TOVIAZ 8 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Lijekovi za učestalo mokrenje i inkontinenciju Ostali urologici

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ponovljivi recept

Ostale informacije

Naziv

TOVIAZ 8 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Tableta s produljenim oslobađanjem

Nositelj odobrenja

Pfizer Europe MA EEIG

Zadnje ažuriranje SmPC-a

04. 03. 2025.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - TOVIAZ 8 mg

Indikacije

TOVIAZ se primjenjuje kod odraslih osoba za liječenje simptoma (povećana učestalost mokrenja i/ili urgencija i/ili urgentna inkontinencija) koji mogu nastati kod sindroma pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli (uključujući starije bolesnike)

Preporučuje se početna doza od 4 mg jedanput na dan. Na temelju odgovora pojedinog bolesnika, doza se može povisiti na 8 mg jedanput na dan. Maksimalna dnevna doza je 8 mg.

Potpuni terapijski učinak opaža se između 2. i 8. tjedna. Stoga se preporučuje ponovno procijeniti djelotvornost terapije u pojedinog bolesnika nakon 8 tjedana liječenja.

U osoba s normalnom funkcijom bubrega i jetre koji istovremeno primaju jake inhibitore enzima CYP3A4, maksimalna dnevna doza lijeka TOVIAZ treba biti 4 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Posebna populacija

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Sljedeća tablica prikazuje preporučene dnevne doze za osobe s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre koje uzimaju i one koje ne uzimaju umjerene i jake inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

		Umjereno jaki⁽³⁾ ili jaki⁽⁴⁾ inhibitori CYP3A4
		ne uzimaju se	umjereno jaki	jaki
Oštećenje funkcije bubrega⁽¹⁾	blago	4→8 mg⁽²⁾	4 mg	potrebno jeizbjegavati
	umjereno	4→8 mg⁽²⁾	4 mg	kontraindicirano
	teško	4 mg	potrebno je izbjegavati	kontraindicirano
Oštećenje funkcije jetre	blago	4→8 mg⁽²⁾	4 mg	potrebno je izbjegavati
Oštećenje funkcije jetre	umjereno	4 mg	potrebno je izbjegavati	kontraindicirano

malo smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) = 50-80 ml/min; umjereno smanjenje GFR = 30-50 ml/min; jako smanjenje GFR = <30 ml/min
Oprez kod povišenja doze. Vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2.
Umjereno jaki inhibitori CYP3A4. Vidjeti dio 4.5.
Jaki inhibitori CYP3A4. Vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5.

TOVIAZ je kontraindiciran u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka TOVIAZ u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost lijeka TOVIAZ u djece u dobi od 6 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci navedeni su u dijelovima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primjene

Tablete se uzimaju jedanput na dan s tekućinom i trebaju se progutati cijele. TOVIAZ se može uzeti s hranom ili bez nje.

Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
retencija mokraće
želučana retencija
nekontrolirani glaukom uskog kuta
miastenija gravis
teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C)
istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A4 u osoba s umjereno teškim i teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega
teški ulcerozni kolitis
toksični megakolon.

Posebna upozorenja

TOVIAZ treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa:

klinički značajnom opstrukcijom izlaza mokraćnog mjehura i rizikom od retencije mokraće (npr. klinički značajno povećanje prostate zbog benigne hiperplazije prostate, vidjeti dio 4.3)
opstruktivni poremećaji probavnog sustava (npr. stenoza pilorusa)
gastroezofagealni refluks i/ili osobe koje istovremeno uzimaju lijekove (kao što su peroralni bisfosfonati) koji mogu prouzročiti ili pogoršati ezofagitis
smanjen gastrointestinalni motilitet
autonomna neuropatija
kontrolirani glaukom uskog kuta.

Potreban je oprez kod propisivanja ili povišenja doze fesoterodina u bolesnika u kojih se očekuje povećana izloženost djelatnom metabolitu (vidjeti dio 5.1):
oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2)
oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2)
istovremena primjena jakih ili umjereno jakih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5)
istovremena primjena jakog inhibitora CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Povišenje doze

U bolesnika s kombinacijom ovih čimbenika očekuje se povećana izloženost. Postoji vjerojatnost nastanka antimuskarinskih nuspojava ovisnih o dozi. U populacijama kod kojih se doza može povisiti na 8 mg jedanput na dan, prije povišenja doze treba procijeniti odgovor i podnošljivost u pojedinog bolesnika.

