Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Qtern 5 mg/10 mg
Qtern (kombinacija saksagliptina i dapagliflozina) je indiciran u odraslih osoba u dobi od 18 ili više godina sa šećernom bolešću tipa 2:
-
za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilureja (SU) i jedna sastavnica lijeka Qtern u obliku monokomponentnog lijeka ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije,
-
kad se bolesnik već liječi kombinacijom dapagliflozina i saksagliptina primjenom monokomponentnih lijekova.
(Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o ispitivanim kombinacijama.)
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a do sljedeće je preostalo ≥ 12 sati, treba uzeti dozu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a do sljedeće je preostalo < 12 sati, propuštenu dozu bi trebalo preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavati dozu na temelju funkcije bubrega.
Qtern se ne smije primjenjivati u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) perzistentno < 45 ml/min, ili u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek se može koristiti u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je napraviti procjenu prije početka i tijekom liječenja.
Primjena ovog lijeka ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavati dozu na temelju dobi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata u dobi od 0 do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Qtern se uzima peroralno jedanput na dan. Može se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili bilo koji inhibitor suprijenosnika natrij-glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 6.1).
Akutni pankreatitis
Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristične simptome akutnog pankreatitisa: perzistentnu i jaku bol u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu ovog lijeka; ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje ovim lijekom ne smije se ponovno uvoditi. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.
Nakon stavljanja saksagliptina u promet, akutni pankreatitis je zabilježen u sklopu spontane prijave nuspojava (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Djelotvornost dapagliflozina u snižavanju razine glukoze ovisi o bubrežnoj funkciji pa je tako smanjena u bolesnika čiji GFR iznosi < 45 ml/min, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega vjerojatno u potpunosti izostati (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2).
U jednom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min), nuspojave u vidu povišenih vrijednosti kreatinina, fosfora i paratiroidnog hormona (PTH) te hipotenzije imao je veći udio bolesnika liječenih dapagliflozinom nego onih koji su uzimali placebo.
Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u bolesnika s GFR perzistentno < 45 ml/min. Kombinacija fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), kao ni u onih u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Procjena bubrežne funkcije preporučuje se prije početka liječenja ovim lijekom i, u skladu s rutinskom njegom, procjena bubrežne funkcije treba se provoditi periodički nakon toga (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Ako bubrežna funkcija perzistentno pada ispod vrijednosti GFR < 45 ml/min, liječenje ovim lijekom mora se prekinuti.
Primjena kod bolesnika kod kojih postoji rizik od deplecije volumena i/ili hipotenzije
Zbog mehanizma djelovanja dapagliflozina ovaj lijek pojačava diurezu, koja može dovesti do blagog sniženja krvnog tlaka opaženog u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). To može biti izraženije kod bolesnika s vrlo visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Potreban je oprez kod bolesnika kod kojih sniženje krvnog tlaka prouzročeno primjenom dapagliflozina može predstavljati rizik, primjerice kod bolesnika koji primaju antihipertenzivnu terapiju a u anamnezi imaju hipotenziju te starijih osoba.
U slučaju istodobno prisutnih stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage, uključujući određivanje vrijednosti hematokrita) i elektrolita. Kod bolesnika kod kojih dođe do deplecije volumena preporučuje se privremeno prekinuti liječenje lijekom Qtern dok se deplecija ne korigira (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre
Ograničeno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu povećana je kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2). Kombinacija fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina može se koristiti kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je napraviti procjenu prije početka i tijekom liječenja. Primjena ovog lijeka ne preporučuje se kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Dijabetička ketoacidoza
U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.
U bolesnika kod kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje ovim lijekom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U tih bolesnika preporučuje se praćenje razine ketona. Prednost se daje mjerenju razine ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje dapagliflozinom može se ponovno započeti kada se razine ketona vrate u normalu i stanje bolesnika stabilizira.
Prije početka liječenja ovim lijekom potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.
Kod primjene dapagliflozina opažene su produljena ketoacidoza i produljena glikozurija. Nakon trajnog prekida primjene dapagliflozina, ketoaciodoza može trajati dulje od očekivanog prema
poluvijeku dapagliflozina u plazmi (vidjeti dio 5.2). Čimbenici neovisni o dapagliflozinu, poput nedostatka inzulina, mogu biti uključeni u produljena razdoblja ketoacidoze.
Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.
Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.
Sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se ona ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. U ispitivanjima dapagliflozina kod šećerne bolesti tipa 1 učestalost prijavljivanja DKA bila je česta.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena) (vidjeti dio 4.8). To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.
Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Qtern te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški debridman).
Reakcije preosjetljivosti
Ovaj se lijek ne smije primjenjivati kod bolesnika koji su imali bilo kakvu ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na inhibitor DPP-4 ili inhibitor SGLT2 (vidjeti dio 4.3).
Nakon stavljanja saksagliptina u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave kod njegove primjene: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Primjena ovog lijeka mora se prekinuti u slučaju sumnje na tešku reakciju preosjetljivosti. Treba ocijeniti događaj i uvesti neko drugo liječenje za šećernu bolest (vidjeti dio 4.8).
Infekcije mokraćnih putova
Izlučivanje glukoze kroz mokraću može biti povezano s povećanim rizikom od infekcija mokraćnih putova. Stoga treba razmotriti privremeni prekid primjene ovog lijeka za vrijeme liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Stariji bolesnici mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena te je veća vjerojatnost da se liječe diureticima.
Kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost oštećenja funkcije bubrega i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu uzrokovati promjene funkcije bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB)). Kod praćenja funkcije bubrega, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve ostale bolesnike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Iskustvo s primjenom ovog lijeka kod bolesnika u dobi od 65 ili više godina je ograničeno, dok je kod bolesnika u dobi od 75 ili više godina vrlo ograničeno.
Kožni poremećaji
U nekliničkim toksikološkim ispitivanjima saksagliptina prijavljene su ulcerozne i nekrotične kožne lezije na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije primijećena povećana incidencija kožnih lezija u kliničkim ispitivanjima saksagliptina. Nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP-4 prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je zabilježen i kao nuspojava kod primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu rutinskog liječenja bolesnika sa šećernom bolešću preporučuje praćenje zbog moguće pojave kožnih poremećaja, poput mjehurića, ulceracija ili osipa.
Bulozni pemfigoid
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida koji je doveo do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva bolesnici su obično odgovorili na topikalno ili sistemsko imunosupresivno liječenje i prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko bolesnik tijekom primjene saksagliptina razvije mjehuriće ili erozije na koži te postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se prekinuti te se mora razmotriti upućivanje bolesnika dermatologu zbog postavljanja dijagnoze i prikladnog liječenja (vidjeti dio 4.8).
Zatajenje srca
Iskustvo s primjenom dapagliflozina u bolesnika sa zatajenjem srca stupnja IV prema Njujorškom kardiološkom društvu (engl. New York Heart Association, NYHA) je ograničeno. Iskustvo s primjenom saksagliptina kod zatajenja srca NYHA stupnja III-IV je ograničeno.
