Trimbow 172 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma stlačeni inhalat, otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Trimbow 172 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
Terapija održavanja u odraslih s astmom koja nije odgovarajuće kontrolirana kombiniranom terapijom održavanja dugodjelujućim beta-2 agonistom i visokom dozom inhalacijskog kortikosteroida i koji su u prethodnih godinu dana imali jednu ili više egzacerbacija astme.
Doziranje
Preporučena doza je dva udaha dva puta na dan.
Maksimalna doza je dva udaha dva puta na dan.
Bolesnicima treba savjetovati da uzimaju Trimbow svakog dana, čak i kad nemaju simptome.
Ako se u razdoblju između primjena doza pojave simptomi, za brzo ublažavanje simptoma treba primijeniti inhalacijski kratkodjelujući beta-2 agonist.
Kad se odabire početna jačina doze lijeka Trimbow (87/5/9 mikrograma ili 172/5/9 mikrograma), potrebno je uzeti u obzir težinu bolesti bolesnika, njihovu prethodnu terapiju astme uključujući dozu inhalacijskog kortikosteroida (IKS), kao i trenutnu bolesnikovu kontrolu simptoma astme i rizik od budućih egzacerbacija.
Postupno snižavanje doze
Bolesnici moraju redovito dolaziti na kontrolne liječničke preglede, tako da im doze beklometazona/formoterola/glikopironija ostanu optimalne i mijenjaju se samo na savjet liječnika. Doze treba titrirati na najniže doze kojima se održava učinkovita kontrola simptoma astme.
Nema podataka o učinku smanjenja doze pri prelasku s lijeka koji sadrži visoku dozu beklometazondipropionata (Trimbow 172/5/9 mikrograma) na lijek koji sadrži srednju dozu beklometazondipropionata (Trimbow 87/5/9 mikrograma).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina i starijih).
Oštećenje funkcije bubrega
Trimbow se može primjenjivati u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m2) do umjerenim (GFR ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) ili u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza (GFR < 15 ml/min/1,73 m2), osobito ako je povezana sa značajnim smanjenjem tjelesne težine, može se uzeti u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Trimbow u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranim kao Child-Pugh stadij C) pa je u tih bolesnika lijek potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (u dobi do 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za inhaliranje.
Da bi se osigurala pravilna primjena ovog lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni radnik treba pokazati bolesniku kako ispravno koristiti inhalator te također treba redovito provjeravati ispravnost bolesnikove tehnike inhaliranja (vidjeti „Upute za uporabu“ u daljnjem tekstu). Bolesniku treba savjetovati da pažljivo pročita uputu o lijeku i slijedi upute za uporabu navedene u uputi o lijeku.
Ovaj lijek na stražnjoj strani inhalatora ima brojač doza koji pokazuje koliko je potisaka preostalo. Svaki put kad bolesnik pritisne spremnik, oslobodi se odmjerena doza raspršene otopine i brojač pokaže jedan broj manje.
Bolesnika je potrebno upozoriti da mu inhalator ne smije ispasti jer to može uzrokovati odbrojavanje
na brojaču.
Upute za uporabu
Priprema inhalatora
Prije nego što inhalator upotrijebi prvi put, bolesnik treba jedanput pritisnuti spremnik i raspršiti jedan potisak u zrak kako bi bio siguran da inhalator pravilno radi (priprema). Prije pripreme spremnika pod tlakom sa 120 potisaka, brojač doza treba pokazivati 121. Nakon pripreme, brojač doza treba pokazivati 120.
Upotreba inhalatora
Za vrijeme udisanja lijeka iz inhalatora bolesnik treba stajati ili sjediti u uspravnom položaju. Potrebno je slijediti niže opisane korake.
VAŽNO: ne smije se previše žuriti s postupkom od 2. do 5. koraka:
-
Bolesnik treba ukloniti zaštitni zatvarač s nastavka za usta i provjeriti da je nastavak za usta čist
i da nije prašnjav i prljav te da ne sadrži nikakve druge strane predmete.
-
Bolesnik treba izdahnuti zrak koliko god može, do granice nelagode, kako bi ispraznio pluća.
-
Bolesnik treba držati inhalator okomito, tako da je tijelo inhalatora okrenuto prema gore, i postaviti nastavak za usta između zuba, ali ga ne smije zagristi. Nastavak za usta treba obuhvatiti usnama, a jezik mora biti u ravnom položaju ispod nastavka.
-
Istovremeno, bolesnik treba polako i duboko udahnuti na usta sve dok mu se pluća ne ispune zrakom (za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Odmah nakon početka udisaja, bolesnik treba čvrsto pritisnuti vrh spremnika pod tlakom prema dolje kako bi raspršio jednu dozu.
-
Bolesnik potom treba zadržati dah koliko god može, do granice nelagode, a zatim izvaditi inhalator iz usta i polako izdahnuti. Bolesnik ne smije izdisati zrak u inhalator.
-
Bolesnik zatim treba provjeriti brojač doza kako bi provjerio da se odgovarajuće pomaknuo.
Da bi udahnuo drugu raspršenu dozu, bolesnik treba držati inhalator u uspravnom položaju približno 30 sekundi i ponoviti postupak od 2. do 6. koraka.
Ako se nakon udisanja pojavi maglica, bilo iz inhalatora bilo sa strane usta, potrebno je ponoviti postupak od 2. koraka.
