Byfavo 20 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Byfavo 20 mg
Remimazolam smiju primjenjivati samo zdravstveni radnici s iskustvom u sedaciji. Bolesnika cijelo vrijeme mora nadzirati zasebni zdravstveni radnik koji nije uključen u provođenje postupka i čija je jedina zadaća nadzirati bolesnika. To osoblje mora biti osposobljeno za otkrivanje i zbrinjavanje opstrukcije dišnih putova, hipoventilacije i apneje, uključujući održavanje prohodnosti dišnog puta, potpornu ventilaciju i kardiovaskularnu reanimaciju. Respiratorna i srčana funkcija bolesnika moraju se kontinuirano nadzirati. Lijekovi za reanimaciju, oprema prilagođena dobi i veličini osobe za održavanje prohodnosti dišnih putova te ventilacija maskom i samoširećim balonom moraju biti odmah dostupni. Lijek za poništavanje učinka benzodiazepina (flumazenil) mora biti odmah dostupan za primjenu.
Doziranje
Doziranje remimazolama potrebno je pojedinačno titrirati do učinkovite doze koja osigurava željenu razinu sedacije i minimizira nuspojave (vidjeti Tablicu 1.). Prema potrebi mogu se primijeniti dodatne doze kako bi se postigla ili održala željena razina sedacije. Prije primjene bilo koje dodatne doze moraju proći najmanje 2 minute kako bi se u potpunosti procijenio sedativni učinak. Ako 5 doza remimazolama u roku od 15 minuta ne rezultira željenom razinom sedacije, potrebno je razmotriti dodatni ili drugi sedativ. Remimazolam se povezuje s brzim nastupom i brzim prestankom sedacije. U kliničkim ispitivanjima do vršne sedacije došlo je 3 – 3,5 minuta nakon početnog bolusa, a bolesnici su povratili potpunu budnost 12 – 14 minuta od posljednje doze remimazolama.
Poznato je da istodobno primijenjeni opioidni lijekovi povećavaju sedativni učinak remimazolama i
smanjuju ventilacijski odgovor na stimulaciju ugljikovim dioksidom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Tablica 1. Smjernice za doziranje u odraslih*
| Odrasli < 65 godina | Starije osobe ≥ 65 godinai/ili sa statusom ASA-PS# III-IV i/ilitjelesnom težinom < 50 kg | |
| Proceduralna sedacijas primjenom opioida** | Indukcija Primijenite opioid*Pričekajte 1 – 2 minutePočetna doza:Injekcija: 5 mg (2 ml) tijekom 1 minutePričekajte 2 minute | Indukcija Primijenite opioid*Pričekajte 1 – 2 minutePočetna doza:Injekcija: 2,5 – 5 mg (1 – 2 ml) tijekom1 minutePričekajte 2 minute |
| Održavanje/titracijaInjekcija: 2,5 mg (1 ml) tijekom15 sekundi | Održavanje/titracijaInjekcija: 1,25 – 2,5 mg (0,5 – 1 ml)tijekom 15 sekundi | |
| Maksimalna ukupna doza primijenjena ukliničkim ispitivanjima bila je 33 mg. | Maksimalna ukupna doza primijenjena ukliničkim ispitivanjima bila je 17,5 mg. | |
| Proceduralna sedacija bez primjeneopioida | IndukcijaInjekcija: 7 mg (2,8 ml) tijekom 1 minutePričekajte 2 minute | IndukcijaInjekcija: 2,5 – 5 mg (1 – 2 ml) tijekom1 minutePričekajte 2 minute |
| Održavanje/titracijaInjekcija: 2,5 mg (1 ml) tijekom15 sekundi | Održavanje/titracijaInjekcija: 1,25 – 2,5 mg (0,5 – 1 ml)tijekom 15 sekundi | |
| Maksimalna ukupna doza primijenjena ukliničkim ispitivanjima bila je 33 mg. | Maksimalna ukupna doza primijenjena ukliničkim ispitivanjima bila je 17,5 mg. |
* Za primjenu u bolesnika koji istodobno uzimaju opioide, depresore središnjeg živčanog sustava, alkohol ili
benzodiazepine vidjeti dio 4.4.
** Npr. 50 mikrograma fentanila ili odgovarajuće smanjena doza za starije ili oslabljene bolesnike. Za doze fentanila
primijenjene u kliničkim ispitivanjima vidjeti dio 5.1.
