REKAMBYS 600 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG05

Mehanizam djelovanja

Rilpivirin je diarilpirimidinski NNRTI virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina posredovana je nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) virusa HIV-1. Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNA polimeraze α, β i γ.

Antivirusna aktivnost in vitro

Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa virusa HIV-1 u akutno zaraženoj T-staničnoj liniji, uz medijan vrijednosti EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Premda je rilpivirin pokazao ograničenu aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2510 do 10 830 nM (920 – 3970 ng/ml), liječenje infekcije virusom HIV-2 rilpivirinom ne preporučuje se zbog nedostatka kliničkih podataka.

Rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost i protiv široke palete primarnih izolata virusa HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 – 0,37 ng/ml), te primarnih izolata iz skupine O, uz vrijednosti EC50 u rasponu od

2,88 do 8,45 nM (1,06 – 3,10 ng/ml).

Rezistencija

Prema svim dostupnim podacima in vitro i podacima in vivo prikupljenima kod primjene oralne formulacije rilpivirina u prethodno neliječenih bolesnika, na aktivnost rilpivirina mogu utjecati sljedeće mutacije povezane s rezistencijom, ako su prisutne na početku liječenja: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C,

M230I, M230L i kombinacija L100I i K103N.

U staničnoj kulturi

U staničnoj su kulturi izdvojeni sojevi rezistentni na rilpivirin, počevši od virusa HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te virusa HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Najčešće opažene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Virološki suprimirane odrasle osobe

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 3 ATLAS i FLAIR, broj ispitanika koji su zadovoljili kriterije za potvrđen virološki neuspjeh bio je malen. Tijekom 48 tjedana zabilježeno je 7 slučajeva potvrđenog virološkog neuspjeha uz rilpivirin zajedno s kabotegravirom (7/591; 1,2%) te 7 slučajeva potvrđenog virološkog neuspjeha uz nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom (7/591; 1,2%). Prema analizi objedinjenih podataka, u 5/591 (0,8%) ispitanika iz skupine koja je primala rilpivirin zajedno s kabotegravirom došlo je do razvoja rezistencije: 5/591 (0,8%) odnosno

4/591 (0,7%) ispitanika imalo je mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] ili E138K [n=2]) i/ili kabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2] ili N155H [n=1]). Četiri bolesnika s potvrđenim virološkim neuspjehom uz kabotegravir zajedno s rilpivirinom u ispitivanju FLAIR imala su HIV-1 podtipa A1 (n=3) ili AG (n=1). Jedan bolesnik s potvrđenim virološkim neuspjehom u ispitivanju FLAIR nikad nije primio injekciju. Tri bolesnika s potvrđenim virološkim neuspjehom uz kabotegravir zajedno s rilpivirinom u ispitivanju ATLAS imala su HIV-1 podtipa A, A1 ili AG. U 2 od ta 3 slučaja potvrđenog virološkog neuspjeha, mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin koje su opažene u trenutku neuspjeha također su utvrđene na početku ispitivanja u HIV-1 DNA u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Tijekom 48 tjedana ispitivanja ATLAS-2M kriterije za potvrđen virološki neuspjeh zadovoljilo je 10 ispitanika: 8/522 (1,5%) u skupini liječenoj svakih 8 tjedana i 2/523 (0,4%) u skupini liječenoj svaka 4 tjedna. U skupini liječenoj svakih 8 tjedana razvoj rezistencije zabilježen je u

5/522 (1,0%) bolesnika: 4/522 (0,8%) odnosno 5/522 (1,0%) ispitanika imalo je mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] ili Y188L [n=1]) i/ili kabotegravir (Q148R [n=3] ili N155H [n=4]). U skupini liječenoj svaka 4 tjedna razvoj rezistencije zabilježen je kod 2/523 (0,4%) bolesnika: 1/523 (0,2%) odnosno 2/523 (0,4%) ispitanika imalo je mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin (K101E [n=1], M230L [n=1]) i/ili kabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] ili N155H [n=1]). Na početku je ispitivanja u skupini liječenoj svakih

8 tjedana 5 ispitanika imalo mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin, a 1 od tih ispitanika imao je i mutaciju povezanu s rezistencijom na kabotegravir. Nijedan ispitanik u skupini liječenoj svaka

4 tjedna na početku ispitivanja nije imao nijednu mutaciju povezanu s rezistencijom na rilpivirin ili kabotegravir. Deset bolesnika s potvrđenim virološkim neuspjehom uz kabotegravir zajedno s rilpivirinom u ispitivanju ATLAS-2M imalo je HIV-1 podtipa A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) ili HIV-1 složenog podtipa (n=1).