Prije razmatranja bilo kakvog liječenja antimuskarinskim lijekovima potrebno je isključiti organske uzroke. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s neurogenim uzrokom pretjerane aktivnosti detrusora još nisu ustanovljene.

Prije početka liječenja fesoterodinom potrebno je procijeniti i druge uzroke učestalog mokrenja (liječenje zatajivanja srca ili bolesti bubrega). Ako je prisutna infekcija mokraćnih puteva, potrebno je primijeniti odgovarajući medicinski pristup/započeti antibiotsku terapiju.

Angioedem

Uz fesoterodin je zabilježena pojava angioedema koji je u nekim slučajevima nastao nakon prve doze. Neki slučajevi mogu biti povezani s oticanjem u gornjim dišnim putevima te mogu biti po život opasni. Ako se razvije angioedem, potrebno je prekinuti primjenu fesoterodina i odmah osigurati odgovarajuću terapiju.

Jaki induktori enzima CYP3A4

Ne preporučuje se istovremena primjena fesoterodina s jakim induktorima CYP3A4 (tj. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fenitoinom, gospinom travom) (vidjeti dio 4.5).

Produljenje QT intervala

TOVIAZ treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od produljenja QT intervala (npr. hipokalijemija, bradikardija i istovremena primjena lijekova za koje se zna da produljuju QT interval) i relevantnim srčanim bolestima (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivno zatajenje srca) (vidjeti dio 4.8). To osobito vrijedi za uzimanje jakih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.1).

Laktoza

TOVIAZ tablete s produljenim oslobađanjem sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze i malapsorpcijom glukoze- galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Farmakološke interakcije

Potreban je oprez kod istovremene primjene fesoterodina s drugim antimuskarinskim lijekovima i ostalim lijekovima s antikolinergičkim svojstvima (npr. amantadin, triciklički antidepresivi, određeni neuroleptici), jer to može dovesti do izraženijih terapijskih učinaka i nuspojava (npr. konstipacija, suha usta, omamljenost, retencija mokraće).

Fesoterodin može smanjiti učinak lijekova koji potiču motilitet gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid.

Farmakokinetičke interakcije

Podaci in vitro pokazuju da djelatni metabolit fesoterodina u klinički važnim koncentracijama u plazmi ne inhibira enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 i ne inducira enzime CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ili 3A4. Stoga fesoterodin najvjerojatnije neće promijeniti klirens lijekova koje metaboliziraju ovi enzimi.

Inhibitori CYP3A4

Jaki inhibitori CYP3A4

Nakon inhibicije CYP3A4 istovremeno primijenjenim ketokonazolom u dozi od 200 mg dvaput na dan, Cmax djelatnog metabolita fesoterodina povećala se 2,0, a AUC 2,3 puta u osoba s velikom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6, dok se Cmax povećala 2,1, a AUC 2,5 puta u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6. Stoga maksimalnu dozu fesoterodina treba ograničiti na 4 mg kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom (i svim režimima inhibitorima proteaze pojačanima ritonavirom), sakvinavirom i telitromicinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)).

Umjereno jaki inhibitori CYP3A4

Nakon blokade CYP3A4 istovremenom primjenom umjereno jakog inhibitora CYP3A4 flukonazola u dozi od 200 mg dvaput na dan tijekom 2 dana, Cmax djelatnog metabolita fesoterodina povećala se približno 19%, a AUC 27%. Ne preporučuje se prilagodba doze u prisutnosti umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicina, flukonazola, diltiazema, verapamila i soka od grejpa).

Slabi inhibitori CYP3A4

Učinak slabih inhibitora CYP3A4 (npr. cimetidina) nije bio ispitan; ne očekuje se da će imati veći učinak od umjereno jakih inhibitora.

Induktori CYP3A4

Nakon indukcije CYP3A4 istovremenom primjenom rifampicina u dozi od 600 mg jedanput na dan, Cmax djelatnog metabolita fesoterodina smanjila se za približno 70%, a AUC za približno 75% nakon peroralne primjene fesoterodina u dozi od 8 mg.

