je oprez pri primjeni remifentanila u ovoj populaciji.

      Početna doza remifentanila primijenjena kod bolesnika starijih od 65 godina trebala bi biti upola manja od preporučene doze za odrasle, a zatim je treba titrirati prema potrebama pojedinog bolesnika, jer je kod ove populacije bolesnika viđena povećana osjetljivost na farmakodinamičke učinke remifentanila. Takva prilagodba doze odnosi se na primjenu tijekom svih faza anestezije, uključujući uvođenje u anesteziju, održavanje i neposrednu poslijeoperativnu analgeziju.

      Zbog povećane osjetljivosti starijih bolesnika na remifentanil, kod primjene remifentanila TCI tehnikom, u ovoj bi populaciji početna ciljna koncentracija trebala biti 1,5 do 4 ng / ml s naknadnom titracijom u skladu s odgovorom pojedinog bolesnika.

      Anestezija tijekom kirurških zahvata na srcu

      Nije potrebno smanjiti početnu dozu (vidjeti dio 4.2.2).

      Intenzivna njega

      Nije potrebno smanjiti početnu dozu (vidjeti dio Intenzivna njega iznad).

   2. Pretili bolesnici

      Kod manualno kontrolirane infuzije preporučuje se da se pretilim bolesnicima doza remifentanila smanji i da se temelji na idealnoj tjelesnoj težini, jer su klirens i volumen raspodjele remifentanila u boljoj korelaciji s idealnom tjelesnom težinom od stvarne tjelesne težine.

      Uz izračun nemasne tjelesne mase (LBM) korištene u modelu Minto, LBM će se vrlo vjerojatno potcijeniti u ženskih bolesnika s indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 35 kg/m², a u muških bolesnika s BMI većim od 40 kg/m². U svrhu izbjegavanja nedovoljnog doziranja kod ovih bolesnika, davanje remifentanila TCI tehnikom treba pažljivo titrirati prema individualnom odgovoru.

   3. Bolesnici s oštećenjem bubrega

      Temeljem dosadašnjih istraživanja, nije potrebno prilagođavati doziranje bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega, uključujući i bolesnike s intenzivne njege; međutim ovi bolesnici pokazuju smanjeni klirens metabolita karboksilne kiseline.

   4. Bolesnici s oštećenjem jetre

      Ispitivanja provedena na ograničenom broju bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ne opravdavaju posebne preporuke za doziranje. Međutim, bolesnici s teškim oštećenjem jetre mogu biti nešto osjetljiviji na depresivne učinke remifentanila na dišne putove (vidjeti dio 4.4). Te bolesnike treba pažljivo nadzirati i dozu remifentanila titrirati prema potrebama pojedinog bolesnika.

   5. Neurokirurški bolesnici

      Ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika koji se podvrgavaju neurokirurškim zahvatima pokazalo je da nisu potrebne posebne preporuke doziranja lijeka.

   6. Bolesnici ASA III/IV

      Opća anestezija

      Budući da se može očekivati kako će hemodinamski učinci snažnih opioida biti izraženiji u bolesnika s ASA III / IV, treba biti oprezan kod primjene remifentanila u ovoj populaciji. Stoga se preporučuje početno smanjenje doze i naknadna titracija za postizanje pravog učinka.

      Podaci nisu konačni vezano za primjenu remifentanila u djece s ASA III / IV, pa stoga nisu dane ni preporuke za doziranje.

      Kod TCI tehnike, donji početni cilj od 1,5 do 4 ng / ml, treba primijeniti u bolesnika s ASA III ili IV i potom ga titrirati na odgovor.

      Srčana anestezija

      Nije potrebno smanjiti početnu dozu (vidjeti dio 4.2.2).

5. Smjernice za brzine davanja infuzije remifentanila putem manualno kontrolirane infuzije (MCI)

   Tablica 7: Brzine infuzije remifentanila (ml/kg/h)

   Brzina davanja lijeka	Brzina infuzije (ml/kg/h) za otopine s koncentracijama od
   (μg/kg/min)	20 μg/ml1mg/50ml	25 μg/ml1mg/40ml	50 μg/ml1mg/20ml	250 μg/ml10mg/40ml
   0,0125	0,038	0,03	0,015	Ne preporučuje se
   0,025	0,075	0,06	0,03	Ne preporučuje se
   0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
   0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
   0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
   0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
   0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
   0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
   0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
   0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
   1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
   1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
   1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
   1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
   2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