Križna rezistencija

Virusni izolat s ciljanom mutagenezom rezistentan na NNRTI

U paleti od 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 s jednom mutacijom na položajima u reverznoj transkriptazi, povezanom s rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće mutacije K103N

i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv 64 (96%) soja. Pojedinačne mutacije povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su: K101P, Y181I i Y181V. Mutacija K103N nije sama po sebi smanjila osjetljivost na rilpivirin, ali je kombinacija mutacija K103N i L100I smanjila osjetljivost na rilpivirin 7 puta.

Rekombinantni klinički izolati

Rilpivirin je zadržao osjetljivost (FC ≤ biološka granična vrijednost) protiv 62% od

4786 rekombinantnih kliničkih izolata virusa HIV-1 rezistentnih na efavirenz i/ili nevirapin.

Virološki suprimirane odrasle osobe

Pema analizi provedenoj u 48. tjednu u ispitivanjima faze 3 ATLAS i FLAIR, 5/7 bolesnika s potvrđenim virološkim neuspjehom imalo je fenotipsku rezistenciju na rilpivirin u trenutku kad su doživjeli neuspjeh. U tih 5 bolesnika opažena je fenotipska križna rezistencija na efavirenz (n=4), etravirin (n=3) i nevirapin (n=4).

Učinci na elektrokardiogram

U randomiziranom, placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) kontroliranom ukriženom ispitivanju, provedenom u 60 zdravih odraslih osoba, u kojem je provedeno 13 mjerenja tijekom razdoblja od 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže, nije opažen učinak oralne formulacije rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan na QTcF interval. Plazmatske koncentracije rilpivirina nakon injekcija lijeka REKAMBYS usporedive su s onima koje se postižu primjenom oralne formulacije rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput na dan. REKAMBYS u preporučenoj dozi od 600 mg jednom mjesečno ili 900 mg svaka 2 mjeseca nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc interval.

Kada su se u zdravih odraslih osoba ispitivale peroralne doze rilpivirina veće od terapijskih (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan), maksimalna srednja vrijednost razlika QTcF intervala u određenoj vremenskoj točki (gornja granica intervala pouzdanosti od 95%) u odnosu na placebo nakon korekcije za početnu vrijednost iznosila je 10,7 (15,3) ms odnosno 23,3 (28,4) ms. Primjena oralne formulacije rilpivirina u dozi od 75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do srednje vrijednosti Cmax koja je bila približno 4,4 puta odnosno 11,6 puta veća od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže opažene kod primjene preporučene doze lijeka REKAMBYS od 600 mg jednom mjesečno. Primjena oralne formulacije rilpivirina u dozi od

75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do srednje vrijednosti Cmax koja je bila približno 4,1 put odnosno 10,7 puta veća od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže opažene kod primjene preporučene doze lijeka REKAMBYS od 900 mg svaka 2 mjeseca.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli

Primjena jednom mjesečno

Djelotvornost lijeka REKAMBYS u kombinaciji s injekcijom kabotegravira ocjenjivala se u dvama randomiziranim, multicentričnim, aktivnim lijekom kontroliranim, otvorenim ispitivanjima neinferiornosti faze 3 s paralelnim skupinama pod nazivom FLAIR (201584) i ATLAS (201585). Primarna analiza provedena je nakon što su svi ispitanici dovršili posjet u 48. tjednu ili prijevremeno prekinuli ispitivanje.

Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom prethodnim režimom utemeljenim na dolutegraviru tijekom 20 tjedana)

U ispitivanju FLAIR 629 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju primalo je tijekom 20 tjedana režim koji je sadržavao INI dolutegravir (dolutegravir/abakavir/lamivudin ili dolutegravir + 2 druga nukleozidna inhibitora reverzne

transkriptaze ako su ispitanici bili pozitivni na HLA-B*5701). Ispitanici koji su postigli virološku supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, n=566) naknadno su bili randomizirani (1:1) za primanje rilpivirina zajedno s kabotegravirom ili nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom. Ispitanici randomizirani za primanje rilpivirina i kabotegravira terapiju su započeli uvodnim peroralnim liječenjem tabletama kabotegravira (30 mg) i tabletama rilpivirina (25 mg) jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a zatim su primali injekcije kabotegravira (1. mjesec: 600 mg; od

2. mjeseca nadalje: 400 mg) i injekcije rilpivirina (1. mjesec: 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: 600 mg) jednom mjesečno tijekom najviše 96 tjedana.

Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom stabilnom prethodnom antiretrovirusnom terapijom tijekom najmanje 6 mjeseci)

U ispitivanju ATLAS, 616 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i postigli virološku supresiju (u trajanju od najmanje 6 mjeseci) (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bilo je randomizirano (1:1) za primanje rilpivirina zajedno s kabotegravirom ili nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom. Ispitanici randomizirani za primanje rilpivirina i kabotegravira terapiju su započeli uvodnim peroralnim liječenjem tabletama kabotegravira (30 mg) i tabletama rilpivirina (25 mg) jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a zatim su primali injekcije kabotegravira (1. mjesec: 600 mg; od 2. mjeseca nadalje: 400 mg) i injekcije rilpivirina (1. mjesec: 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: 600 mg) jednom mjesečno tijekom dodatna 44 tjedna. U ispitivanju ATLAS 50% ispitanika je kao treću terapijsku skupinu u sklopu osnovnog antiretrovirusnog režima prije randomizacije primalo NNRTI, njih 17% inhibitor proteaze, a njih 33% inhibitor integraze; situacija je bila slična u obje liječene skupine.