Indukcija CYP3A4 može izazvati subterapijske razine u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primjena s induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fenitoinom, gospinom travom) (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2D6

Interakcija s inhibitorima CYP2D6 nije klinički provjerena. Prosječna Cmax djelatnog metabolita je 1,7 puta veća, a prosječna AUC je 2 puta veća u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6 u usporedbi s onima s velikom sposobnošću metaboliziranja. Istovremena primjena jakog inhibitora CYP2D6 može rezultirati povećanom izloženošću i nuspojavama.

Možda bude potrebno sniziti dozu na 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Oralna kontracepcija

Fesoterodin ne smanjuje supresiju ovulacije izazvanu oralnom hormonskom kontracepcijom. Prisutnost fesoterodina ne izaziva promjene koncentracija u plazmi kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel.

Varfarin

Kliničko ispitivanje u zdravih dobrovoljaca pokazalo je da fesoterodin u dozi od 8 mg jedanput na dan nema značajnog učinka na farmakokinetiku ili antikoagulacijsko djelovanje jednokratne doze varfarina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su jedino provedena kod odraslih osoba.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni fesoterodina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti fesoterodina na životinjama pokazala su manju embriotoksičnost. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, peroralna primjena fesoterodina u nosećih ženki miševa i kunića tijekom organogeneze rezultirala je fetotoksičnošću pri maternalnim izloženostima koje su bile 6 odnosno 3 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) na temelju AUC-a (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se koristiti TOVIAZ tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se fesoterodin/metaboliti u majčino mlijeko; stoga se ne preporučuje dojiti tijekom liječenja lijekom TOVIAZ.

Plodnost

Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima bi se procijenio učinak fesoterodina na plodnost u ljudi. Rezultati dobiveni u miševa pri izloženostima otprilike 5 do 19 puta većim od onih pri MRHD-u pokazuju učinak na plodnost ženki, no kliničke implikacije ovih rezultata dobivenih tijekom ispitivanja na životinjama nisu poznate (vidjeti dio 5.3). Žene reproduktivne dobi trebaju znati da nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi, a TOVIAZ se smije primijeniti samo nakon razmatranja rizika i koristi u pojedine žene.

Upravljanje vozila

TOVIAZ ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Potreban je oprez kod upravljanja vozilima i rada na strojevima zbog mogućeg nastanka nuspojava kao što su zamagljen vid, omaglica i pospanost (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene fesoterodina procijenjena je u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ukupno 2859 bolesnika s pretjerano aktivnim mokraćnim mjehurom, od kojih je 780 primalo placebo.

Zbog farmakoloških svojstava fesoterodina, liječenje može prouzročiti blage do umjereno jake antimuskarinske učinke kao što su suha usta, suho oko, dispepsija i zatvor. Manje često može doći do retencije mokraće.

Suha usta, jedina vrlo česta nuspojava, javila se učestalošću od 28,8% u skupini koja je primala fesoterodin i u 8,5% ispitanika u skupini koja je primala placebo. Većina nuspojava nastala je tijekom prvog mjeseca liječenja uz izuzetak slučajeva kategoriziranih kao retencija mokraće ili volumen zaostale mokraće nakon mokrenja veći od 200 ml, koji su mogli nastati nakon dugotrajnog liječenja i bili su češći u muških nego ženskih ispitanika.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje učestalost nuspojava tijekom liječenja u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su u ovoj tablici zabilježene prema sljedećoj konvenciji prikaza učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Klasa organskog sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko
Infekcije i infestacije			infekcija mokraćnih puteva
Psihijatrijski poremećaji		nesanica		stanje smetenosti
Poremećaji živčanog sustava		omaglica; glavobolja	disgeuzija; somnolencija
Poremećaji oka		suho oko	zamagljen vid
Poremećaji uha i labirinta			vrtoglavica
Srčani poremećaji			tahikardija; palpitacije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		suho grlo	faringolaringealna bol; kašalj; suhoća nosa
Poremećaji probavnog sustava	suha usta	bol u abdomenu; proljev; dispepsija; konstipacija;mučnina	nelagoda u abdomenu; flatulencija, gastroezofagealni refluks	oralna hipoestezija
Poremećaji jetre i žuči			povišena ALT; povišena GGT
Poremećaji kože i potkožnog tkiva			osip; suha koža; svrbež	angioedem; urtikarija

Klasa organskog sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		dizurija	retencija mokraće (uključujući osjećaj zaostajanja mokraće u mjehuru; poremećaj mokrenja); otežan početak mokrenja
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene			umor

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima fesoterodina, zabilježena učestalost slučajeva s izrazito povišenim enzimima jetre nije bila veća od one u skupini koja je primala placebo. Odnos s liječenjem fesoterodinom nije jasan.