U ispitivanju SAVOR primijećeno je malo povećanje stope hospitalizacija zbog zatajenja srca u skupini bolesnika liječenih saksagliptinom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, no nije utvrđena uzročna povezanost (vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na razliku u učinku kod različitih NYHA stupnjeva.
Potreban je oprez kada se kombinacija fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina daje bolesnicima s poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što su zatajenje srca ili umjereno do teško oštećenje bubrežne funkcije u anamnezi. Bolesnike treba upozoriti na karakteristične simptome zatajenja srca i reći im da takve simptome moraju odmah prijaviti.
Artralgija
Nakon stavljanja inhibitora DPP-4 u promet prijavljena je bol u zglobovima, koja može biti jaka (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima su se simptomi ublažili nakon prekida primjene lijeka, a kod nekih su se povratili nakon ponovnog uvođenja istog ili drugog inhibitora DPP-4. Simptomi mogu nastupiti ubrzo nakon početka liječenja ili nakon duljih razdoblja liječenja. Ako se kod bolesnika javi jaka bol u zglobovima, potrebno je individualno procijeniti opravdanost nastavka liječenja.
Imunokompromitirani bolesnici
Imunokompromitirani bolesnici, kao što su bolesnici s presađenim organom ili dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu se ispitivali u sklopu kliničkog programa saksagliptina. Djelotvornost
i sigurnosni profil kombinacije fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina kod tih bolesnika nisu utvrđeni.
Povišene vrijednosti hematokrita
Pri liječenju dapagliflozinom opažene su povišene vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s izraženo povišenim vrijednostima hematokrita potrebno je pratiti i ispitati na podležeću hematološku bolest.
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s drugim SGLT2 inhibitorom, koja su u tijeku, opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Kao i kod svih bolesnika sa dijabetesom važno je savjetovati bolesnike o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju
I saksagliptin i dapagliflozin mogu svaki zasebno povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom. Ako se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (sulfonilurejom), možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).
Laboratorijske pretrage mokraće
Zbog mehanizma djelovanja dapagliflozina, bolesnici koji uzimaju ovaj lijek imat će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.
Primjena sa snažnim induktorima CYP3A4
Primjena induktora CYP3A4, poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina, može umanjiti učinak ovog lijeka na sniženje glikemijskih vrijednosti. Potrebno je ocijeniti regulaciju glikemije kada se koristi istodobno sa snažnim induktorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može pojačati diuretički učinak tiazida i diuretika Henleyeve petlje te povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Primjena s lijekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju
Ako se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (sulfonilurejom), možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije (vidjeti
dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citokroma P450 (CYP3A4/5).
Dapagliflozin: Metabolizam dapagliflozina prvenstveno se odvija putem glukuronidne konjugacije u kojoj posreduje UDP-glukuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).
Interakcije s drugim oralnim antidijabeticima ili lijekovima za kardiovaskularne bolesti Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ni simvastatina. Navedeni lijekovi nisu izmijenili farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog aktivnog metabolita.
Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmijenio farmakokinetiku saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina. Navedeni lijekovi nisu izmijenili farmakokinetiku dapagliflozina.
Učinak drugih lijekova na saksagliptin ili dapagliflozin
Saksagliptin: Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5 diltiazemom povećala je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su se iste vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički učinci nisu klinički značajni i nije potrebna prilagodba doze.
Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom povećala je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su se iste vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički učinci nisu klinički značajni i nije potrebna prilagodba doze.
Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu niti na inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tijekom intervala doziranja (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena saksagliptina s induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije se ispitivala, a mogla bi sniziti koncentracije saksagliptina te povisiti koncentracije njegova glavnog metabolita u plazmi. Potrebno je pažljivo ocijeniti regulaciju glikemije kada se saksagliptin primjenjuje istodobno sa snažnim induktorom CYP3A4/5.
U ispitivanjima provedenima kod zdravih ispitanika, primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita.
Dapagliflozin: Nakon istodobne primjene dapagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih prijenosnika i enzima koji metaboliziraju lijekove) primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (AUC) za 22%, ali bez klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze u mokraći tijekom 24 sata. Ne preporučuje se prilagođavati dozu. Ne očekuje se klinički značajan učinak s drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istodobne primjene dapagliflozina i mefenamatne kiseline (inhibitora UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze u mokraći tijekom 24 sata.
Učinak saksagliptina ili dapagliflozina na druge lijekove
Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a), simvastatina (supstrata CYP3A4), djelatnih tvari u kombiniranom oralnom kontraceptivu (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni ketokonazola.
Dapagliflozin: Dapagliflozin može povećati izlučivanje litija putem bubrega, a razine litija u krvi mogu se smanjiti. Koncentraciju litija u serumu potrebno je češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina. Bolesnika je potrebno uputiti liječniku koji propisuje litij kako bi se pratila koncentracija litija u serumu.
U ispitivanjima interakcija provedenima sa zdravim ispitanicima, uglavnom uz primjenu jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina, glimepirida (supstrata CYP2C9), hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni učinak varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) povećala je AUC simvastatina za 19%, a AUC simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.
Interferencija s 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije s 1,5-AG testom jer su mjerenja s 1,5-AG nepouzdana u procjeni regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučeno je korištenje alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja saksagliptina na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza (vidjeti dio 5.3).
Ispitivanja dapagliflozina na štakorima ukazala su na toksičnost za bubrege u razvoju u razdoblju koje odgovara drugom i trećem tromjesečju ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga, Qtern se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće. Ako se ustanovi trudnoća, liječenje lijekom Qtern mora se prekinuti.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se saksagliptin ili dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, a ukazali su i na farmakološki posredovane učinke na mladunčad koja siše (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Qtern se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Nisu se ispitivali učinci saksagliptina i dapagliflozina na plodnost ljudi. Kod mužjaka i ženki štakora, dapagliflozin nije utjecao na plodnost ni u jednoj ispitivanoj dozi. Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su uzrokovale vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Qtern ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima kombinirane primjene saksagliptina i dapagliflozina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod primjene u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju (npr. sulfonilureje).
Sažetak sigurnosnog profila kombinacije saksagliptin plus dapagliflozin
Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10 mg kod 1169 odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz liječenje metforminom procijenjena je u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom/placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja faze 3 s paralelnim skupinama, trajanja do 52 tjedna (vidjeti
dio 5.1). Objedinjena analiza sigurnosti sastojala se od tri terapijske skupine: kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (429 ispitanika), kombinacija saksagliptin plus metformin (336 ispitanika) i kombinacija dapagliflozin plus metformin (341 ispitanik). Sigurnosni profil kombinirane primjene saksagliptina plus dapagliflozin plus metformin bio je usporediv s nuspojavama utvrđenima kod primjene tih sastavnica kao monokomponenti.