   Tablica 8: Brzine infuzije remifentanila (ml/h) za otopinu od 20 μg /ml

   Brzina infuzije	Tjelesna težina bolesnika (kg)
   (μg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
   0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
   0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
   0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
   0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
   0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
   0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
   0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
   0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
   0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
   0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
   0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

   Tablica 9: Brzine infuzije remifentanila (ml/h) za otopinu od 25 μg/ml

   Brzina infuzije	Tjelesna težina bolesnika (kg)
   (μg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
   0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
   0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
   0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
   0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
   0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
   0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

   Tablica 10: Brzine infuzije remifentanila (ml/h) za otopinu 50 μg/ml

   Brzina infuzije	Tjelesna težina bolesnika (kg)
   (μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
   0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
   0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
   0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
   0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
   0,2	7.2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
   0,25	9.0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
   0,5	18.0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
   0,75	27.0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
   1,0	36.0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
   1,25	45.0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
   1,5	54.0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
   1,75	63.0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
   2,0	72.0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

   Tablica 11: Brzine infuzije remifentanila (ml/h) za otopinu od 250 μg/ml

   Brzina infuzije	Tjelesna težina bolesnika (kg)
   (μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
   0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
   0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
   0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
   0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
   0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
   1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
   1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
   1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
   1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
   2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

   Način primjene

   Remifentanil je namijenjen samo za intravensku primjenu i ne smije se davati kao epiduralna ili intratekalna injekcija (vidjeti dio 4.3).

   Kontinuirane infuzije remifentanila moraju se davati kalibriranim uređajem za infuziju u i.v. liniju s brzim protokom (eng. fast flowing IV line) ili putem zasebne i.v. linije. Ova infuzijska linija trebala bi biti povezana ili bi trebala biti blizu venske kanile i pripremljena u smislu što većeg smanjenja potencijalno mrtvog prostora (vidjeti dio 4.2.5 za tablice s primjerima brzina infuzije po tjelesnoj

   težini za pomoć u titriranju remifentanila prema bolesnikovim anestetičkim potrebama).

   Treba voditi računa o izbjegavanju začepljenja ili prekidanja veza infuzijskih linija i o odgovarajućem čišćenju linija, radi uklanjanja remifentanila zaostalog nakon uporabe (vidjeti dio 4.4). I.v linije / infuzijski sustavi trebaju se ukloniti nakon prestanka uporabe da se izbjegne nehotično davanje lijeka.

   Remifentanil se može primijeniti anestezijom vođenom ciljnom koncentracijom lijeka (TCI tehnika) s odobrenim uređajem za infuziju koji uključuje Mintoov farmakokinetički model s kovarijatima za dob i nemasnu tjelesnu masu (LBM).

   Nakon rekonstitucije liofiliziranog praška, remifentanil se ne smije davati bez daljnjeg razrjeđivanja. Za upute o rekonstituciji / razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na druge analoge fentanila ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Remifentanil je kontraindiciran za primjenu kao jedini lijek za uvođenje u anesteziju.

Budući da je i glicin sastavni dio formulacije, Remifentanil hameln je kontraindiciran za epiduralnu i intratekalnu primjenu (vidjeti dio 5.3).

Remifentanil treba primjenjivati samo u okruženju koje je potpuno opremljeno za praćenje i podršku respiratorne i kardiovaskularne funkcije, te od strane osoba posebno educiranih za primjenu anestetika te prepoznavanje i upravljanje očekivanim nuspojavama snažnih opioida, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju. Takva obuka mora uključivati uspostavljanje i održavanje otvorenog dišnog puta i

potpomognutu ventilaciju. ^{H A L M E D}

Budući da nema dostatnih ispitivanja mehanički ventiliranih bolesnika na intenzivnoj njezi za razdoblja nakon tri dana, nema dokaza o sigurnosti i djelotvornosti lijeka za dulje liječenje. Stoga se ne preporučuje dulja primjena lijeka u bolesnika na intenzivnoj njezi.

Remifentanil se ne smije koristiti kao analgetik u postupcima u kojima bolesnici ostaju pri svijesti ili kada tijekom postupka ne dobivaju nikakvu potporu dišnim putovima.