U 782 bolesnika liječenih s 4 mg fesoterodina, 785 liječenih s 8 mg fesoterodina, 222 liječenih s 12 mg fesoterodina i 780 koji su primali placebo napravljen je elektrokardiogram. QT interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnika liječenih fesoterodinom nije se razlikovao od onog u bolesnika koji su primali placebo. Incidencija QTc ≥ 500 ms nakon početka liječenja ili povišenje QTc za ≥ 60 ms iznosila je 1,9% u skupini koja je primala 4 mg, 1,3% u skupini koja je primala

8 mg, 1,4% u skupini koja je primala 12 mg fesoterodina te 1,5% u skupini koja je primala placebo. Klinička važnost ovih nalaza ovisit će o čimbenicima rizika koji su prisutni u pojedinog bolesnika i njegovoj osjetljivosti (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet opisani su slučajevi retencije mokraće kod kojih se morala napraviti kateterizacija, obično tijekom prvog tjedna liječenja fesoterodinom. Slučajevi su uglavnom uključivali starije bolesnike (u dobi od ≥ 65 godina) muškog spola koji su u anamnezi imali tegobe sukladne benignoj hiperplaziji prostate (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Predoziranje antimuskarinskim lijekovima, uključujući fesoterodin, može imati teške antikolinergičke učinke. Liječenje treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se elektrokardiografsko praćenje; potrebno je primijeniti standardne potporne mjere za liječenje produljenja QT intervala. U kliničkim je ispitivanjima primjena fesoterodina bila sigurna kad se davao u dozama do 28 mg/dan.

U slučaju predoziranja fesoterodinom, liječenje uključuje ispiranje želuca i davanje aktivnog ugljena. Simptomi se liječe na sljedeći način:

teški centralni antikolinergički učinci (npr. halucinacije, veliki nemir): liječiti fizostigminom
konvulzije ili izraziti nemir: liječiti benzodiazepinima
respiratorna insuficijencija: liječiti umjetnom respiracijom
tahikardija: liječiti beta blokatorima
retencija mokraće: liječiti kateterizacijom
midrijaza: liječiti pilokarpinskim kapima za oko i/ili staviti bolesnika u mračnu prostoriju.

Farmakološka svojstva - TOVIAZ 8 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: urologici, urinarni antispazmolitici, ATK oznaka: G04BD11. Mehanizam djelovanja

Fesoterodin je kompetitivni, specifični antagonist muskarinskih receptora. Brzo ga i opsežno

hidroliziraju nespecifične esteraze u plazmi do 5-hidroksimetilnog derivata, njegovog primarnog djelatnog metabolita, koji je glavni farmakološki djelatni oblik fesoterodina.

Klinička sigurnost i djelotvornost

Djelotvornost fiksnih doza fesoterodina u dozi od 4 mg i 8 mg procijenila se u dva placebom kontrolirana, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 12 tjedana. Ispitivanje je uključilo žene (79%) i muškarce (21%) prosječne dobi od 58 godina (raspon 19-91 godina).

Ukupno je 33% bolesnika bilo u dobi od ≥ 65 godina, a 11% u dobi od ≥ 75 godina.

Fesoterodinom liječeni bolesnici su, na kraju liječenja, imali statistički značajno smanjenu srednju vrijednost broja mokrenja u 24 sata i broja epizoda urgentne inkontinencije u 24 sata u usporedbi s placebom. Isto tako, postotak odgovora (% bolesnika koji su prijavili da im se stanje „uvelike poboljšalo“ ili „poboljšalo“ na četverostupanjskoj ljestvici za mjerenje koristi od liječenja) bio je značajno veći kod fesoterodina nego kod placeba. Nadalje, fesoterodin je poboljšao srednju vrijednost promjene volumena izmokrene mokraće po mokrenju i prosječnu promjenu broja kontinentnih dana tjedno (vidjeti niže tablicu 1).