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom lijeka Qtern su infekcije gornjih dišnih putova (vrlo često), hipoglikemija kod primjene sa sulfonilurejom (vrlo često) te infekcije mokraćnih putova (često). Rijetko se može javiti dijabetička ketoacidoza (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su prikazane u tablici 1. Sigurnosni profil temelji se na sažetim podacima iz objedinjenih podataka o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja kombinacije saksagliptin/dapagliflozin kao i kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene nakon davanja odobrenja te iskustva nakon stavljanja u promet pojedinačnih sastavnica kao monokomponenti. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko
(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Kompilacija prijavljenih nuspojava
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | ČestoA | Manje čestoB | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih putova1 | infekcija mokraćnih putova2 vulvovaginitis, balanitis i srodna genitalna infekcija3,gastroenteritisD | gljivična infekcija | nekrotizirajuć i fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)C,F,7 | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivostiC | anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktičkišokC | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipoglikemijaD (kad se primjenjuje saSU) | dislipidemija4 | deplecija volumenaF, žeđ | dijabetička ketoacidozaF,G,7 | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja, omaglica | |||||
| Poremećaji probavnogsustava | bol u abdomenu C,proljev, | konstipacija, suha usta,pankreatitisC |
| dispepsijaD, gastritisD,mučninaC, povraćanjeD | ||||||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Osip5 | dermatitisC, pruritusC, urtikarijaC | angioedemC | bulozni pemfigoidC,7 | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | artralgija, bol u leđima, mialgijaD | |||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | dizurija, poliurijaD,6 | nokturija | tubulointersti-cijski nefritis | |||
| Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki | erektilna disfunkcija, genitalni pruritus,vulvovaginalni pruritus | |||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | umorD, periferni edemD | |||||
| Pretrage | snižene vrijednosti bubrežnog klirensa kreatinina tijekom početnog liječenjaF, povišene vrijednostihematokritaE | povišene vrijednosti kreatinina u krvi tijekom početnog liječenjaF, povišene vrijednosti ureje u krvi, smanjenjetjelesne težine |
A Nuspojave prijavljene kod ≥ 2% ispitanika liječenih kombinacijom sakstagliptin + dapagliflozin u objedinjenoj analizi sigurnosti ili prijavljeni kod < 2% bolesnika u objedinjenoj analizi sigurnosti, bazirali su se na podacima za individualne monokomponente.
B Učestalost svih manje čestih nuspojava bazirala se na podacima za individualne monokomponentne.
C Nuspojave koje potječu iz podataka prikupljnenih praćenjem nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina.
DNuspojave koje su prijavljene kod ≥ 2% bolesnika sa bilo kojom monokomponentom i ≥ 1 % u odnosu na placebo, ali ne u objedinjenoj analizi.
E U 1,3 % ispitanika liječenih sa 10 mg dapagliflozina zabilježene su vrijednosti hematokrita > 55 % u usporedbi sa 0,4 % u ispitanika liječenih placebom.
F Učestalost se temelji na događajima iz kliničkog programa liječenja dapagliflozinom.
G Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda dapagliflozina provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (DECLARE). Učestalost se temelji na godišnjoj stopi.
1 Infekcije gornjih dišnih putova uključuju sljedeće prijavljene preporučene pojmove: nazofaringitis, gripa, infekcija gornjih dišnih putova, faringitis, rinitis, sinusitis, bakterijski faringitis, tonizilitis, akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis, i virusna infekcija gornjih dišnih putova
2 Infekcija mokraćnog sustava uključuje sljedeće preporučene pojmove: infekcija mokraćnog sustava, infekcija mokraćnog sustava čiji je uzročnik Escherichia, pijelonefritis, i prostatitis.
3 Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju sljedeće preporučene pojmove: vulvovaginalna gljivična infekcija, balanopostitis, gljivična genitalna infekcija, vaginalna infekcija i vulvovaginitis.
4 Dislipidemija uključuje sljedeće preporučene pojmove: dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija i hipertrigliceridemija.
5 Osip je prijavljen tijekom praćenja nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina. Uključuje sljedeće preporučene pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima dapagliflozina: osip, generalizirani osip, pruritički osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip.
6 Poliurija uključuje sljedeće preporučene pojmove: poliurija i polakizurija
7 Vidjeti dio 4.4
SU = sulfonilureja.
Opis odabranih nuspojava
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prijavljeni štetni događaji vulvovaginitisa, balanitisa i povezanih genitalnih infekcija iz objedinjenih podataka o sigurnosti odraz su sigurnosnog profila dapagliflozina. Štetni događaji genitalne infekcije prijavljeni su u 3,0% ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin i 5,9% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin. Većina štetnih događaja genitalne infekcije prijavljena je kod žena (84% ispitanika s genitalnim infekcijama). Većina štetnih događaja bila je blagog do umjerenog intenziteta, a pojavili su se jedanput te je većina bolesnika nastavila terapiju.
Slučajevi fimoze / stečene fimoze prijavljeni su prilikom primjene dapagliflozina, istodobno s genitalnim infekcijama, a u nekim je slučajevima bilo potrebno obrezivanje.
Hipoglikemija
Prema analizi objedinjenih podataka o sigurnosti, ukupna incidencija hipoglikemije (svi prijavljeni događaji, uključujući one kod kojih je u središnjem laboratoriju utvrđena vrijednost glukoze u plazmi natašte < 3,9 mmol/l) iznosila je 2,0% u ispitanika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg plus dapagliflozinom u dozi od 10 mg plus meforminom (kombinirana terapija), 0,6% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 2,3% u skupini liječenoj dapagliflozinom plus metforminom.
U 24-tjednom ispitivanju u kojem se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina plus metformin u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bez nje uspoređivala s inzulinom plus metforminom u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bez nje, ukupna stopa incidencije hipoglikemije kod bolesnika koji nisu primali sulfonilureju kao osnovnu terapiju iznosila je 12,7% uz kombiniranu terapiju i 33,1% uz inzulin.
Ukupne stope incidencije hipoglikemije u dvama 52-tjednim ispitivanjima u kojima se kombinirana terapija uspoređivala s glimepiridom (SU) iznosila je 4,2% uz kombiniranu terapiju naspram 27,9% uz glimepirid plus metformin naspram 2,9% uz dapagliflozin plus metformin u 1. ispitivanju te 18,5% uz kombiniranu terapiju naspram 43,1% uz glimepirid plus metformin u 2. ispitivanju.
Deplecija volumena
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Događaji koji su upućivali na depleciju volumena (npr. hipotenzija, dehidracija i hipovolemija) prijavljeni su kod 2 (0,4%) ispitanika iz skupine liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (ozbiljan štetan događaj (eng. SAE) sinkope i štetan događaj smanjenog volumena izlučenog urina) i u 3 (0,9%) ispitanika iz skupine liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (2 štetna događaja sinkope i 1 hipotenzije).
Događaji povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim analizama sigurnosti, incidencija štetnih događaja povezanih sa smanjenom bubrežne funkcijom bila je 2,0% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,6% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Bolesnici sa štetnim događajima smanjenja bubrežne funkcije imali su nižu srednju vrijednost eGFR na početku liječenja od 61,8 ml/min/1,73m2 u usporedbi sa
93,6 ml/min/1,73m2 u ukupnoj populaciji. Većina događaja smatrani su ne-ozbiljnim, blagog do umjerenog intenziteta koji su se povukli. Promjena srednje vrijednosti eGFR od početka liječenja do
24. tjedna bili su -1,17 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin
plus metforminom i 0,81 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin.