# Klasifikacija fizikalnog statusa bolesnika prema Američkom društvu anesteziologa
Posebne populacije
Starije osobe, bolesnici s fizikalnim statusom prema Američkom društvu anesteziologa (ASA-PS) III-IV
i bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg
Stariji bolesnici i bolesnici sa statusom ASA-PS III-IV mogu biti osjetljiviji na učinke sedativa. Prije primjene remimazolama posebno je važno napraviti pažljivu procjenu cjelokupnog stanja bolesnika u dobi ≥ 65 godina i/ili sa statusom ASA-PS III-IV, osobito ako su male tjelesne težine (< 50 kg), kako bi se mogla donijeti odluka o individualiziranim prilagodbama doze za te bolesnike (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze ni za koji stupanj oštećenja funkcije bubrega (uključujući bolesnike s
brzinom glomerularne filtracije [GFR] < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizirajući enzim (karboksilesteraza-1 [CES-1]) za remimazolam pretežno se nalazi u jetri te na klirens remimazolama utječe povećanje stupnja oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim (5 i 6 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) ili umjerenim (od 7 do 9 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji; podaci na temelju samo 3 ispitanika u kliničkim ispitivanjima), klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje nego u zdravih ispitanika. Nisu potrebne prilagodbe doze, ali potrebno je osobitu pažnju obratiti na
određivanje vremena primjene titracijskih doza, a remimazolam je potrebno pažljivo titrirati do učinka
u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene i djelotvornost remimazolama u djece i adolescenata u dobi od 0 do < 18 godina
nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka. Način primjene
Remimazolam je namijenjen za intravensku primjenu. Remimazolam se prije primjene mora rekonstituirati otopinom natrijevog klorida (0,9 %) za injekciju.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene i o primjeni s drugim tekućinama vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
Nestabilna mijastenija gravis.
Kardiorespiratorne nuspojave
Zabilježene su kardiorespiratorne nuspojave kod primjene remimazolama, uključujući respiratornu depresiju, bradikardiju i hipotenziju. Primjena remimazolama može biti povezana s prolaznim povećanjem srčane frekvencije (10 – 20 otkucaja u minuti) počevši već 30 sekundi nakon početka doziranja (što se podudara s vremenom maksimalne koncentracije remimazolama) prije nego što se povuče u roku od otprilike 30 minuta nakon dovršetka primjene. To se povećanje srčane frekvencije podudara sa sniženjem krvnog tlaka te to može utjecati na tumačenje korekcije QT intervala za srčanu frekvenciju kao malog produljenja QTcF intervala u prvih nekoliko minuta nakon doziranja.
Posebna pažnja potrebna je kod starijih bolesnika (≥ 65 godina), bolesnika s oštećenom respiratornom i/ili srčanom funkcijom ili bolesnika s lošijim općim zdravstvenim statusom (vidjeti dio 4.2).
Istodobna uporaba opioda
Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati dubokom sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. U bolesnika koji dugotrajnije primjenjuju opioid savjetuje se oprez te se ne smije pretpostaviti da će ti učinci biti umanjeni (vidjeti dio 4.5).
Istodobna upotreba alkohola / depresora središnjeg živčanog sustava
Treba izbjegavati istodobnu primjenu remimazolama s alkoholom ili/i depresorima središnjeg živčanog sustava. Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama. Pri takvoj istodobnoj primjeni postoji mogućnost povećanja kliničkih učinaka remimazolama, što može uključivati tešku sedaciju ili klinički relevantnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).
Kronična primjena depresora središnjeg živčanog sustava
Bolesnici koji primaju kroničnu terapiju benzodiazepina (npr. za nesanicu ili anksiozne poremećaje) mogu razviti toleranciju na sedativne učinke remimazolama. Stoga će možda biti potrebna veća kumulativna doza remimazolama da bi se postigla željena razina sedacije. Preporučuje se slijediti režim titracije naveden u dijelu 4.2 i titrirati na višu dozu na temelju sedacijskog odgovora bolesnika, sve dok se ne postigne željena dubina sedacije (vidjeti dio 4.5).
Praćenje
Remimazolam smiju davati samo zdravstveni radnici s iskustvom u sedaciji koji nisu uključeni u provođenje postupka, u okruženju potpuno opremljenom za praćenje i potporu respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Osoblje koje daje lijek mora biti odgovarajuće osposobljeno za prepoznavanje i zbrinjavanje očekivanih nuspojava, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba pomno pratiti tijekom postupka i nakon njega radi utvrđivanja znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Liječnik također mora biti upoznat s tipičnim vremenom koje je potrebno da se bolesnici oporave od učinaka remimazolama i istodobno primijenjenih opioida korištenih u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1), ali i da se to može razlikovati u pojedinih bolesnika. Bolesnike treba pomno pratiti dok zdravstveni radnik ne procijeni da su se dovoljno oporavili.
Amnezija
Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju. Ako je amnezija produljena, može predstavljati probleme ambulantnim bolesnicima kojima je predviđeno otpuštanje nakon intervencije. Nakon primanja remimazolama, liječnik mora pregledati bolesnike te ih otpustiti iz bolnice ili ordinacije isključivo uz odgovarajuće savjete i potporu.
Oštećenje funkcije jetre
Klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre zbog smanjenog klirensa (vidjeti dio 5.2). Posebna pažnja potrebna je za određivanje vremena primjene titracijskih doza (vidjeti dio 4.2). Ti bolesnici mogu biti podložniji respiratornoj depresiji (vidjeti dio 4.8).
Mijastenija gravis
Potreban je osobit oprez pri primjeni remimazolama u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.3).