Nakon upotrebe, bolesnik treba zatvoriti inhalator zaštitnim zatvaračem nastavka za usta i provjeriti brojač doza.
Nakon udisanja, bolesnik treba isprati usta ili progrgljati vodu bez gutanja ili oprati zube (vidjeti
također dio 4.4).
Kada nabaviti novi inhalator
Bolesniku treba savjetovati da nabavi novi inhalator kad brojač doza pokaže broj 20. Kada brojač pokaže 0, treba prestati koristiti inhalator jer preostala količina u inhalatoru može biti nedovoljna za oslobađanje pune doze u potisku.
Dodatne upute za posebne skupine bolesnika
Bolesnicima sa slabim stiskom ruke možda će biti lakše držati inhalator objema rukama. Tada je
potrebno kažiprste postaviti na vrh spremnika pod tlakom, a palčeve na bazu inhalatora.
Bolesnici kojima je teško uskladiti potisak i oslobađanje aerosola s udisanjem mogu koristiti komoru za inhaliranje AeroChamber Plus, temeljito očišćenu kako je opisano u odgovarajućoj uputi. Liječnik ili ljekarnik trebaju podučiti bolesnike kako ispravno koristiti i održavati inhalator i komoru za inhaliranje te provjeriti tehniku bolesnika kako bi bili sigurni da u pluća dopire optimalna količina udahnute djelatne tvari. To se može postići tako da bolesnici koriste komoru za inhaliranje AeroChamber Plus kroz koju mogu polako i duboko udahnuti, s time da potisak mora biti istovremen s udisanjem. Drugi je način da bolesnici jednostavno udahnu i izdahnu (na usta) nakon potiska, kako je opisano u uputama za komoru za inhaliranje, kako bi primili lijek (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Čišćenje
Za redovito čišćenje inhalatora, bolesnici trebaju svaki tjedan ukloniti zatvarač s nastavka za usta i obrisati vanjsku i unutarnju stranu nastavka za usta suhom krpicom. Ne smiju vaditi spremnik pod tlakom iz aktivatora i ne smiju čistiti nastavak za usta vodom ili drugom tekućinom.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Nije za akutnu primjenu
Ovaj lijek nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma ili za liječenje akutne
egzacerbacije bolesti (tj. za hitno ublažavanje simptoma). Preosjetljivost
Nakon primjene zabilježene su rane reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, potrebno je odmah prekinuti liječenje i uvesti drugu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma uz trenutno pojačanje piskanja pri disanju i nedostatka zraka. To je potrebno odmah liječiti brzodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom (lijekom koji brzo ublažava simptome). Potrebno je odmah prekinuti liječenje, procijeniti bolesnika i, ako je potrebno, uvesti drugu terapiju.
Pogoršanje bolesti
Ne preporučuje se naglo prekinuti liječenje. Ako bolesnici smatraju da liječenje nije učinkovito, trebaju nastaviti s liječenjem, ali moraju potražiti liječnički savjet. Povećana uporaba bronhodilatatora koji brzo ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovne bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma može ugroziti život i bolesniku je potreban hitan liječnički pregled.
Kardiovaskularni učinci
Zbog prisutnosti dugodjelujućih beta-2 agonista i dugodjelujućih muskarinskih antagonista, Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika sa srčanim aritmijama, osobito atrioventrikularnim blokom trećeg stupnja i tahiaritmijama (ubrzanim i/ili nepravilnim otkucajima srca, uključujući atrijsku fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom aortalnom stenozom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (osobito akutnim infarktom miokarda, ishemijskom bolešću srca, kongestivnim zatajenjem srca), okluzivnim krvožilnim bolestima (osobito arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.
Također je potreban oprez kod liječenja bolesnika za koje se zna ili sumnja da imaju produljenje QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo kongenitalno bilo inducirano lijekovima. Bolesnici u kojih su dijagnosticirana opisana kardiovaskularna stanja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka Trimbow. Ograničeni podaci za bolesnike s astmom i kardiovaskularnim komorbiditetom ili čimbenicima rizika upućuju na veći rizik od nuspojava poput lokalnih gljivičnih infekcija ili disfonije u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, potrebno je osigurati da se lijek Trimbow ne primjenjuje najmanje 12 sati prije početka anestezije jer postoji rizik od srčanih aritmija.
Oprez je potreban i kod liječenja bolesnika s tireotoksikozom, dijabetesom melitusom, feokromocitomom i neliječenom hipokalijemijom.
Sistemski učinci kortikosteroida
Sistemski učinci mogu nastati primjenom bilo kojeg inhalacijskog kortikosteroida, osobito kad su propisane visoke doze tijekom dugog razdoblja. Dnevna doza lijeka Trimbow odgovara visokoj dozi inhalacijskog kortikosteroida; osim toga, nastanak tih učinaka manje je vjerojatan nego uz primjenu peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju: Cushingov sindrom, kušingoidne značajke, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustoće kostiju i, rjeđe, niz
psiholoških učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju i agresiju (osobito u djece). Stoga je važno provoditi redovite preglede bolesnika i sniziti dozu inhalacijskog kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme (vidjeti dio 4.2).
Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ili latentnom plućnom tuberkulozom i u bolesnika s gljivičnim i virusnim infekcijama dišnih puteva.