Dapagliflozin: Kod primjene dapagliflozina kao zasebnog lijeka prijavljene su nuspojave povezane s povišenim vrijednostima kreatinina. Povišenja vrijednosti kreatinina obično su se povukla s nastavkom liječenja ili nakon njegova prekida.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Fournierove gangrene u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina (DECLARE) u 17 160 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i sa medijanom izloženosti lijeku od 48 mjeseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Fournierove gangrene, jedan u skupini koja je liječena dapagliflozinom i 5 u skupini koja je primala placebo.
Dijabetička ketoacidoza
U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina (DECLARE), u kojem je medijan izloženosti lijeku iznosio 48 mjeseci, slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA) prijavljeni su u
27 bolesnika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg te 12 bolesnika koji su primali placebo. Ti su događaji bili ravnomjerno raspoređeni tijekom cijelog razdoblja ispitivanja. Od 27 bolesnika u skupini liječenoj dapagliflozinom kod kojih je zabilježen DKA, njih 22 su u trenutku nastupa događaja istodobno primala inzulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu s očekivanima za populaciju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.4).
Infekcije mokraćnih putova
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim podacima o sigurnosti, učestalost infekcija mokraćnih putova ujednačena je u sve 3 liječene skupine: 5,7% u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 5,6% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin. Jedan je bolesnik iz skupine koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin prekinuo liječenje zbog ozbiljnog štetnog događaja pijelonefritisa. Većina slučajeva infekcija mokraćnih putova prijavljena je kod žena (81% ispitanika sa infekcijama mokraćnih putova), a sve su bile blagog ili umjerenog intenziteta, jednokratne i većina bolesnika nastavila je sa terapijom.
Laboratorijske pretrage Smanjenje broja limfocita
Saksagliptin: U objedinjenoj analizi 5 placebo kontroliranih ispitivanja, opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita, otprilike 100 stanica/µl u odnosu na placebo. Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita ostala je stabilna uz svakodnevnu primjenu lijeka u trajanju do 102 tjedna. To smanjenje srednje vrijednosti apsolutnog broja limfocita nije bilo povezano s klinički značajnim nuspojavama.
Lipidi
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Podaci iz skupina liječenih kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin iz 3 klinička ispitivanja faze III, prikazali su trend porasta srednje vrijednosti postotka, u odnosu na početak liječenja (zaokruženo na najbližu prvu decimalu), ukupnog kolesterola (engl. Total C) (u rasponu od 0,4% do 3,8%), LDL kolesterola (u rasponu od 2,1% do 6,9%) i HDL kolesterola (u rasponu od 2,3% do 5,4%) uz smanjenje srednje vrijednosti postotka triglicerida, u odnosu na početak liječenja (u rasponu od -3,0% do -10,8%).
Posebne populacije
Starije osobe
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Od 1169 liječenih ispitanika čiji su podaci bili uključeni u objedinjene podatke o sigurnosti iz 3 klinička ispitivanja, 1007 ispitanika (86,1%) bilo je u dobi
< 65 godina, njih 162 (13,9%) bila su u dobi od ≥ 65 godina, a 9 ispitanika (0,8%) bilo je u dobi od
≥ 75 godina. Načelno su najčešće prijavljeni štetni događaji kod ispitanika u dobi od ≥ 65 godina bili slični onima prijavljenima kod bolesnika u dobi < 65 godina. Iskustvo s liječenjem bolesnika u dobi od 65 i više godina je ograničeno dok je iskustvo s liječenjem bolesnika u dobi od 75 ili više godina vrlo ograničeno.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema dostupnih podataka o predoziranju kombinacijom fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina. U slučaju predoziranja, potrebno je započeti prikladne mjere liječenja u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom.
Saksagliptin
Saksagliptin nije imao klinički značajan učinak na QTc-interval ni srčanu frekvenciju kod primjene peroralnih doza do 400 mg na dan (80 puta više od preporučene doze) tijekom 2 tjedna. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata).
Dapagliflozin
Dapagliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika kod primjene jednokratnih peroralnih doza do 500 mg (50 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude). U tih se ispitanika glukoza u mokraći mogla utvrditi tijekom razdoblja koje je ovisilo o dozi (najmanje 5 dana kod primjene doze od 500 mg), ali nisu prijavljene dehidracija, hipotenzija ni neravnoteža elektrolita, kao ni klinički značajan učinak na QTc-interval. Incidencija hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su zdravim ispitanicima i bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom 2 tjedna primjenjivane doze do 100 mg jednom na dan (10 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude) incidencija hipoglikemije bila je nešto viša nego uz placebo i nije bila povezana s dozom. Stope štetnih događaja, uključujući dehidraciju i hipotenziju, bile su slične kao uz placebo, a nisu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih parametara povezane s dozom, uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biokemijske pokazatelje bubrežne funkcije. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije se ispitivalo.
Farmakološka svojstva - Qtern 5 mg/10 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kombinacije oralnih antihiperglikemika, ATK oznaka: A10BD21
Mehanizam djelovanja
Ovaj je lijek kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dvaju lijekova s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), saksagliptin pospješuje glukozom posredovano lučenje inzulina (inkretinski učinak). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor suprijenosnika natrija-glukoze 2 (SGLT2), inhibira bubrežnu reapsorpciju glukoze neovisno o inzulinu. Djelovanje oba ova lijeka regulira se prema vrijednostima glukoze u plazmi.
Saksagliptin
Saksagliptin je vrlo snažan (Ki: 1,3 nM), selektivan, reverzibilan i kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju inkretinskih hormona. Posljedica te inhibicije je o glukozi ovisno
povećanje lučenja inzulina, koje dovodi do sniženja koncentracija glukoze u krvi natašte i postprandijalno.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 djelovanjem dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnom bubrežnom tubulu, istodobno smanjujući i reapsorpciju natrija, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom i osmotske diureze. Dapagliflozin, dakle, povećava isporuku natrija u distalni tubul, što povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni tlak. U kombinaciji s osmotskom diurezom, to dovodi do smanjenja volumnog preopterećenja, sniženja krvnog tlaka te smanjenja predopterećenja i zaopterećenja, što bi moglo imati povoljne učinke na srčano remodeliranje i dijastoličku funkciju te očuvati bubrežnu funkciju. Povoljni srčani i bubrežni učinci dapagliflozina nisu isključivo ovisni o učinku na snižavanje razine glukoze u krvi. Drugi učinci uključuju porast vrijednosti hematokrita i smanjenje tjelesne težine.
Dapagliflozin poboljšava razine glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom. To izlučivanje glukoze (glikozurija) vidljivo je nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog intervala doziranja i održava se za vrijeme cijelog trajanja liječenja. Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i brzini glomerularne filtracije (GFR). Stoga nije izgledno da će u ispitanika s normalnom razinom glukoze u krvi dapagliflozin uzrokovati hipoglikemiju. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje neovisno o lučenju inzulina i djelovanju inzulina. U kliničkim ispitivanjima dapagliflozina opaženo je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica).