Brzi prestanak djelovanja

Zbog vrlo brzog prestanka djelovanja remifentanila, bolesnici mogu brzo izaći iz anestezije, a rezidualna opioidna aktivnost nestati će u roku od 5-10 minuta nakon prekida davanja remifentanila. Tijekom primjene remifentanila kao μ-opioidnog agonista treba uzeti u obzir njegov potencijal za razvoj tolerancije, hiperalgezije i povezanih hemodinamičkih promjena kada se koristi u jedinici

intenzivnog liječenja (vidjeti dio 4.2).Zato, prije prekida davanja remifentanila, bolesnici moraju unaprijed dobiti alternativne analgetike i sedative, kako bi se omogućio njihov terapijski učinak i kako bi se spriječila hiperalgezija i popratne hemodinamične promjene.

Bolesnicima koji se podvrgavaju kirurškim zahvatima, gdje se očekuje poslijeoperativna bol, analgetike treba dati prije prekida davanja remifentanila. Mora se ostaviti dovoljno vremena za postizanje maksimalnog učinka analgetika duljeg djelovanja. Izbor analgetika trebao bi odgovarati kirurškom zahvatu na dotičnom bolesniku i razini poslijeoperacijske njege.

Kada se drugi opioidni lijekovi daju kao dio režima za prijelaz na alternativnu analgeziju, korist od pružanja odgovarajuće postoperativne analgezije uvijek mora biti uravnotežena s potencijalnim rizikom od respiratorne depresije kod ovih lijekova.

Prekid liječenja i sindrom ustezanja

Opetovana primjena opioida u kratkim vremenskim intervalima tijekom duljih razdoblja može dovesti do razvoja sindroma ustezanja nakon prekida liječenja. Simptomi nakon povlačenja remifentanila, uključujući tahikardiju, hipertenziju i uznemirenost, rijetko su prijavljeni nakon naglog prestanka davanja lijeka, osobito nakon davanja duljeg od 3 dana. Tamo gdje su prijavljeni takvi simptomi, koristilo je ponovno uvođenje lijeka te postepeno smanjenje infuzije. Ne preporučuje se primjena remifentanila u mehanički ventiliranih bolesnika na intenzivnoj njezi za liječenje dulje od 3 dana

Rigidnost mišića – prevencija i zbrinjavanje

Primjenom preporučenih doza može doći do ukočenosti mišića. Incidencija rigidnosti mišića povezana je s dozom i brzinom primjene lijeka. Stoga bolus injekcije treba davati barem 30 sekundi.

Rigidnost mišića izazvana remifentanilom mora se liječiti u kontekstu kliničkog stanja bolesnika odgovarajućim potpornim mjerama, uključujući ventilacijsku potporu. Prekomjernu ukočenost mišića koja nastane tijekom uvođenja u anesteziju treba liječiti primjenom neuromuskularnog blokatora i / ili dodatnim hipnoticima. Rigidnost mišića uočena tijekom primjene remifentanila kao analgetika može se liječiti zaustavljanjem ili smanjenjem brzine davanja remifentanila. Rješavanje rigidnosti mišića nakon prekida infuzije remifentanila događa se u roku od nekoliko minuta. Alternativno, može se primijeniti i neki µ-opioidni antagonist; međutim, to može obrnuti ili umanjiti analgetički učinak remifentanila.

Respiratorna depresija – preventivne mjere i liječenje

Duboku analgeziju prati izrazita respiratorna depresija. Stoga se remifentanil smije koristiti samo u okruženjima u kojima su dostupni uređaji za praćenje i suzbijanje respiratorne depresije. Posebno treba biti oprezan kada se radi o bolesnicima s oštećenom funkcijom pluća i s teškim oštećenjem jetre. Ovi bolesnici mogu biti nešto osjetljiviji na učinke respiratorne depresije remifentanila. Zato ih treba pomno nadzirati i dozu remifentanila titrirati prema potrebama pojedinog bolesnika.

Pojavom respiratorne depresije treba upravljati na odgovarajući način, uključujući smanjenje brzine infuzije za 50 % ili privremenim prekidom infuzije. Nije dokazano da remifentanil čak i nakon duljeg davanja uzrokuje ponavljajuću respiratornu depresiju. Međutim, u prisutnosti zbunjujućih čimbenika

(npr. nehotične primjene bolusnih doza (vidjeti dio ispod) i istodobne primjene opioida dužeg djelovanja), zabilježena je respiratorna depresija koja se javila i do 50 minuta nakon prekida infuzije. Budući da mnogi čimbenici mogu utjecati na poslijeoperativni oporavak, važno je osigurati postizanje pune svijesti i odgovarajuću spontanu ventilaciju prije nego li se bolesnik otpusti iz prostorija za oporavak.