Hipokalijemija
Terapija beta-2 agonistima može rezultirati potencijalno ozbiljnom hipokalijemijom. To može izazvati štetne kardiovaskularne učinke. Osobit se oprez savjetuje u bolesnika s teškom bolešću jer taj učinak može biti pojačan hipoksijom. Hipokalijemija može biti pojačana i istodobnim liječenjem drugim lijekovima koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5).
Također se savjetuje oprez kad se primjenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo ublažavanje simptoma. U takvim se situacijama preporučuje pratiti razine kalija u serumu.
Hiperglikemija
Inhalacija formoterola može prouzročiti povišenje razine glukoze u krvi. Stoga je, tijekom liječenja potrebno pratiti razine glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom melitusom prema utvrđenim smjernicama.
Antikolinergički učinak
Glikopironij je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s glaukomom uskog kuta, hiperplazijom prostate ili urinarnom retencijom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta te im savjetovati da prestanu s liječenjem i da se odmah obrate svom liječniku ako se razviju bilo koji od tih znakova i simptoma.
Nadalje, zbog antikolinergičkog učinka glikopironija, ne preporučuje se dugotrajna istodobna primjena s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu, osobito ako je prisutno i značajno smanjenje tjelesne težine, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.
Sprječavanje orofaringealnih infekcija
Da bi se smanjio rizik od orofaringealnih infekcija kandidom, bolesnicima treba savjetovati da nakon udisanja propisane doze isperu usta ili progrgljaju vodu bez gutanja ili da operu zube.
Poremećaj vida
Pri sistemskoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili
rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne uporabe kortikosteroida.
Postupno snižavanje doze
Bolesnici moraju redovito dolaziti na kontrolne liječničke preglede, tako da im doza beklometazona/formoterola/glikopironija ostane optimalna i mijenja se samo na savjet liječnika. Dozu treba titrirati na onu najnižu kojom se učinkovito održava kontrola simptoma astme.
Nema podataka o učinku smanjenja doze pri prelasku s lijeka koji sadrži visoku dozu beklometazondipropionata (Trimbow 172/5/9 mikrograma) na lijek koji sadrži srednju dozu beklometazondipropionata (Trimbow 87/5/9 mikrograma) (vidjeti dio 4.2).
Sadržaj alkohola
Ovaj lijek sadrži 8,856 mg etanola po potisku, što odgovara 17,712 mg po dozi u dva potiska. Postoji teoretska mogućnost interakcije u osobito osjetljivih bolesnika koji uzimaju disulfiram ili metronidazol.
Farmakokinetičke interakcije
Budući da se glikopironij eliminira uglavnom putem bubrega, mogle bi nastati interakcije s lijekovima koji utječu na mehanizme izlučivanja u bubregu (vidjeti dio 5.2). Učinak inhibicije prijenosa organskih kationa (pomoću cimetidina kao probnog inhibitora prijenosnika OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironija pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC0-t) za 16 % i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20 % zbog istodobne primjene cimetidina.
Beklometazon je manje ovisan o metabolizmu putem enzima CYP3A od nekih drugih kortikosteroida te, općenito, interakcije nisu vjerojatne; međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskih učinaka prilikom istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat) te se stoga prilikom upotrebe takvih lijekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.
Farmakodinamičke interakcije
Povezane s formoterolom
Potrebno je izbjegavati beta-blokatore koji nisu kardioselektivni (uključujući kapi za oko) u bolesnika koji uzimaju inhalacijski formoterol. Ako se oni moraju primjenjivati, učinak formoterola bit će smanjen ili poništen.
Istodobna primjena drugih beta-adrenergičkih lijekova može imati aditivne učinke; stoga je potreban
oprez kad se drugi beta-adrenergički lijekovi propisuju istodobno s formoterolom.
Istodobno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produljiti QT interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija. Osim toga, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu podnošljivost beta-2-simpatomimetika.
Istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove koji imaju svojstva slična
furazolidonu i prokarbazinu, može izazvati hipertenzivne reakcije.
Postoji povećan rizik od aritmija u bolesnika koji istodobno prime anesteziju halogeniranim
ugljikovodicima.
Istodobno liječenje derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može pojačati mogući hipokalijemijski učinak beta-2 agonista (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati sklonost aritmijama u bolesnika koji se liječe glikozidima digitalisa.
Povezane s glikopironijem
Dugotrajna istodobna primjena lijeka Trimbow s drugim antikolinergičkim lijekovima nije ispitana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Nema iskustva niti znakova upitne sigurnosti primjene potisnog plina norflurana (HFA134a) tijekom trudnoće ili dojenja u ljudi. Međutim, ispitivanja učinka HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni razvoj u životinja nisu pokazala klinički značajne štetne učinke.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Trimbow u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da glukokortikoidi imaju učinke u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju tokolitičke učinke. Stoga, kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Trimbow tijekom trudnoće i tijekom porođaja.
Trimbow se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist za bolesnicu veća od mogućeg rizika za fetus. Dojenčad i novorođenčad majki koje primaju znatne doze potrebno je promatrati zbog moguće adrenalne supresije.