Zlouporaba lijeka i fizička ovisnost
Remimazolam ima potencijal za induciranje zlouporabe i ovisnosti. To treba uzeti u obzir pri propisivanju ili primjeni remimazolama ako postoji zabrinutost zbog povećanog rizika od pogrešne primjene ili zlouporabe.
Pomoćne tvari
Dekstran
Jedna bočica lijeka sadrži 79,13 mg dekstrana 40 za injekciju. Dekstrani u nekih bolesnika mogu
izazvati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.
Farmakokinetičke interakcije lijekova
Remimazolam metabolizira CES, tip 1A. Nije provedeno ispitivanje interakcija lijekova in vivo. In vitro podaci sažeti su u dijelu 5.2.
Farmakodinamičke interakcije lijekova
Povećana sedacija s depresorima središnjeg živčanog sustava i opioidima
Istodobna primjena remimazolama s opioidima i depresorima središnjeg živčanog sustava, uključujući alkohol, vjerojatno će rezultirati pojačanom sedacijom i kardiorespiratornom depresijom. Primjeri obuhvaćaju derivate opijata (koji se upotrebljavaju kao analgetici, antitusici ili nadomjesna terapija),
antipsihotike, druge benzodiazepine (koji se primjenjuju kao anksiolitici ili hipnotici), barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedativne antidepresive, H1-antihistaminike starije generacije i antihipertenzivne lijekove centralnog djelovanja.
Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati dubokom sedacijom i respiratornom depresijom. Bolesnike treba nadzirati radi respiratorne depresije i dubine sedacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama jer može znatno pojačati sedativni učinak remimazolama (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni remimazolama u trudnica ili je njihova količina ograničena (manje od
300 ishoda trudnoće).
Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Byfavo tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se remimazolam i CNS7054 izlučuju u mlijeko (za više pojedinosti vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad i stoga treba izbjegavati primjenu remimazolama u dojilja. Ako postoji potreba za primjenom remimazolama, savjetuje se prekid dojenja na 24 sata nakon primjene.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima remimazolama na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinka na parenje ili plodnost kod primjene remimazolama (vidjeti dio 5.3).
Remimazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prije primanja remimazolama bolesnika treba upozoriti da ne vozi vozilo ni ne upravlja strojem dok se potpuno ne oporavi. Liječnik mora odlučiti kada se bolesniku može dopustiti da ide kući ili nastavi s uobičajenim aktivnostima, temeljeći svoju odluku na podacima o oporavku iz ključnih kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se da se bolesniku pruže odgovarajući savjeti i potpora pri povratku kući nakon otpuštanja (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u bolesnika koji intravenski primaju remimazolam jesu hipotenzija (37,2 %), respiratorna depresija (13,1 %) i bradikardija (6,8 %). Moraju se poduzeti sigurnosne mjere opreza kako bi se pazilo na pojavu tih nuspojava u kliničkoj praksi (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s intravenskom primjenom remimazolama zabilježene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u proceduralnoj sedaciji i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablici 2. u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. U okviru svake skupine
učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjenja ozbiljnosti. Skupine učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Tablični popis nuspojava
| Poremećaji imunološkog sustava nepoznato | anafilaktička reakcija |
| Poremećaji živčanog sustavačesto čestomanje često | glavobolja omaglicasomnolencija |
| Srčani poremećajičesto | bradikardija1* |
| Krvožilni poremećajivrlo često | hipotenzija2* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja vrlo čestomanje često | respiratorna depresija3*štucanje |
| Poremećaji probavnog sustava čestočesto | mučnina povraćanje |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene manje čestomanje često | zimicaosjećaj hladnoće |
1 Bradikardija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: bradikardija, sinusna bradikardija i smanjena srčana frekvencija.
2 Hipotenzija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: hipotenzija, dijastolička hipotenzija, sniženi krvni tlak, sniženi sistolički krvni tlak i sniženi dijastolički krvni tlak.
3 Respiratorna depresija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: hipoksija, smanjena frekvencija disanja, respiratorna acidoza, bradipneja, dispneja, smanjena zasićenost kisikom, abnormalni zvukovi disanja, hipopneja, respiratorna depresija i respiratorni distres.
* Vidjeti Opis odabranih nuspojava.