Objedinjeni podaci iz ispitivanja faze 3

Prema analizi objedinjenih podataka, na početku ispitivanja u skupini koja je primala rilpivirin zajedno s kabotegravirom medijan dobi ispitanika iznosio je 38 godina, 27% ispitanika bile su žene, njih

27% nisu bili bijelci, 1% ispitanika imalo je ≥ 65 godina, a njih 7% imalo je broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm³; te su značajke bile slične u objema liječenim skupinama.

Primarna mjera ishoda u obama je ispitivanjima bio udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algorithm] za populaciju prethodno izloženih bolesnika predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat exposed, ITT-E]).

Prema analizi objedinjenih podataka iz dvaju ispitivanja faze 3, rilpivirin u kombinaciji s kabotegravirom bio je neinferioran dotadašnjem antiretrovirusnom režimu s obzirom na udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (1,9% naspram 1,7%). Prilagođena razlika između liječenja rilpivirinom zajedno s kabotegravirom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) zadovoljila je kriterije za neinferiornost (gornja granica intervala pouzdanosti od 95% ispod 4%) [vidjeti Tablicu 8].

U Tablici 8 i Tablici 9 navedeni su primarna mjera ishoda i drugi ishodi u 48. tjednu, uključujući ishode prema ključnim početnim faktorima, na temelju podataka iz ispitivanja FLAIR i ATLAS te objedinjenih podataka.

* Prilagođeno za početne stratifikacijske faktore.

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nedostatne djelotvornosti i one koji su ga prekinuli prije postizanja virološke supresije.

N=broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini; CI=interval pouzdanosti; DAR=dotadašnji antiretrovirusni režim;

RPV=rilpivirin; CAB=kabotegravir.

Tablica 9 Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml u

48. tjednu prema ključnim početnim faktorima (ishodi snapshot analize)

ITM=indeks tjelesne mase; PI=inhibitor proteaze, INI=inhibitor integraze; NNRTI=nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; RPV=rilpivirin; CAB=kabotegravir; DAR=dotadašnji antiretrovirusni režim

U ispitivanjima FLAIR i ATLAS razlike između liječenja bile su usporedive kod svih početnih značajki (broj CD4+ stanica, spol, dob, rasa, ITM, terapijska skupina trećeg lijeka u sklopu antiretrovirusnog režima na početku ispitivanja).

96. tjedan ispitivanja FLAIR

Rezultati opaženi nakon 96 tjedana ispitivanja FLAIR ostali su dosljedni su onima zabilježenima nakon 48 tjedana. Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml iznosio je 3,2% u skupini koja je primala rilpivirin zajedno s kabotegravirom (n=283) te 3,2% u onoj koja je nastavila primati dotadašnji antiretrovirusni režim (n=283) (prilagođena razlika između liječenja rilpivirinom zajedno s kabotegravirom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]). Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA < 50 kopija/ml iznosio je 87% u skupini koja je primala rilpivirin zajedno s kabotegravirom te 89% u onoj koja je nastavila primati dotadašnji antiretrovirusni režim (prilagođena razlika između liječenja rilpivirinom zajedno s kabotegravirom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom [-2,8; 95% CI: -8,2; 2,5]).

124. tjedan ispitivanja FLAIR: izravno uvođenje injekcijske terapije u odnosu na uvodno peroralno liječenje

U 124. tjednu ispitivanja FLAIR provedena je ocjena sigurnosti i djelotvornosti lijeka u bolesnika koji su u 100. tjednu odabrali prijeći s abakavira/dolutegravira/lamivudina na liječenje rilpivirinom i kabotegravirom tijekom produžetka ispitivanja. Ispitanicima je dana opcija za prelazak sa ili bez faze uvodnog peroralnog liječenja, pa su tako bolesnici bili podijeljeni u skupinu koja je primila uvodno peroralno liječenje i skupinu kojoj je izravno uvedena injekcijska terapija.

U 124. tjednu udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml iznosio je 1/121 (0,8%) u skupini koja je primila uvodno peroralno liječenje i 1/111 (0,9%) u onoj kojoj je izravno uvedena injekcijska terapija. Stope virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bile su slične u skupini koja je primila uvodno peroralno liječenje (113/121 [93,4%]) i onoj kojoj je izravno uvedena injekcijska terapija (110/111 [99,1%]).