Ako je za vrijeme trudnoće potrebno liječenje, potrebno je primijeniti najnižu učinkovitu dozu (vidjeti
dio 4.2). Dojenje
Nema relevantnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Trimbow tijekom dojenja u ljudi.
Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Razumno je pretpostaviti da se beklometazondipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Nije poznato izlučuju li se formoterol ili glikopironij (uključujući njihove metabolite) u majčino mlijeko, ali su otkriveni u mlijeku životinja tijekom laktacije. Antikolinergici poput glikopironija mogu potisnuti laktaciju.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom
Trimbow uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Trimbow s obzirom na njegovu sigurnost za plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trimbow ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika s KOPB-om ili astmom su disfonija (0,3 % odnosno 1,5 %) i oralna kandidijaza (0,8 % odnosno 0,3 %), koje su uobičajeno povezane s inhalacijskim kortikosteroidima; mišićni grčevi (0,4 % odnosno 0,2 %), koji se mogu pripisati komponenti
dugodjelujućih beta-2 agonista; i suha usta (0,4 % odnosno 0,5 %), što je uobičajeni antikolinergički učinak.
U bolesnika s astmom nuspojave su pokazivale tendenciju grupiranja u prva 3 mjeseca terapije, a onda
su se s dugotrajnijom primjenom pojavljivale sve rjeđe (nakon 6 mjeseci liječenja). Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijem, koje su se javile tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, kao i nuspojave navedene za pojedinačne komponente dostupne na tržištu, navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | pneumonija (u bolesnika s KOPB-om), faringitis,oralna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava1, nazofaringitis1 | često |
| influenca1, oralna gljivična infekcija, orofaringealna kandidijaza, ezofagealna kandidijaza, gljivični (oro)faringitis, sinusitis1, rinitis1, gastroenteritis1,vulvovaginalna kandidijaza1 | manje često | |
| infekcija donjih dišnih puteva (gljivična) | rijetko | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | granulocitopenija1 | manje često |
| trombocitopenija1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji imunosnog sustava | alergijski dermatitis1 | manje često |
| reakcije preosjetljivosti, uključujući eritem, edem usana, lica, očiju i ždrijela | rijetko | |
| Endokrini poremećaji | adrenalna supresija1 | vrlo rijetko |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | hipokalijemija, hiperglikemija | manje često |
| smanjen apetit | rijetko | |
| Psihijatrijski poremećaji | nemir1 | manje često |
| psihomotorička hiperaktivnost1, poremećaji spavanja1, anksioznost, depresija1, agresija1, promjene ponašanja (pretežno u djece) 1 | nepoznato | |
| nesanica | rijetko | |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | često |
| tremor, omaglica, disgeuzija1, hipoestezija1 | manje često | |
| hipersomnija | rijetko | |
| Poremećaji oka | zamućen vid1 (vidjeti također dio 4.4) | učestalostnepoznata |
| glaukom1, katarakta1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji uha i labirinta | otosalpingitis1 | manje često |
| Srčani poremećaji | atrijska fibrilacija, elektrokardiografsko produljenje QT intervala, tahikardija, tahiaritmija1, palpitacije | manje često |
| angina pektoris (stabilna1 i nestabilna), ekstrasistole(ventrikularne1 i supraventrikularne), nodalni ritam, sinusna bradikardija | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | hiperemija1, navale crvenila1, hipertenzija | manje često |
| ekstravazacija krvi | rijetko |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | disfonija | često |
| astmatička kriza1, kašalj, produktivni kašalj1, nadraženost grla, epistaksa1, eritem ždrijela | manje često | |
| paradoksalni bronhospazam1, egzacerbacija astme,orofaringealna bol, upala ždrijela, suhoća grla | rijetko | |
| dispneja1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljev1, suha usta, disfagija1, mučnina, dispepsija1, osjećaj žarenja usana1, zubni karijes1, (aftozni)stomatitis | manje često |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip1, urtikarija, pruritus, hiperhidroza1 | manje često |
| angioedem1 | rijetko | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni grčevi, mialgija, bol u ekstremitetima1, bol ukostima i mišićima prsnog koša1 | manje često |
| usporen rast1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | dizurija, retencija urina, nefritis1 | rijetko |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | umor1 | manje često |
| astenija | rijetko | |
| periferni edemi1 | vrlo rijetko | |
| Pretrage | povišen C-reaktivni protein1, povećan broj trombocita1, povišene slobodne masne kiseline1, povišena razina inzulina u krvi1, povišena razina ketonskih tijela ukrvi1, snižen kortizol1 | manje često |
| povišen krvni tlak1, snižen krvni tlak1 | rijetko | |
| smanjena gustoća kostiju1 | vrlo rijetko |
1Nuspojave prijavljene u sažetku opisa svojstava lijeka najmanje jedne od pojedinačnih komponenti, ali nisu uočene kao nuspojave u kliničkom razvoju lijeka Trimbow.
Među opaženim nuspojavama, sljedeće se tipično povezuju s:
Beklometazondipropionatom
Pneumonija, oralne gljivične infekcije, gljivična infekcija donjih dišnih puteva, disfonija, nadraženost grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, snižene vrijednosti kortizola, zamućen vid.
Formoterolom
Hipokalijemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, mišićni spazmi, elektrokardiografsko produljenje QT intervala, povišen krvni tlak, snižen krvni tlak, atrijska fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.