Opis odabranih nuspojava
Prijavljene nuspojave hipotenzija, respiratorna depresija i bradikardija medicinski su pojmovi koji obuhvaćaju skup događaja (vidjeti bilješke 1 – 3 ispod tablice 2.); incidencija onih prijavljenih u najmanje 1 % bolesnika koji su primali remimazolam prikazana je po stupnju težine u tablici 3. u nastavku:
Tablica 3. Odabrane nuspojave
| NuspojavaIzraz za prijavljeni događaj | Blaga | Umjerena | Teška |
| bradikardija | |||
| bradikardija | 6,0 % | 0,1 % | 0,4 % |
| hipotenzija | |||
| hipotenzija | 30,1 % | 1,1 % | 0,1 % |
| dijastolička hipotenzija | 8,7 % | 0 | 0 |
| respiratorna depresija | |||
| hipoksija | 8,0 % | 0,9 % | 0,3 % |
| smanjena frekvencija disanja | 1,5 % | 0,4 % | 0 |
Druge posebne populacije
Starije osobe i/ili bolesnici sa statusom ASA-PS III-IV
U kontroliranim ispitivanjima proceduralne sedacije, bolesnici u dobi ≥ 65 godina imali su veću učestalost događaja razvrstanih pod pojmovima hipotenzija (47,0 % naspram 33,3 %) i respiratorna depresija (22,8 % naspram 9,0 %) u odnosu na bolesnike mlađe od 65 godina. U bolesnika sa statusom ASA-PS III-IV također su zabilježene veće učestalosti hipotenzije (43,6 % naspram 35,6 %) i respiratorne depresije (17,6 % naspram 11,8 %) u odnosu na bolesnike sa statusom ASA-PS I-II. Starija dob i viši status ASA-PS nisu bili povezani s većom učestalošću bradikardije. Također vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Respiratorna depresija (hipoksija / smanjena zasićenost kisikom) zabilježena je u 2 od 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre te u 1 od 3 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre koji su bili uključeni u posebno ispitivanje kojim se procjenjivala primjena remimazolama kod oštećene funkcije jetre. Također vidjeti dio 4.2.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava, navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Očekuje se da će simptomi predoziranja remimazolamom biti proširenje njegova farmakološkog djelovanja i mogu se očitovati kao jedan ili više sljedećih znakova i simptoma: omaglica, konfuzija, omamljenost, zamućen vid ili nistagmus, agitacija, slabost, hipotenzija, bradikardija, respiratorna depresija i koma.
Liječenje predoziranja
Potrebno je nadzirati vitalne znakove bolesnika i uvesti mjere potpore u skladu s kliničkim stanjem bolesnika, uključujući osiguravanje prohodnosti dišnih putova, osiguravanje odgovarajuće ventilacije i uspostavljanje odgovarajućeg intravenskog pristupa. Posebice, bolesnicima može biti potrebno simptomatsko liječenje učinaka na kardiorespiratorni ili središnji živčani sustav.
Flumazenil, specifični antagonist receptora benzodiazepina, indiciran je za potpuno ili djelomično poništavanje sedativnih učinaka benzodiazepina te se može primjenjivati u situacijama kada je potvrđeno predoziranje remimazolamom ili za to postoji sumnja.
Flumazenil je namijenjen kao adjuvantna terapija, a ne kao zamjena za pravilno liječenje predoziranja benzodiazepinom. Flumazenil će samo poništiti učinke izazvane benzodiazepinom, ali neće poništiti učinke drugih istodobno primijenjenih lijekova, npr. učinke opioida.
Bolesnike liječene flumazenilom potrebno je nadzirati zbog ponovne sedacije, respiratorne depresije i
ostalih rezidualnih benzodiazepinskih učinaka tijekom odgovarajućeg razdoblja nakon liječenja. Međutim, budući da je poluvijek eliminacije flumazenila približno jednak kao i za remimazolam, rizik od ponovne sedacije nakon primjene flumazenila je nizak.
Farmakološka svojstva - Byfavo 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, hipnotici i sedativi, ATK oznaka: N05CD14.
Mehanizam djelovanja
Remimazolam je benzodiazepinski sedativ ultrakratkog djelovanja. Učinci remimazolama na središnji živčani sustav ovise o dozi koja se daje intravenski i o prisutnosti ili odsutnosti drugih lijekova.
Remimazolam se vezuje na benzodiazepinska mjesta na receptoru gama aminomaslačne kiseline tipa A [GABAA] s velikim afinitetom, dok njegov metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054) ima približno 300 puta manji afinitet za te receptore. Remimazolam ne pokazuje jasnu selektivnost između podtipova GABAA receptora.
Farmakodinamički učinci
Primarni farmakodinamički učinak remimazolama je sedacija.
Sedacija je zabilježena počevši od jedne bolus doze od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdravih mladih odraslih osoba, s nastupom od 1 do 2 minute nakon doziranja. Indukcija blage do umjerene sedacije povezana je s razinom u plazmi od približno 0,2 µg/ml. Gubitak svijesti uočava se pri dozama od 0,1 mg/kg (starije osobe) ili 0,2 mg/kg (zdrave mlade odrasle osobe), a povezan je s koncentracijom u plazmi od približno 0,65 µg/ml. Dubina, trajanje i oporavak od sedacije ovise o dozi. Vrijeme do postizanja potpune budnosti bilo je 10 minuta za dozu od 0,075 mg/kg remimazolama.
Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju nakon primjene, što bolesnicima onemogućuje sjećanje na događaje tijekom postupka. Podaci iz upitnika Brice za 743 bolesnika liječena remimazolamom, procijenjeni 10 minuta nakon što je bolesnik povratio potpunu budnost i jedan dan nakon postupka, pokazuju da se 76 % bolesnika nije sjećalo postupka.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost remimazolama temeljila se na dvama ključnim ispitivanjima CNS7056-006 i CNS7056-008 u odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 95 godina) sa statusom ASA-PS I-III kojima je bila predviđena kolonoskopija odnosno bronhoskopija. Baza podataka o sigurnosti remimazolama dodatno je obuhvatila posebno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa statusom ASA-PS III/IV, CNS7056-015.