SGLT2 se selektivno eksprimira u bubrezima. Dapagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva i > 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji prijenosnik u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.
Farmakodinamički učinci
Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena saksagliptina inhibirala je aktivnost enzima DPP-4 tijekom 24-satnog razdoblja. Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produljenog vezivanja za aktivno mjesto. Nakon oralnog opterećenja glukozom, to je uzrokovalo porast vrijednosti cirkulirajućeg peptida-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) za 2 do 3 puta, sniženje koncentracija glukagona i pojačan odgovor beta stanica, što je dovelo do porasta koncentracija inzulina i C-peptida. Pojačano lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače bilo je povezano s nižim koncentracijama glukoze natašte te smanjenim amplitudama glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom ili obroka.
Glikozurični učinak dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog intervala doziranja i održan je tijekom cijelog liječenja. Povećanje količine glukoze izlučene mokraćom primijećeno je nakon primjene dapagliflozina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2. Kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su tijekom 12 tjedana primali dapagliflozin u dozi od 10 mg na dan u mokraću je izlučeno približno 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal/dan). Znakovi održanog izlučivanja glukoze primijećeni su kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg na dan u trajanju do
2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom također se privremeno povećalo (tijekom 3 – 7 dana), a bilo je praćeno održanim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. tjednu se smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu kretalo između -48,3 i -18,3 mikromola/l
(-0,87 do -0,33 mg/dl).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina ocjenjivala se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom/placebom kontrolirana klinička ispitivanja
faze 3, u kojima je sudjelovalo 1169 odraslih ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2. Provedeno je jedno 24-tjedno ispitivanje saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu. Provedena su i dva ispitivanja u kojima su se ispitivali dapagliflozin kao dodatna terapija uz saksagliptin plus metformin odnosno saksagliptin kao dodatna terapija uz dapagliflozin plus metformin; ispitivanja su trajala 24-tjedna, a nakon njih je uslijedio 28-tjedni produžetak liječenja. Sigurnosni profil kombinirane primjene saksagliptina plus dapagliflozin do 52 tjedna u tim ispitivanjima bio je usporediv sa sigurnosnim profilima monokomponenti.
Regulacija glikemije
Istodobno liječenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih metforminom
Ukupno su 534 odrasla bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz primjenu samo metformina (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%) sudjelovala u ovom 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju superiornosti, u kojem se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu uspoređivala sa saksagliptinom (inhibitorom DPP-4) ili dapagliflozinom (inhibitorom SGLT2) dodanima metforminu. Bolesnici su bili randomizirani u jednu od tri skupine koje su primale dvostruko slijepo liječenje: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg plus placebo kao dodatak metforminu.
Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno veća sniženja HbA1c u
24. tjednu u odnosu na skupinu koja je primala saksagliptin ili skupinu koja je primala dapagliflozin (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2. HbA1c u 24. tjednu ispitivanja kontroliranog aktivnim lijekom u kojem se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu uspoređivala sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodanima metforminu
| Parametar djelotvornosti | Saksagliptin 5 mg+ dapagliflozin 10 mg+ metformin N = 1792 | Saksagliptin 5 mg+ metformin N = 1762 | Dapagliflozin 10 mg+ metformin N = 1792 |
| HbA1c (%) u 24. tjednu1 | |||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Promjena od početne vrijednosti (prilagođena srednja vrijednost3) (95% interval pouzdanosti(engl. confidence interval, CI)) | -1,47(-1,62; -1,31) | -0,88(-1,03; -0,72) | -1,20(-1,35; -1,04) |
| Razlika u odnosu na saksagliptin + metformin(prilagođena srednja vrijednost3) (95% CI) | -0,594(-0,81; -0,37) | - | - |
| Razlika u odnosu na dapagliflozin + metformin (prilagođena srednja vrijednost3)(95% CI) | -0,275(-0,48; -0,05) | - | - |
1 LRM (engl. longitudinal repeated measures) = longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (na temelju vrijednosti zabilježenih prije primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije).
2 Randomizirani i liječeni bolesnici.
3 Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost.
4 p-vrijednost < 0,0001.
5 p-vrijednost = 0,0166.
Većina bolesnika u tom ispitivanju imala je početnu vrijednost HbA1c > 8% (vidjeti tablicu 3). Kombinacija saksagliptina i dapagliflozina kao dodatak metforminu neprekidno je dovodila do većih sniženja HbA1c, neovisno o početnoj vrijednosti HbA1c, nego samo saksagliptin ili samo dapagliflozin dodani metforminu. U zasebnoj unaprijed specificiranoj analizi podskupina, srednje vrijednosti sniženja HbA1c od početne vrijednosti općenito su bile veće kod bolesnika koji su imali više početne vrijednosti HbA1c.
Tablica 3. Analiza HbA1c u podskupinama prema početnoj vrijednosti HbA1c među randomiziranim ispitanicima u 24. tjednu
| Liječenje | Prilagođena srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti prema početnom HbA1c | ||
| < 8,0% | ≥ 8% i < 9,0% | ≥ 9,0% | |
| Saksagliptin + dapagliflozin + | |||
| metformin | |||
| Prilagođena srednja vrijednost | -0,80 | -1,17 | -2,03 |
| promjene od početne | (n = 37) | (n = 56) | (n = 65) |
| vrijednosti | (-1,12; -0,47) | (-1,44; -0,90) | (-2,27; -1,80) |
| (95% CI) | |||
| Saksagliptin + metformin | |||
| Prilagođena srednja vrijednost | -0,69 | -0,51 | -1,32 |
| promjene od početne | (n = 29) | (n = 51) | (n = 63) |
| vrijednosti | (-1,06; -0,33) | (-0,78; -0,25) | (-1,56; -1,09) |
| (95% CI) | |||
| Dapagliflozin + metformin | |||
| Prilagođena srednja vrijednost | -0,45 | -0,84 | -1,87 |
| promjene od početne | (n = 37) | (n = 52) | (n = 62) |
| vrijednosti | (-0,77; -0,13) | (-1,11; -0,57) | (-2,11; -1,63) |
| (95% CI) | |||
N = broj ispitanika za koje nisu nedostajali podaci na početku ispitivanja i za koje je postojala vrijednost u
24. tjednu.
Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%
Vrijednost HbA1c manju od 7% postiglo je 41,4% (95% CI [34,5; 48,2]) bolesnika u skupini koja je primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina, u usporedbi s 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) bolesnika u skupini koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) bolesnika u skupini koja je primala dapagliflozin.