Primjena svaka 2 mjeseca

Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom stabilnom prethodnom antiretrovirusnom terapijom tijekom najmanje 6 mjeseci)

Djelotvornost i sigurnost primjene injekcije rilpivirina primijenjene svaka 2 mjeseca ocjenjivala se u jednom randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze 3b s paralelnim skupinama pod nazivom ATLAS-2M (207966). Primarna analiza provedena je nakon što su svi ispitanici dovršili posjet u 48. tjednu ili prijevremeno prekinuli ispitivanje.

U ispitivanju ATLAS-2M 1045 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i postigli virološku supresiju bilo je randomizirano (1:1) za primanje injekcija rilpivirina i kabotegravira svaka 2 mjeseca ili jednom mjesečno. Ispitanici koji su prije početka ispitivanja primali neku drugu terapiju koja nije uključivala kabotegravir/rilpivirin primili su uvodno peroralno liječenje koje se sastojalo od jedne tablete rilpivirina (25 mg) i jedne tablete kabotegravira (30 mg) jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna. Ispitanici randomizirani za liječenje jednom mjesečno primali su injekcije rilpivirina (1. mjesec: 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: 600 mg) i injekcije kabotegravira (1. mjesec: 600 mg; od 2. mjeseca nadalje: 400 mg) tijekom dodatna 44 tjedna.

Ispitanici randomizirani za liječenje svaka 2 mjeseca primali su injekcije rilpivirina (900 mg u 1., 2. i 4. mjesecu, a zatim svaka 2 mjeseca) i injekcije kabotegravira (600 mg u 1., 2. i 4. mjesecu, a zatim svaka 2 mjeseca) tijekom dodatna 44 tjedna. Prije randomizacije 63% ispitanika primalo je

rilpivirin zajedno s kabotegravirom 0 tjedana, njih 13% taj je režim primalo tijekom 1 - 24 tjedna, a njih 24% tijekom > 24 tjedna.

Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika iznosio je 42 godine, 27% ispitanika bile su žene, njih 27% nisu bili bijelci, 4% ispitanika imalo je ≥ 65 godina, a njih 6% imalo je broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm³; te su značajke bile slične u objema liječenim skupinama.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ATLAS-2M bio je udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (snapshot algoritam za ITT-E populaciju]).

U ispitivanju ATLAS-2M rilpivirin i kabotegravir primijenjeni svaka 2 mjeseca bili su neinferiorni kabotegraviru i rilpivirinu primijenjenima jednom mjesečno s obzirom na udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (1,7% naspram 1,0%). Prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom zajedno s rilpivirinom primijenjenima svaka

2 mjeseca i jednom mjesečno (0,8; 95% CI: -0,6; 2,2) zadovoljila je kriterije za neinferiornost (gornja granica intervala pouzdanosti od 95% ispod 4%).

Tablica 10 Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju ATLAS-2M u 48. tjednu (snapshot analiza)

* Prilagođeno za početne stratifikacijske faktore.

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nedostatne djelotvornosti i one koji su ga prekinuli prije postizanja virološke supresije.

N=broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini; CI=interval pouzdanosti; DAR=dotadašnji antiretrovirusni režim.

Tablica 11 Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml u

48. tjednu ispitivanja ATLAS-2M prema ključnim početnim faktorima (ishodi

snapshot analize).

ITM=indeks tjelesne mase; CAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin

U ispitivanju ATLAS-2M, razlike između liječenja s obzirom na postizanje primarne mjere ishoda ovisno o početnim značajkama (broj CD4+ limfocita, spol, rasa, ITM, dob i prethodna izloženost kabotegraviru/rilpivirinu) nisu bile klinički značajne.

Rezultati djelotvornosti u 96. tjednu odgovaraju onima za primarnu mjeru ishoda u 48. tjednu. Injekcije rilpivirina uz kabotegravir primijenjene svaka 2 mjeseca su neinferiorne u odnosu na rilpivirin i kabotegravir primijenjene svaki mjesec. Udio ispitanika s HIV-1 RNA ≥50 kopija/ml u plazmi u 96. tjednu prilikom doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca (n=522) te mjesečnog doziranja rilpivirina uz kabotegravir (n=523) bio je 2,1% odnosno 1,1% (prilagođena razlika liječenja između doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja [1,0; 95% CI: -0,6; 2,5]). Udio ispitanika s HIV-1 RNA <50 kopija/ml u plazmi u 96. tjednu prilikom doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja rilpivirina uz kabotegravir bio je 91% odnosno 90,2% (prilagođena razlika liječenja između doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja [0,8; 95% CI: -2,8; 4,3]).