CNS7056-006 i CNS7056-008 dva su dvostruko slijepa, randomizirana, aktivno i placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3 u odraslih bolesnika podvrgnutih kolonoskopiji i bronhoskopiji. Svi su bolesnici primali fentanil za analgeziju prije i tijekom postupka (50 ili 75 µg ili smanjenu dozu za starije/oslabljene bolesnike te dodatne doze od 25 µg u razmaku od najmanje 5 minuta, prema potrebi, ali ne više od 200 µg). Bolesnici su randomizirani na remimazolam, midazolam doziran u skladu s lokalno odobrenim doziranjem u SAD-u ili na placebo s midazolamom kao rescue terapijom, doziranim prema nahođenju istraživača.
Skupine s primijenjenim remimazolamom i placebom bile su dvostruko slijepe, dok je skupina s midazolamom bila otvorenog tipa zbog različitog režima doziranja za midazolam. Nakon prethodne primjene fentanila kako bi se osigurala analgezija, bolesnici su primali početnu dozu od 5,0 mg (2 ml) remimazolama ili odgovarajućeg placeba tijekom 1 minute ili 1,75 mg midazolama tijekom 2 minute (ili 1,0 mg midazolama za bolesnike u dobi od ≥ 60 godina ili oslabljene ili kronično bolesne osobe). Za skupine s remimazolamom i placebom dopuštene su dodatne doze od 2,5 mg (1 ml) u razmaku od najmanje 2 minute dok se ne postigne odgovarajuća sedacija i po potrebi za održavanje sedacije. Za midazolam je dopušteno da se dodatnim dozama od 1,0 mg tijekom 2 minute, s razmakom od 2 minute između doza (ili 0,5 mg za bolesnike u dobi od ≥ 60 godina ili oslabljene ili kronične bolesnike) postigne i održi odgovarajuća sedacija.
Broj dodatnih doza i ukupnih doza remimazolama, rescue midazolama i fentanila prikazan je u tablici 4.
Tablica 4. Broj dodatnih doza i ukupnih doza remimazolama, rescue midazolama i fentanila u kliničkim ispitivanjima u fazi 3 s intravenskom primjenom remimazolama (skupina za ocjenu sigurnosti)
| CNS7056-006 | CNS7056-008 | |||||
| Parametar (srednjavrijednost ± standar dna devijacija) | Remimazolam (N = 296) | Midazolam (N = 102) | Placebo (rescue midazolam) (N = 60) | Remimazolam (N = 303) | Midazolam (N = 69) | Placebo (rescue midazolam) (N = 59) |
| Broj dodatnih doza ispitivanog lijeka | 2,2 ± 1,6 | 3,0 ± 1,1 | 5,1 ± 0,5 | 2,6 ± 2,0 | 2,8 ± 1,6 | 4,1 ± 0,8 |
| Ukupne doze ispitivanog lijeka [u mg] | 10,5 ± 4,0 | 3,9 ± 1,4 | 0 | 11,5 ± 5,1 | 3,2 ± 1,5 | 0 |
| Ukupne doze rescue midazolama [u mg] | 0,3 ± 2,1 | 3,2 ± 4,0 | 6,8 ± 4,2 | 1,3 ± 3,5 | 2,6 ± 3,0 | 5,9 ± 3,7 |
| Ukupne doze fetanila [u µg] | 88,9± 21,7 | 106,9± 32,7 | 121,3± 34,4 | 81,9± 54,3 | 107,0± 60,6 | 119,9± 80 |
Skupinu za ocjenu sigurnosti čine svi randomizirani bolesnici koji primaju bilo koju količinu ispitivanog lijeka.
Primarna mjera ishoda, uspjeh postupka definirana je kao zadovoljavanje svega navedenog:
-
završetak postupka kolonoskopije/bronhoskopije; TE TAKOĐER
-
izostanak potrebe za primjenom rescue sedativnog lijeka; TE TAKOĐER
-
izostanak potrebe za više od 5 doza ispitivanog lijeka u okviru bilo kojeg 15-minutnog terapijskog prozora (za midazolam: izostanak potrebe za više od 3 doze u okviru bilo kojeg 12-minutnog terapijskog prozora).
Statistički značajne veće stope uspješnosti zabilježene su za razliku između remimazolama i placeba (p < 0,0001; tablica 5. i tablica 6.). Usporedbe između remimazolama i midazolama opisne su i ispitivanje značajnosti nije provedeno. U posebnom ispitivanju sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa statusom ASA-PS III/IV, CNS7056-015, zabilježeni su slični rezultati, stopa uspješnosti postupka bila je 27/32 (84,4 %) za remimazolam i 0 % za placebo.