Tablica 1: Srednje vrijednosti promjene od početka do završetka liječenja za primarne i odabrane sekundarne mjere ishoda

	Ispitivanje 1				Ispitivanje 2
Parametar	Placebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg	Aktivni komparator	Placebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg
Broj mokrenja u 24 sata#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Početna vrijednost	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Promjena od početne vrijednosti	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
P-vrijednost		<0,001	<0,001			0,032	<0,001
Stopa odgovora (odgovor na liječenje)#
	N=279	N=265		N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Stopa ispitanika s odgovorom	53,4%	74,7%		79,0%	72,4%	45,1%	63,7%	74,2%
P-vrijednost		<0,001		<0,001			<0,001	<0,001

	Ispitivanje 1				Ispitivanje 2
Parametar	Placebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg	Aktivni komparator	Placebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg
Broj epizoda urgentne inkontinencije u 24 sata
	N=211	N=199		N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Početna vrijednost	3,7	3,8		3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Promjena od početnevrijednosti	-1,20	-2,06		-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
P-vrijednost		0,001		<0,001			0,003	<0,001
Broj kontinentnih dana tjedno
	N=211	N=199		N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Početna vrijednost	0,8	0,8		0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Promjena odpočetne vrijednosti	2,1	2,8		3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
P-vrijednost		0,007		<0,001			<0,001	<0,001
Izmokreni volumen po mokrenju (ml)
	N=279	N=265		N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Početna vrijednost	150	160		154	154	159	152	156
Promjena odpočetne vrijednosti	10	27		33	24	8	17	33
P-vrijednost		<0,001		<0,001			0,150	<0,001

# primarne mjere ishoda

Elektrofiziologija srca

Učinak fesoterodina u dozi od 4 mg i 28 mg na QT interval temeljito je provjeren u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom i aktivno kontroliranom (moksifloksacin u dozi od 400 mg) ispitivanju na usporednim skupinama u kojem se primjenjivao jedanput na dan tijekom razdoblja od 3 dana u 261 ispitanika oba spola u dobi od 45 do 65 godina. Promjena QTc-a temeljenog na Fridericijinoj metodi korekcije u odnosu na početnu vrijednost nije se razlikovala između skupine koja je primala aktivno liječenje i skupine koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Fesoterodin je procijenjen u randomiziranom, otvorenom ispitivanju koje je obuhvaćalo 12-tjednu fazu ispitivanja djelotvornosti nakon koje je slijedila faza 12-tjednog produžetka ispitivanja sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora. Ispitane su dvije kohorte. U Kohorti 1 je 124 bolesnika tjelesne težine > 25 kg primalo fiksnu dozu tableta fesoterodina od 4 mg ili 8 mg jedanput na dan ili tablete aktivnog komparatora oksibutinina XL. U fazi produžetka ispitivanja sigurnosti primjene bolesnici randomizirani za primanje tableta aktivnog komparatora prešli su na tablete fesoterodina od 4 mg ili 8 mg (koje je odredio ispitivač). U Kohorti 2 je 57 bolesnika tjelesne težine ≤ 25 kg primalo fiksnu dozu fesoterodina od 2 mg ili 4 mg u obliku ispitivanih kuglica u kapsuli jedanput na dan. U fazi produžetka ispitivanja sigurnosti primjene bolesnici su nastavili primati dozu fesoterodina za koju su bili randomizirani. Za uključenje u ispitivanje bolesnici su trebali imati stabilnu neurološku bolest i klinički ili urodinamički dokazanu prekomjernu neurogenu aktivnost detrusora (vidjeti dio 4.2).

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti za obje kohorte bila je srednja vrijednost promjene maksimalnog cistometrijskog kapaciteta mokraćnog mjehura (engl. maximum cystometric bladder capacity, MCBC) od početnih vrijednosti u 12. tjednu. Liječenje tabletama fesoterodina od 4 mg ili

8 mg dovelo je do poboljšanja u mjeri primarnog ishoda djelotvornosti, MCBC-u, od početka ispitivanja do 12. tjedna kod pedijatrijskih bolesnika u Kohorti 1, uz brojčano veće promjene od početnih vrijednosti zabilježene za tablete fesoterodina od 8 mg, u usporedbi s tabletama fesoterodina od 4 mg. Liječenje fesoterodinom u obliku kuglica u kapsuli od 2 mg i 4 mg dovelo je do poboljšanja od početnih vrijednosti do 12. tjedna u mjeri primarnog ishoda djelotvornosti, MCBC-u, kod pedijatrijskih bolesnika u Kohorti 2, uz brojčano veće promjene od početnih vrijednosti za fesoterodin u obliku kuglica u kapsuli od 4 mg, u usporedbi s fesoterodinom u obliku kuglica u kapsuli od 2 mg.