Rezultati djelotvornosti u 152. tjednu odgovaraju onima za primarnu mjeru ishoda u 48. i 96. tjednu. Injekcije rilpivirina uz kabotegravir primijenjene svaka 2 mjeseca neinferiorne su rilpivirinu i kabotegraviru primijenjenima svaki mjesec. U ITT analizi udio ispitanika s HIV-1 RNA ≥50 kopija/ml u plazmi u 152. tjednu prilikom doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca (n=522) te mjesečnog doziranja rilpivirina uz kabotegravir (n=523) bio je 2,7% odnosno 1,0% (prilagođena razlika liječenja između doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja [1,7; 95% CI: 0,1; 3,3]). U ITT analizi udio ispitanika s HIV-1 RNA <50 kopija/ml u plazmi u

152. tjednu prilikom doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja rilpivirina uz kabotegravir bio je 87% odnosno 86% (prilagođena razlika liječenja između doziranja rilpivirina uz kabotegravir svaka 2 mjeseca i mjesečnog doziranja [1,5; 95% CI: -2,6; 5,6]).

Post-hoc analize

U multivarijabilnim analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3 (ATLAS tijekom 96 tjedana, FLAIR tijekom 124 tjedna, ATLAS-2M tijekom 152 tjedna), ispitivao se utjecaj različitih čimbenika na rizik za potvrđen virološki neuspjeh. Analiza čimbenika na početku je ispitala početne značajke virusa i sudionika i režim doziranja, a multivarijabilna analiza je uključila početne čimbenike i uklopila je predviđene plazmatske koncentracije lijeka nakon početka liječenja u potvrđen virološki neuspjeh primjenom regresijskog modeliranja uz postupak odabira varijabli. Nakon ukupno

4291 osoba-godina, incidencija neprilagođenog potvrđenog virološkog neuspjeha bila je 0,54 na 100 osoba-godina; bila su prijavljena 23 potvrđena virološka neuspjeha (1,4% od 1651 pojedinca u ovim ispitivanjima).

Analiza čimbenika na početku je pokazala da su mutacije rezistencije na rilpivirin (omjer stopa incidencija IRR=21,65, p<0,0001), HIV-1 podtip A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) i indeks tjelesne mase (IRR=1,09 po porastu 1 jedinice, p=0,04; IRR=3,97 od ≥30 kg/m², p=0,01) bili povezani s potvrđenim virološkim neuspjehom. Druge varijable, uključujući primjenu svaka 4 tjedna ili svakih 8 tjedana, ženski spol ili CAB/INI mutacije rezistencije, nisu bile u značajnoj mjeri povezane s

potvrđenim virološkim neuspjehom. Kombinacija najmanje dvaju sljedećih ključnih početnih faktora bila je povezana s povećanim rizikom od potvrđenog virološkog neuspjeha: mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin, HIV-1 podtipa A6/A1 ili ITM ≥ 30 kg/m² (Tablica 12).

Tablica 12 Virološki ishodi prema prisutnosti ključnih početnih faktora mutacija povezanih s rezistencijom na rilpivirin, HIV-1 podtipa A6/A1¹ i ITM ≥ 30 kg/m²

1 Klasifikacija podtipa virusa HIV-1 (A1 ili A6) temelji se na panelu iz baze podataka o sekvencama HIV-a Nacionalne zbirke u Los Alamosu (lipanj 2020.).

²RNA < 50 kopija/ml na temelju snapshot algoritma američke Uprave za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) u 48. tjednu za ATLAS, u 124. tjednu za FLAIR, u 152. tjednu za ATLAS-2M.

3 Definira se kao HIV RNA ≥200 kopija/ml pri dva uzastopna mjerenja.

4 Pozitivna prediktivna vrijednost (PPV): < 1%; negativna prediktivna vrijednost (NPV): 98,5%; osjetljivost: 34,8%; specifičnost: 71,9%.

5 PPV: 19,3%; NPV: 99,1%; osjetljivost: 47,8%; specifičnost: 96,7%

6 Set podataka analize sa svim kovarijatama koje ne nedostaju za početne čimbenike (od ukupno 1651 pojedinca).

U bolesnika s najmanje dva od ovih čimbenika rizika, udio ispitanika s potvrđenim virološkim neuspjehom bio je viši nego što je uočeno u bolesnika bez ijednog ili s jednim čimbenikom rizika, pri čemu je potvrđeni virološki neuspjeh identificiran u 6/24 bolesnika [25,0%, 95% CI (9,8%; 46,7%)] liječenih režimom doziranja svaka 2 mjeseca i 5/33 bolesnika [15,2%, 95% CI (5,1%; 31,9%)] liječenih mjesečnim režimom primjene.