Dapagliflozin kao dodatak liječenju kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih kombinacijom saksagliptin plus metformin
U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju uspoređivalo se sekvencijsko dodavanje dapagliflozina u dozi od 10 mg saksagliptinu u dozi od 5 mg i metforminu s dodavanjem placeba saksagliptinu (inhibitoru DPP-4) u dozi od 5 mg i metforminu kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10,5%). Tristo dvadeset (320) ispitanika bilo je podjednako randomizirano u skupinu koja je primala dapagliflozin kao dodatak liječenju kombinacijom saksagliptin plus metformin ili u skupinu koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin. Bolesnici koji su završili početno 24-tjedno razdoblje ispitivanja mogli su ući u kontrolirani 28-tjedni dugoročni nastavak ispitivanja (52 tjedna).
Skupina u kojoj je saksagliptinu i metforminu sekvencijski dodan dapagliflozin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veća sniženja HbA1c u 24. tjednu nego skupina u kojoj je saksagliptinu plus metforminu sekvencijski dodan placebo (vidjeti tablicu 4). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.
Saksagliptin kao dodatno liječenje kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih kombinacijom dapagliflozin plus metformin
U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c
≥ 7% i ≤ 10,5%) uz primjenu samo metformina i dapagliflozina uspoređivalo se sekvencijsko dodavanje saksagliptina u dozi od 5 mg dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu s dodavanjem placeba dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu; 153 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu
koja je primala saksagliptin kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin i 162 bolesnika u skupinu koja je primala placebo kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Bolesnici koji su završili početno 24-tjedno razdoblje ispitivanja mogli su ući u kontrolirani 28-tjedni dugoročni nastavak ispitivanja (52 tjedna). Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka kombinaciji dapagliflozin plus metformin u dugoročnom razdoblju liječenja bio je u skladu s onim prethodno opaženim u kliničkom ispitivanju istodobne terapije te u 24-tjednom razdoblju liječenja u ovom ispitivanju.
Skupina u kojoj je dapagliflozinu i metforminu sekvencijski dodan saksagliptin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veća sniženja HbA1c u 24. tjednu nego skupina u kojoj je dapagliflozinu plus metforminu sekvencijski dodan placebo (vidjeti tablicu 4). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.
Tablica 4. Promjena HbA1c od početka ispitivanja do 24. tjedna, isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod randomiziranih ispitanika – ispitivanja MB102129 i CV181168
| Parametar djelotvornosti | Klinička ispitivanja sekvencijskog dodavanja | ||||
| Ispitivanje MB102129 | Ispitivanje CV181168 | ||||
| Dapagliflozin 10 mg kao dodatak kombinaciji saksagliptin 5 mg + metformin(N = 160) † | Placebo + saksagliptin 5 mg + metformin(N = 160) † | Saksagliptin 5 mg kao dodatak kombinaciji dapagliflozin 10 mg + metformin(N = 153) † | Placebo + dapagliflozin 10 mg + metformin(N = 162) † | ||
| HbA1c (%) u 24. tjednu* | |||||
| Početna vrijednost(srednja vrijednost) | 8,24 | 8,16 | 7,95 | 7,85 | |
| Promjena od početne vrijednosti (prilagođena srednja vrijednost‡)(95 % CI) | -0,82(-0,96; 0,69) | -0,10(-0,24; 0,04) | -0,51(-0,63; -0,39) | -0,16(-0,28; -0,04) | |
| Razlika u učinku na HbA1c Prilagođena srednja vrijednost(95% CI)p-vrijednost | -0,72(-0,91; -0,53)< 0,0001 | -0,35(-0,52; -0,18)< 0,0001 | |||
LRM = longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (na temelju vrijednosti zabilježenih prije primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije).
† N = broj randomiziranih i liječenih bolesnika.
‡ Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost.
Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%
Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7,0% u 24. tjednu ispitivanja u kojem se saksagliptin primjenjivao kao dodatna terapija uz dapagliflozin i metformin, bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin i iznosio 38,0% [95% CI: 30,9; 45,1]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin, gdje je bio 12,4% [95% CI: 7,0; 17,9]). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu. Udio bolesnika koji su
postigli HbA1c < 7 % u 24. tjednu ispitivanja dapagliflozina kao dodatne terapije uz saksagliptin plus metformin bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin i iznosio 35,3% [95% CI: 28,2; 42,2]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin, gdje je bio 23,1% [95% CI: 16,9; 29,3]). Učinak na HbA1c primijećen u
24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.
Tjelesna težina
U ispitivanju istodobne primjene, prilagođena srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početka ispitivanja do 24. tjedna (isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije) iznosila je -2,05 kg (95% CI [-2,52; -1,58]) u skupini koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin te -2,39 kg (95% CI [-2,87; -1,91]) u skupini koja je primala dapagliflozin 10 mg plus metformin, dok u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin 5 mg plus metformin nije došlo do promjene tjelesne težine (0,00 kg) (95% CI [-0,48; 0,49]).
Krvni tlak
Liječenje kombinacijom fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina uzrokovalo je sniženje sistoličkog krvnog tlaka za -1,3 do -2,2 mmHg, a dijastoličkog za -0,5 do -1,2 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, što je posljedica njegova blagog diuretičkog učinka. Skromni učinci na sniženje krvnog tlaka bili su postojani tijekom vremena, a u svim je liječenim skupinama sličan broj ispitanika imao sistolički krvni tlak < 130 mmHg ili dijastolički krvni tlak < 80 mmHg u 24. tjednu.
Kardiovaskularna sigurnost
Prema objedinjenim podacima iz triju ispitivanja, kardiovaskularni (KV) događaji koji su procijenjeni i potvrđeni kao KV događaji prijavljeni su kod ukupno 1,0% ispitanika u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,6% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 0,9% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin.
Ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2
Nisu provedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda u kojima se ocjenjivala kombinacija saksagliptina i dapagliflozina.
Ocjena vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina kod bolesnika sa šećernom bolešću – tromboliza kod infarkta miokarda (SAVOR ispitivanje)
SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih (KV) ishoda provedeno kod 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom KV bolešću; 3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktore rizika), koji su bili randomizirani za primanje saksagliptina
(n = 8280) ili placeba (n = 8212) kao dodatka standardnom liječenju kod povišene vrijednosti HbA1c i KV faktore rizika na određenom području. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od
≥ 65 godina (n = 8561) i ≥ 75 godina (n = 2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n = 13 916), kao i one s umjerenim (n = 2240) ili teškim (n = 336) oštećenjem bubrežne funkcije.
Primarna mjera ishoda za sigurnost (neinferiornost) i djelotvornost (superiornost) bila je objedinjena mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih KV štetnih događaja (engl. major adverse CV events, MACE): smrti zbog KV uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijskog moždanog udara bez smrtnog ishoda.
Nakon srednjeg razdoblja praćenja u trajanju do 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda za sigurnost, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnoj osnovnoj terapiji ne povećava kardiovaskularni rizik kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.
Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Stopa jedne sastavnice sekundarne objedinjene mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), uz nominalnu statističku značajnost u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI: 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori koji bi bili pretkazatelji povećanog relativnog
rizika kod liječenja saksagliptinom. Ispitanike s povećanim rizikom za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, neovisno o dodijeljenom liječenju, bilo je moguće prepoznati prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, kao što su anamneza zatajenja srca ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim, kod bolesnika s početnom anamnezom zatajenja srca ili oštećenja bubrežne funkcije koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu objedinjenu mjeru ishoda ili smrtnost zbog bilo kojeg uzroka.
Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom. Kardiovaskularne smrti bile su podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051].
Učinak dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (ispitivanje DECLARE)
Ispitivanje učinaka dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno kako bi se utvrdio učinak dapagliflozina u odnosu na placebo na kardiovaskularne ishode, kad su se oni primjenjivali kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi su bolesnici imali šećernu bolest tipa 2 te najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (dob ≥ 55 godina kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena i najmanje jedan od sljedećih faktora: dislipidemija, hipertenzija ili aktivan pušački status) ili potvrđenu kardiovaskularnu bolest.
Od 17 160 randomiziranih bolesnika, njih 6974 (40,6%) imala su potvrđenu kardiovaskularnu bolest, dok njih 10 186 (59,4%) nije imalo potvrđenu kardiovaskularnu bolest. Za primanje dapagliflozina u dozi od 10 mg randomizirana su 8582 bolesnika, a za primanje placeba njih 8578 te su praćeni tijekom medijana od 4,2 godine.
Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 63,9 godina, a 37,4% ispitanika bile su žene. Sveukupno je 22,4% ispitanika imalo šećernu bolest ≤ 5 godina, a srednje trajanje šećerne bolesti iznosilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a srednji ITM 32,1 kg/m2.
Na početku ispitivanja 10,0% bolesnika imalo je zatajenje srca u anamnezi. Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, a 30,3% bolesnika imalo je mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju (omjer albumina i kreatinina u mokraći [UACR] ≥ 30 i ≤ 300 mg/g odnosno > 300 mg/g).
Većina je bolesnika (98%) na početku ispitivanja uzimala jedan ili više antidijabetičkih lijekova, uključujući metformin (82%), inzulin (41%) i sulfonilureju (43%).
Primarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog događaja objedinjenog ishoda koji su činili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar (MACE) te vrijeme do prvog događaja objedinjenog ishoda koji su činili hospitalizacija zbog zatajenja srca ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarne mjere ishoda bile su objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo s obzirom na objedinjeni ishod koji su činili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar (jednostrana p-vrijednost < 0,001).
Zatajenje srca ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo s obzirom na prevenciju objedinjenog ishoda koji su činili hospitalizacija zbog zatajenja srca i smrt zbog kardiovaskularnog uzroka (Slika 1). Za razliku u učinku liječenja bila je odgovorna hospitalizacija zbog zatajenja srca, dok nije bilo razlike u stopi smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (Slika 2).
Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo opažena je i kod bolesnika s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću i kod onih bez potvrđene kardiovaskularne bolesti, kao i kod bolesnika sa zatajivanjem srca i kod onih bez zatajivanja srca na početku ispitivanja i bila je dosljedna u svim ključnim podskupinama, uključujući podskupine prema dobi, spolu, bubrežnoj funkciji (eGFR) i geografskoj regiji.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog zatajenja srca ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
Broj bolesnika pod rizikom odnosi se na broj bolesnika pod rizikom na početku pojedinog razdoblja. HR = omjer hazarda CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne mjere ishoda prikazani su na Slici 2. Superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo nije dokazana za MACE (p = 0,172). Stoga se objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka nisu testirali u sklopu potvrdnog testiranja.
Slika 2: Učinci liječenja na primarne objedinjene mjere ishoda i njihove sastavnice te sekundarne mjere ishoda i njihove sastavnice
Objedinjena bubrežna mjera ishoda definirala se kao: održano potvrđeno smanjenje eGFR-a za ≥ 40% do vrijednosti eGFR-a < 60 ml/min/1,73 m2 i/ili završni stadij bubrežne bolesti (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) i/ili smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. P-vrijednosti su dvostrane. P-vrijednosti za sekundarne mjere ishoda i za pojedinačne sastavnice su nominalne. Vrijeme do prvog događaja analiziralo se Coxovim modelom proporcionalnih hazarda. Broj prvih događaja za pojedinačne sastavnice je stvaran broj prvih događaja svake od sastavnica i ne odgovara zbroju događaja u objedinjenoj mjeri ishoda.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidenciju događaja objedinjene mjere ishoda koju su činili potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadij bubrežne bolesti te smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između skupina bila je posljedica smanjenja broja događaja bubrežnih sastavnica - održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadija bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).
Omjer hazarda za vrijeme do razvoja nefropatije (održano smanjenje eGFR-a, završni stadij bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog uzroka) iznosio je 0,53 (95% CI: 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio stopu novonastale održane albuminurije (omjer hazarda 0,79 [95% CI: 0,72; 0,87]) i doveo do većeg povlačenja makroalbuminurije (omjer hazarda 1,82
[95% CI: 1,51; 2,20]) u odnosu na placebo. Oštećenje funkcije bubrega
Umjereno oštećenje funkcije bubrega – kronična bubrežna bolest stadija 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2)
Dapagliflozin
Djelotvornost dapagliflozina ocjenjivala se u posebnom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 i nedovoljno dobru regulaciju glikemije uz uobičajeno liječenje. Liječenje dapagliflozinom dovelo je do sniženja vrijednosti HbA1c i smanjenja tjelesne težine u odnosu na placebo (Tablica 5).
Tablica 5. Rezultati opaženi u 24. tjednu placebom kontroliranog ispitivanja primjene dapagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2
Dapagliflozina 10 mg
Placeboa
| Nb | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 8,35 | 8,03 |
| Promjena od početne vrijednostib Razlika u odnosu na placebob | -0,37-0,34* | -0,03 |
| (95% CI) | (-0,53; -0,15) | |
| Tjelesna težina (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 92,51 | 88,30 |
| Postotna promjena od početne vrijednostic | -3,42 | -2,02 |
| Razlika u postotnoj promjeni u odnosu na placeboc | -1,43* | |
| (95% CI) | (-2,15; -0,69) |
a Metformin ili metforminklorid bili su dio uobičajenog liječenja u 69,4% bolesnika koji su primali dapagliflozin te 64,0% onih koji su primali placebo.
b Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata i prilagođena za početnu vrijednost.
c Izračunato na temelju srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata i prilagođene za početnu vrijednost.
* p ≤ 0,001.
U 24. tjednu liječenje dapagliflozinom je pokazalo smanjenja razine glukoze u plazmi natašte za
-1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), u usporedbi s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) uz placebo (p ≤ 0,001), te smanjenja sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju za -4,8 mmHg, u usporedbi s -1,7 mmHg uz placebo (p < 0,05).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Qtern u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Sveukupno se farmakokinetika saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmijenila kada su se ta dva lijeka primjenjivala kao kombinacija fiksnih doza u odnosu na primjenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih lijekova.
Sljedeće informacije odražavaju farmakokinetička svojstva kombinacije fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina, osim ako nije napomenuto da su izneseni podaci dobiveni kod primjene saksagliptina ili dapagliflozina.