Tablica 2: Srednja početna vrijednost i promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u maksimalnom cistometrijskom kapacitetu mokraćnog mjehura (ml)

	Kohorta 1 (tjelesna težina > 25 kg)			Kohorta 2 (tjelesna težina ≤ 25 kg)
	Feso 4 mg tableta	Feso 8 mg tableta	Oksibutinin XL	Feso 2 mg BIC	Feso 4 mg BIC
	N = 41	N = 41	N = 38	N = 25	N = 28
Početna vrijednost	195,1	173,3	164,1	131,4	126,7
Promjena od početne vrijednosti(95% CI)^a	58,12(28,84; 87,39)	83,36(54,22; 112,49)	87,17(56,82;117,53)	23,49(3,03; 43,95)	40,17(20,84; 59,50)
p-vrijednost naspram početnevrijednosti^a	0,0001	<0,0001	<0,0001	--^b	--^b

Kratice: BIC = kuglice u kapsuli (engl. beads-in-capsule); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); Feso = fesoterodin, N = broj bolesnika s dostupnim početnim mjerenjima.

Početna vrijednost je definirana kao zadnje dostupno mjerenje prije početka liječenja.

Na temelju analize modela kovarijance s elementima za ispitivanu skupinu, početni maksimalni cistometrijski kapacitet mokraćnog mjehura i početnu težinu. Zadnje provedeno opažanje/početno opažanje korišteno je za umetanje vrijednosti koje nedostaju.
Nije bila planirana provjera hipoteze za Kohortu 2 te stoga nisu navedene p-vrijednosti.

Mjere sekundarnog ishoda

Liječenje tabletama fesoterodina od 4 mg ili 8 mg dovelo je do statistički značajnih poboljšanja u urodinamičkoj mjeri volumena mokraćnog mjehura kao mjere sekundarnog ishoda pri prvoj nevoljnoj kontrakciji detrusora.

Najčešće prijavljivane nuspojave u fazi ispitivanja djelotvornosti bile su: proljev, suha usta, zatvor, bol u abdomenu (uključujući bol u gornjem abdomenu) i glavobolja. Te su blage do umjerene nuspojave u skladu s farmakološkim, antimuskarinskim svojstvima fesoterodina. Zabilježena su povećanja srčane frekvencije u bolesnika koji su primali lijek TOVIAZ koje nisu bile povezane s kliničkim simptomima. Ukupno gledano, sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora bio je sličan onome zabilježenom u odraslih osoba sa sindromom pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, fesoterodin nije otkriven u plazmi zato što ga brzo i opsežno hidroliziraju nespecifične esteraze u plazmi.

Bioraspoloživost djelatnog metabolita je 52%. Nakon jednokratne ili višestruke peroralne primjene fesoterodina u dozi od 4 mg do 28 mg, koncentracije u plazmi djelatnog metabolita proporcionalne su

dozi. Izloženosti zdravih odraslih ispitanika 5-HMT-u u stanju dinamičke ravnoteže nakon primljenih tableta fesoterodina od 4 mg i 8 mg jedanput na dan sažeto su prikazane u tablici 3.

Tablica 3: Sažeti prikaz geometrijske srednje vrijednosti [% CV] farmakokinetičkih parametara za aktivni metabolit nakon doziranja fesoterodina u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih ispitanika u dobi od 18 do 50 godina

Doza/formulacija	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg jednomdnevno/tableta	6	1,71 (74,9)	16,39 (69,8)
8 mg jednom dnevno/tableta	6	4,66 (43,3)	46,51 (46,8)

Kratice: AUCtau,ss = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže tijekom 24-satnog intervala doziranja; Cmax,ss = najviša koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; CV = koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation); N = broj bolesnika s farmakokinetičkim podacima.

Najviše razine u plazmi postižu se nakon približno 5 sati. Terapijske razine u plazmi postižu se nakon prve primjene fesoterodina. Ne dolazi do nakupljanja nakon primjene višestrukih doza.