Tablica 5. Stope uspješnosti postupka u kliničkim ispitivanjima faze 3 s intravenskom primjenom remimazolama za trajanje postupka od < 30 minuta (skup bolesnika predviđenih za liječenje)
| Ispitivanje | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Skupina liječenja | Remimazolam (N = 297) | Midazolam (N = 100) | Placebo (rescuemidazolam) (N = 58) | Remimazolam (N = 280) | Midazolam (N = 69) | Placebo (rescuemidazolam) (N = 58) |
| Uspjeh postupka [N (%)] | 272 (91,6 %) | 26 (26,0 %) | 1 (1,7 %) | 232 (82,9 %) | 22 (31,9 %) | 2 (3,5 %) |
| Neuspjeh postupka [N (%)] | 25 (8,4 %) | 74 (74,0 %) | 57 (98,3 %) | 48 (17,1 %) | 47 (68,1 %) | 56 (96,6 %) |
| primijenjeni rescue | 9 | 63 | 55 | 38 | 37 | 53 |
| sedativni lijek [N] | ||||||
| previše doza u vremenu | 17 | 55 | 42 | 10 | 10 | 10 |
| [N] | ||||||
| 7 | 2 | 1 | 9 | 5 | 3 | |
| postupak nije dovršen [N] | ||||||
Analiza skupa bolesnika predviđenih za liječenje obuhvaća sve bolesnike koji su randomizirani.
Tablica 6. Stope uspješnosti postupka u kliničkim ispitivanjima faze 3 s intravenskom primjenom remimazolama za trajanje postupka od ≥ 30 minuta (skup bolesnika predviđenih za liječenje)
| Ispitivanje | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Skupina liječenja | Remimazolam (N = 1) | Midazolam (N = 3) | Placebo (rescue midazolam) (N = 2) | Remimazolam (N = 30) | Midazolam (N = 4) | Placebo (rescue midazolam) (N = 5) |
| Uspjeh postupka [N (%)] | 0 | 0 | 0 | 18 (60,0 %) | 2 (50,0 %) | 1 (20,0 %) |
| Neuspjeh postupka [N (%)] | 1 (100 %) | 3 (100,0 %) | 2 (100 %) | 12 (40,0 %) | 2 (50,0 %) | 4 (80,0 %) |
| primijenjeni rescue | 1 | 3 | 2 | 11 | 2 | 4 |
| sedativni lijek [N] | ||||||
| previše doza u vremenu [N] | 1 | 1 | 2 | 4 | 0 | 0 |
| postupak nije dovršen [N] | ||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Analiza skupa bolesnika predviđenih za liječenje obuhvaća sve bolesnike koji su randomizirani.
Profil nastupa i oporavka od remimazolama karakteriziran je vremenom do događaja kao sekundarnim mjerama ishoda koje su procijenjene u dva ispitivanja faze 3, CNS7056-006 i CNS7056-008. Vrijeme do početka postupka bilo je kraće (p < 0,01) u skupini koja je primala remimazolam u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (rescue midazolam) (tablica 7.). Vrijeme do oporavka prikazano je prema trajanju postupka (tablice 8. i 9.).
Tablica 7. Vrijeme do početka postupka u kliničkim ispitivanjima faze 3 s intravenskom primjenom remimazolama (skup bolesnika predviđenih za liječenje)
| Ispitivanje | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Skupina liječenja | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescuemidazolam) | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescuemidazolam) |
| Broj bolesnika u analizi | 296 | 102 | 60 | 300 | 68 | 60 |
| Medijan (95 % CI) | 4,0(-; -) | 19,0(17,0; 20,0) | 19,5(18,0; 21,0) | 4,1(4,0; 4,8) | 15,5(13,8; 16,7) | 17,0(16,0; 17,5) |
| Minimalno, maksimalno | 0, 26 | 3, 32 | 11, 36 | 1, 41 | 3, 53 | 4, 29 |
Analiza skupa bolesnika predviđenih za liječenje obuhvaća sve bolesnike koji su randomizirani.
Tablica 8. Vrijeme do oporavka u kliničkim ispitivanjima faze 3 s intravenskom primjenom
remimazolama za trajanje postupka od < 30 minuta (skup bolesnika predviđenih za liječenje)
| Ispitivanje | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Skupina liječenja | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescue midazolam) | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescue midazolam) |
| Vrijeme do postizanja potpune budnosti1 od posljednje doze (u minutama) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 284 | 97 | 57 | 268 | 63 | 54 |
| Medijan (95 % CI) | 13,0(13,0; 14,0) | 23,0(21,0; 26,0) | 29,0(24,0; 33,0) | 10,3(9,8; 12,0) | 18,0(11,0; 20,0) | 17,5(13,0; 23,0) |
| Minimalno, maksimalno | 3; 51 | 5; 68 | 9; 81 | 1; 92 | 2; 78 | 5; 119 |
| Vrijeme do spremnosti za otpuštanje2 od posljednje doze (u minutama) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 294 | 98 | 58 | 260 | 62 | 53 |
| Medijan (95 % CI) | 51,0(49,0; 54,0) | 56,5(52,0; 61,0) | 60,5(56,0; 67,0) | 62,5(60,0; 65,0) | 70,0(68,0; 87,0) | 85,0(71,0;107,0) |
| Minimalno, maksimalno | 19; 92 | 17; 98 | 33; 122 | 15; 285 | 27; 761 | 40; 178 |
| Vrijeme do vraćanja u normalno stanje3 od posljednje doze (u satima) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 292 | 95 | 54 | 230 | 56 | 46 |
| Medijan (95 % CI) | 3,2(3,0; 3,5) | 5,7(4,5; 6,9) | 5,3(3,3; 7,2) | 5,4(4,6; 6,2) | 7,3(5,2; 16,4) | 8,8(6,7; 17,0) |
| Minimalno, maksimalno | 0; 77 | 1; 34 | 1; 23 | 0; 46 | 1; 35 | 2; 30 |
Napomena1: Povrat potpune budnosti definira se kao vrijeme do prvog od tri uzastopno izmjerenih 5 bodova na MOAA/S ljestvici (modificirana ljestvica promatračeve ocjene budnosti/sedacije) nakon posljednje doze ispitivanog lijeka ili rescue lijeka.