Potvrđena je bioekvivalentnost Qtern tablete od 5 mg/10 mg i monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10 mg nakon primjene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika dapagliflozina te saksagliptina i njegova glavnog metabolita bile su slične kod zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Primjena kombinacije fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina uz obrok s visokim udjelom masti snizuje Cmax dapagliflozina do 35% i produljuje Tmax za približno 1,5 sati, ali ne mijenja AUC u usporedbi s primjenom natašte. Te se promjene ne smatraju klinički značajnima. Nije opažen učinak hrane na saksagliptin. Ovaj lijek može se primjenjivati s hranom ili bez nje.
Interakcije s drugim lijekovima
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nisu provedena ispitivanja interakcija između kombinacije fiksnih doza saksagliptina i dapagliflozina i drugih lijekova. Takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima.
Saksagliptin: U ispitivanjima in vitro, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4.
Dapagliflozin: U ispitivanjima in vitro dapagliflozin nije inhibirao izoenzime
citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,
niti je inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih enzima.
Apsorpcija
Saksagliptin: Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su maksimalne koncentracije saksagliptina u plazmi (Cmax) postignute za 2 sata, a njegova glavnog metabolita za 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavale su se sukladno povećanju doze saksagliptina, a ta proporcionalnost dozi bila je primijećena za doze do 400 mg. Nakon primjene jedne peroralne doze od 5 mg zdravim ispitanicima, srednja vrijednost AUC-a saksagliptina u plazmi iznosila je 78 ng h/ml, a njegova glavnog metabolita 214 ng h/ml. Odgovarajuće plazmatske vrijednosti Cmax iznosile su 24 ng/ml za saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se nakon peroralne primjene brzo i dobro apsorbirao. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično su dosegnute unutar 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijska sredina vrijednosti Cmax i AUCτ dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jedanput na dan iznosile su 158 ng/ml odnosno
628 ng h/ml. Apsolutna bioraspoloživost dapagliflozina nakon peroralne primjene doze od 10 mg iznosi 78%.
Distribucija
Saksagliptin: Vezanje saksagliptina i njegova glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu in vitro je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da bi promjene razine proteina u krvi kod različitih bolesti (primjerice oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije) mogle promijeniti raspoloživost saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 l.
Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina veže se za proteine. Vezanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije). Srednja vrijednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 118 l.
Biotransformacija
Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citokroma P450 (CYP3A4/5). Glavni aktivni metabolit saksagliptina, 5-OH-saksagliptin, također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost dvostruko manja od one saksagliptina.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj mjeri metabolizira, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid i drugi metaboliti ne pridonose snižavanju razine glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima. Metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja manje važan put klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Saksagliptin: Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je srednja vrijednost t1/2 za inhibiciju DPP-4 u plazmi
iznosila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre. Nakon jednokratne doze 14C-saksagliptina od 50 mg, 24% doze izlučilo se mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova aktivnog metabolita, a 75% kao ukupna radioaktivnost. Prosječan bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 ml/min), što ukazuje na određen stupanj aktivnog izlučivanja putem bubrega.
Dapagliflozin: Nakon jedne peroralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) dapagliflozina u plazmi iznosila je 12,9 sati. Srednja vrijednost ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosila je 207 ml/min.
Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminiraju mokraćom, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u nepromijenjenom obliku.
Linearnost
Saksagliptin: Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opažena značajnija kumulacija saksagliptina i njegova glavnog metabolita kod ponovljenog doziranja uz primjenu jedanput na dan pri bilo kojoj razini doze. Nije primijećeno da klirens saksagliptina i njegova glavnog metabolita ovise o dozi i vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina jedanput na dan u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg.
Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, dok se njegova farmakokinetika nije mijenjala s vremenom nakon ponavljane svakodnevne primjene tijekom najdulje 24 tjedna.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Saksagliptin: Nakon jednokratne doze saksagliptina primijenjene ispitanicima s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (ili bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti) kategoriziranih na temelju klirensa kreatinina, srednje vrijednosti AUC-a saksagliptina bile su za 1,2 (blago oštećenje) te i do za 2,1 (umjereno oštećenje) odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrijednosti AUC-a kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti AUC-a
5-OH-saksagliptina također su bile povećane. Stupanj oštećenja bubrežne funkcije nije utjecao na Cmax saksagliptina ni njegova glavnog metabolita.
Dapagliflozin: U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jedanput na dan tijekom 7 dana) kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60% odnosno 87% viša nego u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže uvelike je ovisilo o bubrežnoj funkciji pa se tako kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom izlučilo 85 g glukoze na dan, kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega 52 g glukoze na dan, kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega 18 g glukoze na dan, a kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije 11 g glukoze na dan. Učinak hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.
Oštećenje funkcije jetre
Saksagliptin: Izloženost saksagliptinu kod ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij A) bila je za 1,1 puta veća od izloženosti saksagliptinu kod zdravih ispitanika, kod ispitanika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) za 1,4 puta, a kod ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) za 1,8 puta, dok je izloženost metabolitu saksagliptina
BMS-510849 bila 22%, 7% odnosno 33% manja od one kod zdravih ispitanika.
Dapagliflozin: Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadiji A i B), srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a vrijednost AUC-a do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Te se razlike nisu smatrale klinički značajnima. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), srednja
vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća , a AUC-a 67% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.
Starije osobe
Saksagliptin: Kod starijih je bolesnika (65 – 80 godina) AUC saksagliptina bio približno 60% veći nego kod mlađih bolesnika (18 – 40 godina). To se ne smatra klinički značajnim i stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu saksagliptina samo na temelju dobi.
Dapagliflozin: Ne dolazi do klinički značajnog povećanja izloženosti temeljenog isključivo na dobi kod ispitanika u dobi do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost kao posljedica smanjene bubrežne funkcije zbog starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti kod bolesnika starijih od 70 godina.
Spol
Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25% veća kod žena. Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.
Dapagliflozin: Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina kod žena približno 22% veća nego kod muškaraca.
Rasa
Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta za prividni klirens saksagliptina i njegova metabolita.
Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između bijelaca, crnaca i azijata.
Tjelesna težina
Saksagliptin: Tjelesna težina imala je malen učinak na izloženost saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale otprilike 25% veću vrijednost sistemske izloženosti saksagliptinu, ta razlika se ne smatra klinički značajnom.
Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Zbog toga kod bolesnika male tjelesne težine izloženost lijeku može biti nešto veća, a kod bolesnika velike tjelesne težine nešto manja. Međutim, razlike u izloženosti nisu se smatrale klinički značajnima.
Farmaceutski podaci - Qtern 5 mg/10 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena (E468) laktoza
magnezijev stearat (E470b) silicijev dioksid, zubni (E551)
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) makrogol 3350 (E1521) titanijev dioksid (E171)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Tinta za označivanje
šelak
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
PA/Al/PVC-Al blister.
Pakiranja od 14, 28 i 98 filmom obloženih tableta u kalendarskim blisterima. Pakiranje od 30 filmom obloženih tableta u blisterima.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.