Oralno premošćivanje drugom antiretrovirusnom terapijom

U retrospektivnu analizu objedinjenih podataka iz 3 klinička ispitivanja (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE-2/ispitivanje 200056), uključeno je 29 ispitanika koji su primali terapiju oralnog premošćivanja s medijanom trajanja od 59 dana (25. i 75. percentil 53 – 135) s antiretrovirusnim lijekom koji nije rilpivirin zajedno s kabotegravirom (zamjensko oralno premošćivanje) tijekom liječenja s dugodjelujućim intramuskularnim (i.m.) injekcijama rilpivirina zajedno s kabotegravirom. Medijan dobi ispitanika bio je 32 godine, 14% su bile žene, 31% nisu bili bijelci, 97% je primilo režim baziran na INI-ju za zamjensko oralno premošćivanje, 41% je primilo nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze kao dio svog režima zamjenskog oralnog premošćivanja (uključujući rilpivirin u

11/12 slučajeva) i 62% je primilo nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze. Tri su se ispitanika povukla tijekom oralnog premošćavanja ili ubrzo nakon oralnog premošćivanja iz razloga koji nisu bili sigurnosni. Većina (≥96%) ispitanika održala je virološku supresiju (HIV-1 RNA <50 kopija/ml u plazmi). Tijekom premošćivanja zamjenskim oralnim premošćivanjem i tijekom razdoblja nakon zamjenskog oralnog premošćivanja (do 2 injekcije rilpivirina zajedno s kabotegravirom nakon oralnog premošćivanja), nisu primijećeni slučajevi potvrđenog virološkog neuspjeha (potvrđena HIV-1 RNA u plazmi ≥200 kopija/ml).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, prihvatljivost, podnošljivost i farmakokinetika rilpivirina u kombinaciji s kabotegravirom ocjenjivale su se u multicentričnom, otvorenom, neusporednom ispitivanju faze 1/2 MOCHA (IMPAACT 2017), koje je u tijeku.

U kohorti 2 ovog ispitivanja 144 virološki suprimirana adolescenta prekinula su režim kombinirane antiretrovirusne terapije koji su primali prije ispitivanja te su primala jednu tabletu rilpivirina od

25 mg i jednu tabletu kabotegravira od 30 mg na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a nakon toga svaka

2 mjeseca intramuskularne injekcije rilpivirina (1. i 2. mjesec injekciju od 900 mg, a zatim injekciju od

900 mg svaka 2 mjeseca) i intramuskularne injekcije kabotegravira (1. i 2. mjesec injekciju od 600 mg, a zatim injekciju od 600 mg svaka 2 mjeseca).

Na početku ispitivanja medijan dobi sudionika iznosio je 15,0 godina, medijan tjelesne težine 48,5 kg (raspon: 35,2 – 100,9), medijan ITM-a 19,5 kg/m² (raspon: 16,0 – 34,3), 51,4% bilo je ženskog spola, 98,6% njih nisu bili bijelci, a 4 sudionika imala su broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm³.

Antivirusna aktivnost procjenjivala se kao sekundarni cilj, a virološka supresija (vrijednost HIV-1 RNA u plazmi < 50 kopija/ml) se u 24. tjednu održala u 139 od 144 sudionika (96,5% [snapshot algoritam]).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja injekcija rilpivirina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV-1 infekcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Populacijska farmakokinetička svojstva rilpivirina ocjenjivala su se u zdravih odraslih osoba i odraslih osoba s HIV-1 infekcijom.

Tablica 13 Farmakokinetički parametri rilpivirina nakon peroralne primjene jedanput na dan i nakon intramuskularnih injekcija rilpivirina za početak liječenja te jednom mjesečno ili svaka dva mjeseca u odraslih

1. Na temelju pojedinačnih post hoc procjena utemeljenih na modelu populacijske farmakokinetike rilpivirina za i.m. primjenu (objedinjeni podaci iz ispitivanja FLAIR, ATLAS i ATLAS-2M).

2. tau je interval doziranja: 24 sata za peroralnu primjenu; 1 ili 2 mjeseca za i.m. injekcije jednom mjesečno odnosno svaka 2 mjeseca.

3. Za oralnu formulaciju rilpivirina vrijednost Ctau temelji se na opaženim objedinjenim podacima iz ispitivanja FLAIR,

   ATLAS i ATLAS-2M, dok se vrijednosti AUC(0-tau) i Cmax temelje na farmakokinetičkim podacima iz ispitivanja oralne formulacije rilpivirina faze 3.

4. Kad se primjenjivalo uvodno peroralno liječenje, vrijednost Cmax nakon primjene početne injekcije prvenstveno je bila odraz peroralno primijenjenih doza jer se početna injekcija primjenjivala istoga dana kao i posljednja peroralna doza. Kad se nije primjenjivalo uvodno peroralno liječenje (izravno uvođenje injekcijske terapije, n=110), opažena geometrijska srednja vrijednost (5. percentil, 95. percentil) Cmax rilpivirina (tjedan dana nakon početne injekcije) iznosila je 68 ng/ml (28; 220) a Ctau 49 ng/ml (18; 138).

5. Podaci iz 48. tjedna.

   Apsorpcija

   Injekcija rilpivirina s produljenim oslobađanjem pokazuje kinetiku ograničenu brzinom apsorpcije (tj. flip-flop farmakokinetiku), koja je rezultat spore apsorpcije iz glutealnog mišića u sistemsku cirkulaciju, što dovodi do održanih plazmatskih koncentracija rilpivirina.