Napomena2: Vrijeme do spremnosti za otpuštanje utvrđeno je testom hodanja.
Napomena3: Datum i vrijeme „vraćanja u normalno stanje” prema subjektivnom mišljenju bolesnika zabilježile su u
telefonskom razgovoru medicinske sestre 4. dan (+3/-1 dana) nakon postupka.
Analiza skupa bolesnika predviđenih za liječenje obuhvaća sve bolesnike koji su randomizirani.
Tablica 9. Vrijeme do oporavka u kliničkim ispitivanjima faze 3 s intravenskom primjenom remimazolama za trajanje postupka od ≥ 30 minuta (skup bolesnika predviđenih za liječenje)
| Ispitivanje | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Skupina liječenja | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescue midazolam) | Remimazolam | Midazolam | Placebo (rescue midazolam) |
| Vrijeme do postizanja potpune budnosti1 od posljednje doze (u minutama) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 1 | 3 | 2 | 30 | 4 | 5 |
| Medijan (95 % CI) | 6,0 (N/P) | 27,0 | 22,5 | 34,8 | 26,1 | 48,0 |
| (25,0;28,0) | (21,0; 24,0) | (16,2; 47,4) | (16,0; 42,0) | (22,0;123,0) | ||
| Minimalno, maksimalno | 6; 6 | 25; 28 | 21; 24 | 4; 114 | 16; 42 | 22; 123 |
| Vrijeme do spremnosti za otpuštanje2 od posljednje doze (u minutama) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 1 | 3 | 2 | 29 | 4 | 5 |
| Medijan (95 % CI) | 58,0 | 66,0 | 60,0 | 83,0 | 63,5 | 95,0 |
| (N/P) | (58,0; | (52,0; 68,0) | (72,0; 103,0) | (38,0; 98,0) | (73,0; | |
| 74,0) | 157,0) | |||||
| Minimalno, maksimalno | 58; 58 | 58; 74 | 52; 68 | 26; 165 | 38; 98 | 73; 157 |
| Vrijeme do vraćanja u normalno stanje3 od posljednje doze (u satima) | ||||||
| Broj bolesnika u analizi | 1 | 3 | 2 | 19 | 4 | 3 |
| Medijan (95 % CI) | 3,3 | 8,1 | 5,2 | 16,7 | 2,7 | 9,1 |
| (N/P) | (7,0; 14,4) | (4,6; 5,8) | (4,7; 21,0) | (0,9; 5,1) | (3,6; 37,0) | |
| Minimalno, maksimalno | 3, 3 | 7, 14 | 5, 6 | 3, 38 | 1, 5 | 4, 37 |
Napomena1: Povrat potpune pozornosti definira se kao vrijeme do prvog od tri uzastopno izmjerenih 5 bodova na MOAA/S ljestvici (modificirana ljestvica promatračeve ocjene budnosti/sedacije) nakon posljednje doze ispitivanog lijeka ili rescue lijeka.
Napomena2: Vrijeme do spremnosti za otpuštanje utvrđeno je testom hodanja.
Napomena3: Datum i vrijeme „vraćanja u normalno stanje” prema subjektivnom mišljenju bolesnika zabilježile su u
telefonskom razgovoru medicinske sestre 4. dan (+3/-1 dana) nakon postupka.
Analiza skupa bolesnika predviđenih za liječenje obuhvaća sve bolesnike koji su randomizirani.
N/P: nije primjenjivo
Klinička sigurnost
U postupcima kraćima od 30 minuta, incidencija nuspojava nastalih primjenom lijeka bila je 80,9 %, 90,8 % i 82,3 % redom u skupini koja je primala remimazolam, midazolam i placebo. U postupcima od 30 minuta ili duljim, incidencija nuspojava nastalih primjenom lijeka bila je 87,1 % u skupini koja je primala remimazolam, a 100 % u skupinama koje su primala midazolam i placebo.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Byfavo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju sedacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Remimazolam se primjenjuje intravenski. Distribucija
Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka distribucije (t1/2α) od 0,5 do 2 minute. Volumen njegove distribucije (Vz) je 0,9 l/kg. Remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) pokazuju umjereno (~90 %) vezivanje na proteine plazme, pretežno albumin.