Glikopironijem
Glaukom, atrijska fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suha usta, zubni karijes, dizurija, retencija urina,
infekcija mokraćnog sustava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje lijekom Trimbow može izazvati znakove i simptome zbog farmakološkog djelovanja pojedinačnih komponenti, uključujući one opažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima i antikolinergicima i sukladne poznatim učincima skupine inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).
Ako nastupi predoziranje, potrebno je potporno liječenje simptoma bolesnika uz odgovarajuće praćenje po potrebi.
Farmakološka svojstva - Trimbow 172 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s
antikolinergicima, uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima. ATK oznaka: R03AL09. Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Trimbow sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironij (BDP/FF/G) u obliku otopine koja se može raspršiti u aerosol s vrlo sitnim česticama prosječnog medijana masenog aerodinamičkog promjera (engl. mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i istovremenim taloženjem svih triju komponenti. Čestice aerosola lijeka Trimbow u prosjeku su puno manje od čestica formulacija koje se ne raspršuju u vrlo sitne čestice. Posljedica toga je jači učinak beklometazondipropionata u formulaciji lijeka Trimbow nego u formulacijama s distribucijom čestica čija veličina nije vrlo sitna (100 mikrograma beklometazondipropionata u vrlo sitnim česticama u lijeku Trimbow odgovara 250 mikrograma beklometazondipropionata u formulaciji koja se ne raspršuje u vrlo sitne čestice).
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat primjenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za supresiju upale u kroničnim upalnim bolestima dišnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezanjem na glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protuupalne proteine.
Formoterol
Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva relaksaciju glatkog mišićja bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, unutar 1-3 minute nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon jedne doze.
Glikopironij
Glikopironij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za koje pokazuje visok afinitet i primjenjuje se inhalacijom kao bronhodilatacijsko liječenje. Glikopironij djeluje tako što blokira bronhokonstrikcijsko djelovanje acetilkolina na stanice glatkih mišića u dišnim putevima te na taj način proširuje dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist visokog afiniteta za muskarinske receptore te je dokazano da ima više od četiri puta veću selektivnost za ljudske M3 receptore nego za ljudske M2 receptore.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Program faze III kliničkog razvoja u astmi uključio je dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna, jedno provedeno sa srednjom dozom IKS-a (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) i drugo provedeno s visokom dozom IKS-a (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
Oba su ispitivanja provedena u odraslih bolesnika s kliničkom dijagnozom astme koja nije bila kontrolirana dvojnom terapijom održavanja kombinacijom IKS/LABA u srednjoj (TRIMARAN) ili visokoj dozi (TRIGGER) (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5). Da bi mogli biti uključeni u ispitivanje, bolesnici su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme zbog koje je bilo potrebno liječenje sistemskim kortikosteroidima ili odlazak na hitnu pomoć ili hospitalizacija u prethodnih godinu dana.
U ispitivanju TRIMARAN uspoređen je BDP/FF/G 87/5/9 primijenjen u dvije doze dvaput dnevno
(N = 579) s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata (BDP) i formoterola (FF)
100/6 mikrograma (isporučena doza od 84,6/5,0) primijenjenom u dvije doze dvaput dnevno
(N = 576). U ispitivanju TRIGGER uspoređen je BDP/FF/G 172/5/9 primijenjen u dvije doze dvaput dnevno (N = 573) s fiksnom kombinacijom samo BDP-a i FF-a 200/6 mikrograma (isporučena doza od 177,7/5,1) primijenjenom u dvije doze dvaput dnevno (N = 576) ili s tom kombinacijom pridodanom tiotropiju od 2,5 mikrograma (N = 288) primijenjenom u dvije doze jednom dnevno u otvorenoj skupini kao ex tempore trostruka kombinacija.
Primarni cilj ispitivanja bio je dokazati superiornost bilo BDP/FF/G 87/5/9 bilo BDP/FF/G 172/5/9 (dva udaha dvaput dnevno) nad odgovarajućom fiksnom dvojnom kombinacijom lijekova (srednja ili visoka doza IKS/LABA) u okviru koprimarnih mjera ishoda (promjena od početne vrijednosti FEV1 prije doziranja u 26. tjednu i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna).
Ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da bi se mogla usporediti djelotvornost kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 u odnosu na kombinaciju BDP/FF + tiotropij 2,5 mikrograma. Opisni rezultati uključeni su u Tablicu 1.
Medijan dobi bolesnika uključenih u ta dva pivotalna ispitivanja iznosio je 54 godine. Manje od 20 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije te su približno 60 % bolesnika bile žene. Tijekom ispitivanja približno se 16 % (TRIMARAN) odnosno 23 % (TRIGGER) bolesnika koristilo AeroChamber Plus komoricom za inhaliranje.
Smanjenje egzacerbacija astme
U ispitivanju TRIMARAN, BDP/FF/G 87/5/9 značajno je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija u usporedbi s fiksnom kombinacijom BDP/FF 100/6 mikrograma (omjer prilagođenih stopa 0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]).
U ispitivanju TRIGGER, BDP/FF/G 172/5/9 također je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija više nego fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrograma, ali taj učinak nije bio statistički značajan (omjer prilagođenih stopa 0,880; 95 % CI [0,751; 1,030], p=0,11). Zbog hijerarhijskog testiranja, sve mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju TRIGGER i unaprijed definirana analiza teških egzacerbacija (objedinjeni podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER) rezultirale su samo nominalnim
p-vrijednostima (Tablica 1).
Podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER upućuju na produljeno razdoblje do prve umjerene/teške egzacerbacije (sekundarna mjera ishoda) u skupini koja je primala trojnu kombinaciju u usporedbi sa skupinom koja je primala odgovarajuću dvojnu kombinaciju.
Učinci na plućnu funkciju
U oba ispitivanja kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 i BDP/FF/G 172/5/9 poboljšale su parametre plućne funkcije FEV1 prije doziranja (koprimarna mjera ishoda), vršni0-3h FEV1 i jutarnji vršni ekspiratorni protok (engl. peak expiratory flow, PEF) (ključne sekundarne mjere ishoda), u usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma odnosno
200/6 mikrograma, nakon 26 tjedana liječenja. Sva poboljšanja su bila statistički značajna (vidjeti
Tablicu 1).
Tablica 1 – Rezultati primarnih i sekundarnih mjera ishoda
| Ispitivanje | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Usporedba od interesaN = randomizirani bolesnici po terapijskoj skupini | BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)naspram BDP/FF1 84,6/5 N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9(N = 573)naspram BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)naspram BDP/FF1 177,7/5,1 +tiotropij 2,52(N = 288) |
| Primarne mjere ishoda | |||
| FEV1 prije doziranja nakon 26 tjedana (koprimarna mjera ishoda) | |||
| Terapijska razlika | +57 ml | +73 ml | -45 ml |
| p-vrijednost | p = 0,008 | p = 0,003* | p = 0,125* |
| Umjerene/teške egzacerbacije tijekom 52 tjedna (koprimarna mjera ishoda) | |||
| Prilagođena stopa pobolesniku/godina | 1,83 naspram 2,16 | 1,73 naspram 1,96 | 1,73 naspram 1,63 |
| Promjena stope | -15,4 % | -12,0 % | +7,0 % |
| p-vrijednost | p = 0,033 | p = 0,110 (n.s.) | p = 0,502* |
| Ključna sekundarna i sekundarne mjere ishoda | |||
| Vršni0-3h FEV1 nakon 26 tjedana (ključna sekundarna mjera ishoda) | |||
| Terapijska razlika | +84 ml | +105 ml | -33 ml |
| p-vrijednost | p < 0,001 | p < 0,001* | p = 0,271* |
| Jutarnji vršni ekspiratorni protok (PEF) tijekom 26 tjedana (ključna sekundarna mjera ishoda) | |||
| Terapijska razlika | +8 l/min | +8 l/min | -0,2 l/min |
| p-vrijednost | p < 0,001 | p = 0,001* | p = 0,951* |
| Stopa teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna, objedinjena analiza (ključna sekundarna mjera ishoda) | |||
| Prilagođena stopa pobolesniku/godina | 0,24 naspram 0,31 | n.p. | |
| Promjena stope | -23,0 % | ||
| p-vrijednost | p = 0,008* | ||
| Vrijeme do prve umjerene/teške egzacerbacije tijekom 52 tjedna (sekundarna mjera ishoda) | |||
| Omjer hazarda | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
| p-vrijednost | p = 0,022* | p = 0,003* | p = 0,777* |
| Vrijeme do prve teške egzacerbacije tijekom 52 tjedna, objedinjena analiza (sekundarna mjera ishoda) | |||
| Omjer hazarda | 0,79 | n.p. | |
| p-vrijednost | p = 0,011* | ||
Koprimarne mjere ishoda (FEV1 prije doziranja u 26. tjednu i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tijekom
52 tjedna) i ključne sekundarne mjere ishoda (vršni0-3h FEV1 u 26. tjednu, jutarnji PEF tijekom 26 tjedana i stopa teških egzacerbacija [objedinjena analiza ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER] tijekom 52 tjedna) bile su dio strategije postupnog zatvorenog potvrdnog testiranja i tako kontrolirane na višestrukost.
Budući da test superiornosti jedne od koprimarnih mjera ishoda u ispitivanju TRIGGER nije postigao statističku značajnost, rezultati za mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju TRIGGER i stopu teških egzacerbacija (objedinjena analiza) nominalne su p-vrijednosti i prikazani su u deskriptivne svrhe.
S obzirom na to da ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu za usporedbu djelotvornosti BDP/FF/G 172/5/9
naspram BDP/FF 177,7/5,1 s tiotropijem 2,5, nije jasno je li opažena razlika stvarna ili je rezultat slučajan.