Distribucija

Vezanje djelatnog metabolita za proteine plazme je nisko: približno 50% vezano je za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein. Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske infuzije djelatnog metabolita je 169 l.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, fesoterodin brzo se i opsežno hidrolizira do svog djelatnog metabolita. Djelatni metabolit se dalje metabolizira u jetri do svog karboksi-, karboksi-N-dezizopropil i N- dezizopropilnog metabolita u čemu sudjeluju enzimi CYP2D6 i CYP3A4. Niti jedan od tih ^{metabolita ne pridonosi značajno antimuskarinskom djelovanju fesoterodina. Prosječna C}max djelatnog metabolita je 1,7 puta veća, a AUC 2 puta veća u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6 u usporedbi s brzim metabolizatorima.

Eliminacija

Jetreni metabolizam i izlučivanje bubregom značajno pridonose eliminaciji djelatnog metabolita. Nakon peroralne primjene fesoterodina, približno se 70% primijenjene doze otkrije u mokraći u obliku djelatnog metabolita (16%), karboksi metabolita (34%), karboksi-N-dezizopropilnog metabolita (18%) ili N-dezizopropilnog metabolita (1%), a manja je količina (7%) otkrivena u stolici. Terminalni poluvijek djelatnog metabolita nakon peroralne primjene iznosi približno 7 sati i ograničen je brzinom apsorpcije.

Dob i spol

Ne preporučuje se prilagodba doze u ovih populacijskih skupina. Dob i spol ne utječu značajno na farmakokinetiku fesoterodina.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora, tjelesnom težinom od 35 kg i statusom ekstenzivnog metabolizatora putem enzima CYP2D6, koji primaju tablete fesoterodina, procjenjuje se da srednje vrijednosti prividnog peroralnog klirensa, volumena distribucije i konstante brzine apsorbcije 5-HMT-a iznose približno 72 l/h, 68 l odnosno 0,09 h^-1. Procjenjuje se da vrijednost Tmax i poluvijek 5-HMT-a iznose približno 2,55 h odnosno 7,73 h. Kao i kod odraslih osoba, procjenjuje se da je izloženost 5-HMT-u kod slabih metabolizatora putem enzima CYP2D6 približno 2 puta veća u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima.

Post-hoc procjene izloženosti pedijatrijskih bolesnika 5-HMT-u u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tableta fesoterodina od 4 mg i 8 mg jedanput na dan sažeto su prikazane u tablici 4.

Tablica 4: Sažeti prikaz geometrijske srednje vrijednosti [% CV] farmakokinetičkih parametara za aktivni metabolit nakon doziranja fesoterodina u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora ili pretjerano aktivnim mokraćnim mjehurom, tjelesne težine > 25 kg

Dob	Doza/formulacija	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
6 do 17 godina	4 mg jednom
(bolesnici s	dnevno/tableta	32	4,88 (48,2)	59,1 (51,7)
prekomjernom
neurogenom
aktivnošću	8 mg jednom
detrusora)	dnevno/tableta	39	8,47 (41,6)	103 (46,2)
8 do 17 godina
(bolesnici s
prekomjernom
neurogenom
aktivnošću detrusora
ili pretjerano
aktivnim mokraćnim	8 mg jednom
mjehurom)	dnevno/tableta¹	21	7,15 (39,5)	86,4 (44,0)

1 doziranje je započeto s 4 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna te je povećano na 8 mg jedanput na dan tijekom sljedeća 4 tjedna.

CV = koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation); N = broj bolesnika s farmakokinetičkim podacima.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 – 80 ml/min), Cmax djelatnog metabolita povećala se do 1,5 puta, a AUC do 1,8 puta u usporedbi s onima u zdravih ispitanika. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), Cmax povećala se 2,0 puta, a AUC se povećala 2,3 puta.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), Cmax djelatnog metabolita povećala se 1,4 puta, a AUC 2,1 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika fesoterodina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana.

Farmaceutski podaci - TOVIAZ 8 mg

Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete ksilitol laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza hipromeloza gliceroldibehenat

talk

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol (3350)

talk

sojin lecitin

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

2 godine

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Vrsta i sadržaj spremnika

TOVIAZ 4 mg i 8 mg tablete pakirane su u aluminij-aluminij blisterima u kutijama koje sadrže 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 ili 100 tableta. Uz to, TOVIAZ 4 mg i 8 mg tablete također su pakirane u HDPE boce koje sadrže 30 ili 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.