Kardiovaskularni učinci

Hipotenzija i bradikardija mogu izazvati asistoliju i zastoj srca (vidjeti dio 4.5 i 4.8), a njih je moguće rješavati smanjenjem brzine infuzije remifentanila ili doze popratnih anestetika ili primjenom primjerenih intravenskih tekućina, vazopresora ili antikolinergičkih lijekova.

Oslabljeni, hipovolemični i stariji bolesnici mogu biti nešto osjetljiviji na kardiovaskularne učinke remifentanila.

Nehotična primjena lijeka

U mrtvom prostoru intravenske linije i / ili kanile može biti prisutna dovoljna količina remifentanila da prouzroči respiratornu depresiju, apneju i / ili ukočenost mišića ako se linija ispire i.v. tekućinama ili drugim lijekovima. To se može izbjeći primjenom remifentanila i.v. linijom s brzim protokom (engl. fast flowing IV line) ili zasebnom i.v. linijom koja se ukloni po završetku primjene remifentanila

Tolerancija i poremećaj primjene opioida (zlouporaba i ovisnost)

Opetovana primjena opioida može dovesti do razvoja tolerancije, fizičke i psihičke ovisnosti te poremećaja primjene opioida. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena opioida mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja poremećaja primjene opioida povećan je u bolesnika koji

imaju poremećaj uzimanja opojnih sredstava (uključujući poremećaj uzimanja alkohola) u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi (roditelji ili braća i sestre), trenutnih korisnika duhana ili bolesnika s drugim

psihičkim poremećajima (npr. velikom depresijom, anksioznošću ili poremećajima osobnosti) u osobnoj anamnezi.

Rizik od istodobne primjene sedativa poput benzodiazepina ili srodnih lijekova

Istodobna primjena remifentanila i sedativa poput benzodiazepina ili srodnih lijekova može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istodobno propisivanje remifentanila sa sedativima treba biti rezervirano za bolesnike kojima alternativne mogućnosti

liječenja nisu dostupne. U slučaju da liječnik odluči propisati davanje remifentanila istodobno sa sedativima, onda treba upotrijebiti najnižu učinkovitu dozu i najkraći rok liječenja.

Bolesnike treba pomno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. S tim u vezi, toplo se preporučuje da se bolesnici i njihovi njegovatelji dobro informiraju o tome, i da budu svjesni ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Novorođenčad i dojenčad

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka u novorođenčadi i dojenčadi mlađe od godinu dana (vidjeti dio 4.2. i 5.1).

Remifentanil se ne metabolizira plazmatskom kolinesterazom, stoga se ne očekuju interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju ovim enzimom.

Remifentanil primijenjen bilo manualno kontroliranom infuzijom ili TCI tehnikom, značajno smanjuje količine ili doze inhalacijskih i intravenskih anestetika, te benzodiazepina potrebnih za anesteziju (vidi niže dolje i dio 4.2 i 4.4). Ako se doze istodobno primijenjenih depresora SŽS ne smanje, bolesnici mogu imati povećanu učestalost nuspojava povezanih s tim lijekovima.

Kardiovaskularni učinci remifentanila (hipotenzija i bradikardija) mogu se pogoršati u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji usporavaju rad srca, poput beta blokatora i blokatore kalcijevih kanala (također vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Istodobna primjena remifentanila i serotonergičkih lijekova poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) ili inhibitora monoaminooksidaze (engl. monoamine oxidase inhibitors, MAOI) može povećati rizik od razvoja

serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život. Potreban je oprez kod istodobne primjene MAOI inhibitora. Liječenje ireverzibilnim MAOI inhibitorima treba prekinuti najmanje 2 tjedna prije primjene remifentanila.

Ako je opravdana istodobna primjena drugih serotonergičkih lijekova, bolesnike treba nadzirati zbog serotoninskog sindroma, posebno tijekom započinjanja terapije i povećanja doze. Posumnja li se na serotoninski sindrom, treba prekinuti liječenje remifentanilom, drugom terapijom opioidima i/ili bilo kojim istodobno primijenjenim serotonergičkim lijekovima.

Sedativi poput benzodiazepina ili srodnih lijekova:

Istodobna primjena opioida sa sedativima, poput benzodiazepina ili srodnih lijekova, povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog učinka na SŽS. Doziranje i trajanje istodobne primjene treba biti ograničeno (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena opioida i

gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.