   Nakon primjene jedne intramuskularne doze plazmatske koncentracije rilpivirina dosežu mjerljivu razinu prvoga dana, a zatim se postupno povećavaju da bi dosegle maksimalne vrijednosti nakon medijana od 3 – 4 dana. Rilpivirin je utvrđen u plazmi do 52 tjedna ili dulje nakon primjene jedne

   doze rilpivirina. Nakon godinu dana primjene injekcija jednom mjesečno ili svaka 2 mjeseca postiže se izloženost rilpivirinu u stanju dinamičke ravnoteže od približno 80%.

   Plazmatska izloženost rilpivirinu povećava se proporcionalno ili malo manje nego proporcionalno dozi nakon primjene jedne ili više i.m. injekcija u dozama od 300 do 1200 mg.

   Distribucija

   Približno 99,7% rilpivirina veže se za proteine u plazmi in vitro, prvenstveno za albumin. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procjenjuje se da je tipičan prividni volumen distribucije rilpivirina u središnji odjeljak (Vc/F) nakon i.m. primjene bio 132 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju u periferna tkiva.

   Rilpivirin je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini. U ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su primali injekcije rilpivirina i kabotegravira medijan omjera koncentracija rilpivirina u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi (n=16) iznosio je 1,07 – 1,32% (raspon: ispod granice kvantifikacije – 1,69%). U skladu s terapijskim koncentracijama rilpivirina u cerebrospinalnoj tekućini, koncentracija

   HIV-1 RNA u cerebrospinalnoj tekućini (n=16) iznosila je < 50 kopija/ml u 100% ispitanika, a u njih 15/16 (94%) iznosila je < 2 kopije/ml. U istoj je vremenskoj točki koncentracija HIV-1 RNA u plazmi iznosila < 50 kopija/ml u 100% ispitanika (n=18), a u njih 12/18 (66,7%) iznosila je < 2 kopije/ml.

   Biotransformacija

   Eksperimenti in vitro ukazuju na to da rilpivirin prvenstveno podliježe oksidacijskom metabolizmu posredovanom enzimima citokroma P450 (CYP) 3A.

   Eliminacija

   Srednja vrijednost prividnog poluvijeka rilpivirina nakon primjene rilpivirina ograničena je brzinom apsorpcije i procjenjuje se da iznosi 13 – 28 tjedana.

   Procjenjuje se da ukupan prividni plazmatski klirens rilpivirina (CL/F) iznosi 5,08 l/h.

   Nakon primjene jedne peroralne doze ¹⁴C-rilpivirina u prosjeku je 85% doze pronađeno u fecesu, a 6,1% u mokraći. U fecesu je rilpivirin u nepromijenjenom obliku u prosjeku činio 25% primijenjene doze. U mokraći je rilpivirin u nepromijenjenom obliku pronađen samo u tragovima (< 1% doze).

   Posebne populacije bolesnika

   Spol

   Nisu utvrđene klinički značajne razlike između žena i muškaraca s obzirom na izloženost rilpivirinu nakon intramuskularne (i.m.) primjene.

   Rasa

   Nije utvrđen klinički značajan učinak rase na izloženost rilpivirinu nakon intramuskularne primjene.

   Indeks tjelesne mase

   Nije utvrđen klinički značajan učinak ITM-a na izloženost rilpivirinu nakon intramuskularne primjene.

   Starije osobe

   Nije utvrđen klinički značajan učinak dobi na izloženost rilpivirinu nakon intramuskularne primjene. Farmakokinetički podaci o primjeni rilpivirina u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

   Oštećenje funkcije bubrega

   Farmakokinetika rilpivirina nije se ispitivala u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Eliminacija rilpivirina kroz bubrege je zanemariva. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Rilpivirin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim

   oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti jer se plazmatske koncentracije rilpivirina mogu povećati zbog promjena u apsorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu lijeka koje su posljedica bubrežne disfunkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, kombinaciju rilpivirina i snažnog inhibitora CYP3A treba primjenjivati samo ako korist nadmašuje rizik. Budući da se rilpivirin u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2).

   Oštećenje funkcije jetre

   Rilpivirin se prvenstveno metabolizira i eliminira kroz jetru. U ispitivanju u kojem se 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) uspoređivalo s 8 uparenih kontrolnih ispitanika, kao i 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) s

   8 uparenih kontrolnih ispitanika, izloženost rilpivirinu nakon primjene višestrukih peroralnih doza bila je 47% veća u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije te 5% veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kod umjerenog oštećenja jetrene funkcije značajno povećana izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu. Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze, potreban je oprez kod primjene u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Rilpivirin se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C). Stoga se rilpivirin ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

   Istodobna infekcija virusom hepatitisa B ili C

   Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost rilpivirinu nakon peroralne primjene.