n.p. = nije primjenjivo
n.s. = nije statistički značajno
1 = fiksna kombinacija beklometazondipropionata (BDP) i formoterolfumarata (FF)
2 = otvorena skupina liječena ex tempore kombinacijom
* = nominalne p-vrijednosti
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Trimbow u djece i adolescenata s astmom u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Trimbow – fiksna kombinacija
Sistemska izloženost beklometazondipropionatu, formoterolu i glikopironiju ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika. Ispitivanje je usporedilo podatke dobivene nakon liječenja jednom dozom lijeka Trimbow (4 udaha od 100/6/25 mikrograma, formulacija koja sadrži dvostruko veću jačinu glikopironija od odobrene i koja nije na tržištu) ili jednom dozom ex tempore kombinacije beklometazondipropionat/formoterol (4 udaha od
100/6 mikrograma) zajedno s glikopironijem (4 udaha od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i sistemska izloženost glavnom aktivnom metabolitu beklometazondipropionata (beklometazon 17-monopropionatu) i formoterolu bile su slične nakon primjene fiksne, odnosno ex tempore kombinacije. Maksimalna koncentracija glikopironija u plazmi bila je slična nakon primjene fiksne i ex tempore kombinacije, dok je sistemska izloženost bila nešto veća nakon primjene lijeka Trimbow nego ex tempore kombinacije. U ovom se ispitivanju također istražila moguća farmakokinetička interakcija između djelatnih komponenti lijeka Trimbow tako što su se usporedili farmakokinetički podaci dobiveni nakon primjene jedne doze ex tempore kombinacije ili nakon primjene jedne doze pojedinačnih komponenti beklometazondipropionata/formoterola ili glikopironija. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije, međutim, pokazalo se da su kod ex tempore kombinacije razine formoterola i glikopironija privremeno bile nešto više neposredno nakon doziranja u usporedbi s pojedinačnim komponentama. Potrebno je napomenuti da glikopironij kao zasebna komponenta u obliku stlačenog inhalata, koji se koristio u farmakokinetičkim ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.
Proporcionalnost doze kod sistemske i plućne izloženosti beklometazondipropionatu istražena je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pomoću formulacija lijeka Trimbow koje nisu na tržištu i sadrže jačinu glikopironija (danog kao odmjerna doza) dvostruko veću od odobrene. U ispitivanju su uspoređeni podaci dobiveni nakon liječenja jednokratnom dozom (4 udaha) lijeka Trimbow 200/6/25 mikrograma ili jednokratnom dozom (4 udaha) lijeka Trimbow
100/6/25 mikrograma (nijedna formulacija nije na tržištu i obje sadrže dvostruko veću jačinu glikopironija od odobrene). Liječenje lijekom Trimbow 200/6/25 mikrograma rezultiralo je dvaput većom sistemskom i plućnom izloženošću beklometazondipropionatu i njegovom glavnom metabolitu (beklometazon 17-monopropionatu) u usporedbi s lijekom Trimbow 100/6/25 mikrograma, što je sukladno različitim jačinama ovih dviju formulacija. Nakon ova dva liječenja, sistemska i plućna izloženost glikopironiju i formoterolu bila je slična, iako je opažena velika varijabilnost za Cmax glikopironijevog bromida.
Usporedba različitih ispitivanja pokazala je da je farmakokinetika beklometazon 17-monopropionata, formoterola i glikopironija slična u bolesnika s KOPB-om, u bolesnika s astmom i u zdravih ispitanika.
Učinak komore za inhaliranje
U bolesnika s astmom primjena lijeka Trimbow s komorom za inhaliranje AeroChamber Plus povećala je dopiranje beklometazon 17-monopropionata, formoterola i glikopironija do pluća (maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 7 %, 23 % odnosno 34 %). Ukupna sistemska izloženost (mjerena kao AUC0-t) bila je nešto smanjena za beklometazon 17-monopropionat (za 34 %) i formoterol (za 30 %), dok je za glikopironij bila povećana (za 36 %). Vidjeti također dio 4.2.
Učinak oštećenja funkcije bubrega
Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na sistemsku izloženost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo učinka na glikopironij u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je opaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem
bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m2), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u urinu (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironija za približno 90 %). Simulacije provedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna težina manja od 40 kg i istodobna brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost djelatnim tvarima lijeka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u usporedbi s izloženošću u uobičajenog bolesnika s medijanom vrijednosti kovarijata.
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat je prolijek s niskim afinitetom vezanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizira putem enzima esteraza do aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata, koji ima jače topikalno protuupalno djelovanje od prolijeka beklometazondipropionata.
Apsorpcija, distribucija i biotransformacija
Udahnuti beklometazondipropionat brzo se apsorbira u plućima; prije apsorpcije dolazi do opsežne konverzije u beklometazon 17-monopropionat putem enzima esteraza koje se nalaze u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita posljedica je apsorpcije u plućima (36 %) i apsorpcije progutane doze u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost progutanog beklometazondipropionata je zanemariva; međutim, zbog predsistemske konverzije u beklometazon 17-monopropionat, 41 % doze apsorbira se kao aktivni metabolit. Prisutno je približno linearno povećanje sistemske izloženosti s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon inhalacije iznosi približno 2 % nominalne doze nepromijenjenog beklometazondipropionata i 62 % nominalne doze beklometazon
17-monopropionata. Nakon intravenske primjene, dispoziciju beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita karakterizira visoki klirens iz plazme (150 odnosno 120 l/sat), uz mali volumen distribucije beklometazondipropionata u stanju dinamičke ravnoteže (20 l) i veću distribuciju njegovog aktivnog metabolita u tkiva (424 l). Vezanje za proteine plazme je umjereno.
Eliminacija
Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije beklometazondipropionata uglavnom u obliku polarnih metabolita. Izlučivanje beklometazondipropionata i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarivo. Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,5 sati za beklometazondipropionat i 2,7 sati za beklometazon 17-monopropionat.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika beklometazondipropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana; međutim, budući da enzimi esteraze, prisutni u crijevnom soku, serumu, plućima i jetri, vrlo brzo metaboliziraju beklometazondipropionat u polarnije produkte beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre promijeniti farmakokinetiku i sigurnosni profil beklometazondipropionata.