Nakon uzimanja remifentanila, savjetuje se izbjegavanje alkoholnih pića.

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja na trudnicama. Ispitvanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Remifentanil se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za fetus.

Porod

Nije istražen sigurnosni profil remifentanila tijekom poroda. Nema dovoljno podataka za preporuku primjene remifentanila tijekom poroda i carskog reza. Remifentanil prelazi placentarnu barijeru, a

analozi fentanila mogu uzrokovati depresiju dišnog sustava kod djeteta. Ako se remifentanil ipak primijeni, rodilju i novorođenče mora se nadzirati zbog mogućih znakova prekomjerne sedacije ili respiratorne depresije (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se remifentanil u majčino mlijeko. Međutim, budući da se analozi fentanila izlučuju u majčino mlijeko, a tvari koje potječu od remifentanila pronađeni su u mlijeku štakora nakon doziranja remifentanilom, dojiljama treba savjetovati da prekinu dojenje na 24 sata nakon dobivanja remifentanila.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost u ljudi. Remifentanil je smanjio plodnosti u muških štakora (vidjeti dio 5.3.).

Remifentanil značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Ako se predviđa prijevremeni otpust bolesnika nakon davanja remifentanila poslije prethodnog

liječenja anesteticima, bolesnicima treba savjetovati da nipošto ne upravljaju vozilima ili strojevima. Preporučuje se da bolesnici imaju pratnju po povratku kući i da izbjegavaju alkoholno piće.

Najčešće nuspojave povezane s remifentanilom izravne su posljedice učinaka μ opioidnih agonista. Ove nuspojave nestaju u roku od nekoliko minuta nakon prekida ili smanjenja brzine primjene remifentanila.

Sljedeće učestalosti korištene su za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Incidencija je navedena ispod u okviru svakog pojedinog organskog sustava: Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju prijavljene su u bolesnika koji primaju remifentanil zajedno s jednim ili više anestetika

Nepoznato: Anafilaktički šok

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: ovisnost o lijeku, sindrom ustezanja

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: ukočenost skeletnih mišića

Rijetko: sedacija (tijekom buđenja nakon opće anestezije)

Nepoznato: konvulzije

Srčani poremećaji

Često: bradikardija

Rijetko: asistolni/srčani zastoj kojemu prethodi bradikardija u bolesnika liječenih remifentanilom u kombinaciji s drugim anesteticima

Nepoznato: atrioventrikularni blok, aritmija

Krvožilni poremećaji

Vrlo često: hipotenzija

Često: poslijeoperativna hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: akutna respiratorna depresija, apneja, kašalj

Manje često: hipoksija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje

Manje često: zatvor

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: pruritus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: poslijeoperativno drhtanje

Manje često: poslijeoperativni bolovi

Nepoznatost: tolerancija na lijekove

Simptomi poslije prestanka primjene remifentanila, uključujući tahikardiju, hipertenziju i uznemirenost rijetko su zabilježeni nakon naglog prestanka davanja lijeka te osobito nakon produljene primjene dulje od tri dana (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.*

Predoziranje bi se očitovalo produženjem farmakološki predvidljivog djelovanja remifentanila. Zbog vrlo kratkog trajanja djelovanja remifentanila, potencijal štetnih učinaka zbog predoziranja ograničen je na vremensko razdoblje neposredno nakon primjene lijeka. Odgovor na prekid lijeka je brz, s povratkom na početnu vrijednost u roku od deset minuta.

U slučaju predoziranja ili sumnje na predoziranje, potrebno je poduzeti sljedeće mjere: prekinuti primjenu remifentanila, održavati otvorene dišne putove, potpomoći ili kontrolirati ventilaciju kisikom i održavati odgovarajuću kardiovaskularnu funkciju. Ako je respiratorna depresija povezana s

ukočenošću mišića, možda će zastrebati neuromuskularni blokator koji će olakšati potpomognuto ili kontrolirano disanje. Za liječenje hipotenzije mogu se davati intravenske tekućine i vazopresori. Mogu se koristiti i druge potporne mjere.

Intravenska primjena opioidnog antagonista, kao što je nalokson, može biti indicirana kao specifični antidot dodatno uz ventilacijsku potporu za upravljanje teškom respiratornom depresijom. Trajanje respiratorne depresije nakon predoziranja remifentanilom vjerojatno neće premašiti trajanje djelovanja opioidnog antagonista.