   Pedijatrijski bolesnici

   Farmakokinetika rilpivirina nakon primjene rilpivirina u djece mlađe od 12 godina i adolescenata tjelesne težine manje od 35 kg nije ustanovljena.

   Adolescenti

   U populacijskim farmakokinetičkim analizama nisu otkrivene klinički značajne razlike u izloženosti između adolescentnih sudionika (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg) i odraslih sudionika s HIV-1 infekcijom i bez HIV-1 infekcije. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u adolescenata tjelesne težine ≥ 35 kg.

   Tablica 14 Farmakokinetički parametri rilpivirina nakon peroralne primjene jedanput na dan i nakon intramuskularnih injekcija rilpivirina za početak liječenja te jednom mjesečno ili svaka dva mjeseca u adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od ≥ 35 kg)

   Populacija	Faza liječenja	Režim doziranja	Geometrijska srednja vrijednost (5.; 95. percentil)
   			AUC(0-tau)b (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	C b tau(ng/ml)
   Adolescenti	Uvodno peroralno liječenjec	25 mg peroralno jedanput na dan	2389(1259; 4414)	144(81; 234)	76(28; 184)
   	Početna injekcijaa,d	900 mg i.m. početna doza	35 259(20 301; 63 047)	135(86; 211)	37(22; 59)
   	Injekcija jednommjesečnoa,e	600 mg i.m. jednommjesečno	84 280(49 444; 156 987)	146(85; 269)	109(65; 202)
   	Injekcija svaka 2 mjesecaa,f	900 mg i.m.svaka 2 mjeseca	110 686(78 480; 151 744)	108(68; 164)	62(45; 88)

   1. Na temelju pojedinačnih post hoc procjena utemeljenih na modelu populacijske farmakokinetike rilpivirina za i.m. primjenu (MOCHA, IMPAACT 2017).

   2. tau je interval doziranja: 24 sata za peroralnu primjenu; 1 ili 2 mjeseca za i.m. injekcije jednom mjesečno odnosno svaka 2 mjeseca.

   3. Vrijednosti za farmakokinetički parametar „uvodno peroralno liječenje“ predstavljaju vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

   4. Kad se primjenjivalo uvodno peroralno liječenje, vrijednost Cmax nakon primjene početne injekcije prvenstveno je bila odraz peroralno primijenjenih doza jer se početna injekcija primjenjivala istoga dana kao i posljednja peroralna doza.

      Međutim, vrijednosti AUCtau i Ctau u 4. tjednu odražavaju početnu injekciju.

   5. Injekcija jednom mjesečno: 11. dugodjelujuća i.m. injekcija rilpivirina (40 – 44 tjedna nakon početne injekcije).

   6. Injekcija svaka 2 mjeseca: 6. dugodjelujuća i.m. injekcija rilpivirina (36 – 44 tjedna nakon početne injekcije).

poloksamer 338

citratna kiselina hidrat (E330) glukoza hidrat

natrijev dihidrogenfosfat hidrat

natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH i osiguravanje izotoničnosti) voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili sredstvima za razrjeđivanje.

3 godine

Dokazane su kemijska i fizička stabilnost lijeka u uporabi tijekom 6 sati na temperaturi od 25 °C.

Nakon uvlačenja suspenzije u štrcaljku, injekciju treba primijeniti što prije, no suspenzija se može čuvati u štrcaljki do 2 sata. Ako je prošlo više od 2 sata, lijek, štrcaljka i igla moraju se baciti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije primjene treba pričekati da bočica postigne sobnu temperaturu (ne više od 25 °C). Bočica se može čuvati u kutiji na sobnoj temperaturi do 6 sati; nemojte ju vraćati nazad u hladnjak. Ako se ne primjeni unutar 6 sati, bočica se mora baciti (vidjeti dio 6.3).

Staklena bočica (staklo tipa I). Pakiranje od 600 mg

Jedno pakiranje sadrži jednu prozirnu staklenu bočicu od 4 ml, zatvorenu čepom od butilnog elastomera i aluminijskim prstenom s plastičnom flip-off kapicom, te 1 štrcaljku (s oznakama volumena od 0,2 ml), 1 nastavak za bočicu i 1 iglu za injekciju (23 G, 38 mm).

Pakiranje od 900 mg

Jedno pakiranje sadrži jednu prozirnu staklenu bočicu od 4 ml, zatvorenu čepom od butilnog elastomera i aluminijskim prstenom s plastičnom flip-off kapicom, te 1 štrcaljku (s oznakama volumena od 0,2 ml), 1 nastavak za bočicu i 1 iglu za injekciju (23 G, 38 mm).

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Cjelovite upute za uporabu i rukovanje lijekom REKAMBYS navedene su u uputi o lijeku (vidjeti Upute za uporabu).