Biotransformacija
Remimazolam je esterski lijek koji se s pomoću enzima CES-1, koji se uglavnom nalazi u jetri, brzo
pretvara u farmakološki neaktivni metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054).
Glavni put metabolizma remimazolama jest putem konverzije u CNS7054, koji se zatim u maloj mjeri dalje metabolizira hidroksilacijom i glukuronidacijom. Konverzija u CNS7054 posredovana je karboksilesterazama jetre (prvenstveno tipa 1A), bez značajnog doprinosa enzima citokroma P450.
In vitro ispitivanjima nisu pronađeni dokazi da remimazolam ili CNS7054 inhibiraju izoenzime
citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 ni CYP2C8. Ne postoji
indukcija glavnih inducibilnih izoenzima P450 1A2, 2B6 i 3A4 u čovjeka. In vitro ispitivanjima nije
pokazan klinički značajan utjecaj CES inhibitora i supstrata na metabolizam remimazolama. Remimazolam nije bio relevantan supstrat panela ljudskih transportera lijekova (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 (= P-glikoprotein)). Isto vrijedi i za CNS7054, ispitivan na MRP2-4. Suprotno tome, utvrđeno je da je CNS7054 supstrat MDR1 i BCRP. Nije primijećena nikakva ili nikakva relevantna inhibicija ljudskih transportera lijekova, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ili MDR1, s remimazolamom ili CNS7054.
Eliminacija
Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka eliminacije (t1/2ß) od 7 do 11 minuta. Klirens je visok (68 ± 12 l/h) i nije povezan s tjelesnom težinom. U zdravih ispitanika najmanje 80 % doze remimazolama izlučuje se urinom u obliku CNS7054 u roku od 24 sata. U urinu se otkrivaju samo tragovi (< 0,1 %) nepromijenjenog remimazolama.
Linearnost
Doza remimazolama naspram maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i ukupne izloženosti
(AUC0-∞) ukazivala je na njihov proporcionalni odnos s dozom u ljudi dobrovoljaca, za raspon doza od 0,01 – 0,5 mg/kg.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema značajnog utjecaja dobi na farmakokinetiku remimazolama primijenjenog za proceduralnu
sedaciju (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika remimazolama nije promijenjena u bolesnika s blagim do završnim stadijem bubrežne bolesti koji ne zahtijevaju dijalizu (uključujući bolesnike s GFR < 15 ml/min) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Teško oštećenje funkcije jetre rezultiralo je smanjenim klirensom i stoga produljenim oporavkom od
Farmaceutski podaci - Byfavo 20 mg
dekstran 40 za injekciju laktoza hidrat
kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti)
Inkompatibilnosti između lijeka Byfavo i istodobno primijenjenih otopina mogu rezultirati precipitacijom/zamućenjem što može uzrokovati okluziju vaskularnog pristupnog mjesta. Byfavo je inkompatibilan s otopinom Ringerova laktata (također poznatom kao otopina natrijevog laktata (ili Hartmannova otopina)), otopinom Ringerovog acetata i otopinom Ringerovog bikarbonata za infuziju i drugim alkalnim otopinama jer je topljivost lijeka niska pri pH 4 ili višem.
Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice
4 godine
Stabilnost u primjeni nakon rekonstitucije
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri 20 °C do 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja ne sprječava rizik od mikrobne kontaminacije, lijek je potrebno upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočice čuvajte u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica tipa 1 s čepom (brombutilna guma), zatvorena prstenom (aluminij) s plavim flip-off
zatvaračem od polipropilena.
Veličina pakiranja: Pakiranje od 10 bočica
i druga rukovanja lijekom
Upute za uporabu
Byfavo se mora rekonstituirati u aseptičnim uvjetima prije primjene.
Byfavo je potrebno rekonstituirati dodavanjem 8,2 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do blijedožuta i bez vidljivih čestica i sadrži 2,5 mg/ml remimazolama. Otopinu je potrebno baciti ako se primijete vidljive čestice ili promjena boje. Byfavo je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Nakon otvaranja bočice sadržaj je potrebno odmah upotrijebiti (dio 6.3). Za upute o primjeni vidjeti dio 4.2.
Primjena s drugim tekućinama
Kada se Byfavo rekonstituira u natrijevom kloridu (0,9 %), pokazana je kompatibilnost: s 5 %-tnom w/v intravenskom infuzijom glukoze,
s 20 %-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju,
s 0,45 %-tnom w/v otopinom natrijevog klorida i 5%-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju, s 0,9 %-tnom w/v intravenskom infuzijom natrijevog klorida,
s Ringerovom otopinom (natrijev klorid 8,6 g/l, kalijev klorid 0.3 g/l, kalcijev klorid dihidrat 0,33 g/l). Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.