Formoterol
Apsorpcija i distribucija
Nakon inhalacije, formoterol se apsorbira i iz pluća i iz gastrointestinalnog trakta. Dio udahnute doze koji se proguta nakon primjene stlačenog inhalata može se kretati u rasponu od 60 % do 90 %.
Najmanje se 65 % dijela koji se proguta apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Nepromijenjena djelatna tvar postiže vršne koncentracije u plazmi unutar 0,5 do 1 sata nakon peroralne primjene. Vezanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64 %, s time da je 34 % vezano za albumin. Nije bilo zasićenja vezanja u rasponu koncentracija koje se postižu terapijskim dozama. Poluvijek eliminacije određen nakon peroralne primjene je 2-3 sata. Apsorpcija formoterola nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola je linearna.
Biotransformacija
Formoterol se opsežno metabolizira, a glavni put uključuje izravnu konjugaciju na mjestu fenolne hidroksilne skupine. Konjugat glukuronske kiseline je neaktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju, nakon koje slijedi konjugacija na mjestu fenolne 2'-hidroksilne skupine. U O-demetilaciji formoterola sudjeluju izoenzimi CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 citokroma P450. Čini se da je jetra
glavno mjesto metabolizma. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski važnim koncentracijama.
Eliminacija
Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednog udaha praška inhalata povećavalo se linearno u rasponu doza od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku se 8 % doze izlučilo u obliku nepromijenjenog formoterola, a 25 % u obliku ukupnog formoterola. Na temelju koncentracija u plazmi izmjerenih u 12 zdravih ispitanika nakon inhalacije jedne doze od 120 mikrograma, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosi 10 sati. (R,R)- i (S,S)-enantiomeri činili su oko 40 %, odnosno 60 %, nepromijenjene djelatne tvari izlučene u urinu. Relativni udio ta dva enantiomera u ispitivanom rasponu doza ostao je nepromijenjen i nije bilo dokaza relativnog nakupljanja jednog enantiomera u odnosu na drugi nakon ponovljenog doziranja. Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma), 6 % do 10 % doze pronađeno je u urinu zdravih ispitanika u obliku nepromijenjene djelatne tvari; do 8 % doze pronađeno je u obliku glukuronida. Ukupno se 67 % peroralne doze formoterola izluči urinom (uglavnom kao metaboliti), a ostatak stolicom. Bubrežni klirens formoterola je 150 ml/min.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika formoterola nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira putem metabolizma u jetri, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.
Glikopironij
Apsorpcija i distribucija
Glikopironij ima strukturu kvarternog amonijevog spoja koja mu ograničava prolaz kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna apsorpcija spora, promjenjiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironija, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5 % (uz uzimanje aktivnog ugljena), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8 % (bez uzimanja aktivnog ugljena), što potvrđuje njegovu ograničenu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80 % sistemske izloženosti glikopironiju proizlazi iz njegove apsorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz stlačenih inhalata u bolesnika s KOPB-om, glikopironij je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (medijan omjera nakupljanja 2,2-2,5).
Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironija bio je povećan u usporedbi s intravenskom
infuzijom (6420 l naspram 323 l), što odražava sporiju eliminaciju nakon inhalacije.
Biotransformacija
Metabolički obrazac glikopironija in vitro (mikrosomi i hepatociti ljudske, pseće, štakorske, mišje i kunićje jetre) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija je bila hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Pronađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironija.
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije glikopironija u zdravih dobrovoljaca iznosila je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije u bolesnika s KOPB-om iznosila 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironija, 40 % doze
izlučilo se u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s KOPB-om u kojih se udahnuti glikopironij ponovljeno primjenjivao dvaput dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0 % do 14,5 % u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 ml/min).
Farmaceutski podaci - Trimbow 172 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
Spremnik pod tlakom sa 120 potisaka
21 mjesec.
Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan 3 mjeseca na temperaturi od 25°C.
Nakon izdavanja, lijek se može čuvati najdulje 3 mjeseca na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
Ne izlagati temperaturama višima od 50°C. Ne bušiti spremnik pod tlakom.
Pakiranja s 1 spremnikom (120 potisaka)
Prije izdavanja
Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).
Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.
Višestruka pakiranja s 2 ili 3 spremnika (svaki od 120 potisaka)
Prije i poslije izdavanja
Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).
Bolesnici moraju izvaditi inhalator iz hladnjaka nekoliko minuta prije primjene kako bi se otopina mogla zagrijati.
Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.
Spremnik pod tlakom (obložen aluminijem), s odmjernim ventilom. Spremnik pod tlakom umetnut je u polipropilenski inhalator, koji ima nastavak za usta i brojač doza (120 potisaka po spremniku pod tlakom) i opremljen je polipropilenskim zatvaračem nastavka za usta.
Veličine pakiranja:
Pakiranje s 1 spremnikom od 120 potisaka.
Višestruko pakiranje koje sadrži 240 potisaka (2 spremnika od 120 potisaka svaki). Višestruko pakiranje koje sadrži 360 potisaka (3 spremnika od 120 potisaka svaki).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.