Xenpozyme 20 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xenpozyme 20 mg
Xenpozyme je indiciran kao enzimska nadomjesna terapija za liječenje manifestacija nedostatka kisele sfingomijelinaze (engl. acid sphingomyelinase deficiency, ASMD) izvan središnjeg živčanog sustava (SŽS) u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s ASMD-om tipa A/B ili tipa B.
Liječenje lijekom Xenpozyme mora se provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ASMD-a ili drugih nasljednih metaboličkih poremećaja. Infuziju lijeka Xenpozyme mora primijeniti zdravstveni radnik kojemu je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje mogućih teških reakcija, kao što su ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti.
Doziranje
Brza metabolizacija nakupljenog sfingomijelina olipudazom alfa dovodi do stvaranja proupalnih razgradnih produkata, koji mogu izazvati reakcije na infuziju i/ili prolazan porast vrijednosti jetrenih enzima.
Liječenje lijekom Xenpozyme uvijek se mora započeti pridržavajući se rasporeda postupnog povećanja doze (vidjeti u nastavku) kako bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju, uključujući reakcije akutne faze i povećanja vrijednosti jetrenih transaminaza. Potrebno je pridržavati se svih uputa za doziranje i primjenu (vidjeti u nastavku), te za pripremu i rukovanje (vidjeti dio 6.6) kako bi se izbjegao rizik od predoziranja (vidjeti dio 4.9). Treba obratiti pažnju na to da se postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike razlikuje od onog za odrasle. Dodatno se, uz pridržavanje rasporeda postupnog povećanja doze, svaka doza mora primijeniti i u skladu s propisanim postupnim prilagodbama brzine infuzije (vidjeti Tablice 3 i 4).
Za propuštene doze također vidjeti u nastavku. Primjenu infuzije kod kuće treba razmotriti u bolesnika tek nakon faze postupnog povećanja doze.
Doza lijeka Xenpozyme određuje se na temelju stvarne tjelesne težine u bolesnika kojima je indeks tjelesne mase (ITM) ≤ 30, odnosno na temelju optimalne tjelesne težine u bolesnika kojima je
ITM > 30 (vidjeti odlomak „Bolesnici kojima je ITM > 30).
Odrasli
Faza postupnog povećanja doze
Preporučena početna doza lijeka Xenpozyme za odrasle iznosi 0,1 mg/kg* (za dodatne smjernice vidjeti i odlomak „Propuštene doze“). Ta se doza zatim povećava u skladu s rasporedom povećanja doze prikazanim u Tablici 1:
Tablica 1. Raspored povećanja doze u odraslih
| Odrasli bolesnici (≥ 18 godina) | |
| Prva doza (1. dan/0. tjedan) | 0,1 mg/kg* |
| Druga doza (2. tjedan) | 0,3 mg/kg* |
| Treća doza (4. tjedan) | 0,3 mg/kg* |
| Četvrta doza (6. tjedan) | 0,6 mg/kg* |
| Peta doza (8. tjedan) | 0,6 mg/kg* |
| Šesta doza (10. tjedan) | 1 mg/kg* |
| Sedma doza (12. tjedan) | 2 mg/kg* |
| Osma doza (14. tjedan) | 3 mg/kg* (preporučena doza održavanja) |
*Za bolesnike kojima je ITM ≤ 30 koristit će se stvarna tjelesna težina. Za bolesnike kojima je
ITM > 30 koristit će se optimalna tjelesna težina kako je opisano u nastavku.
Faza održavanja
Preporučena doza lijeka Xenpozyme za terapiju održavanja iznosi 3 mg/kg* svaka 2 tjedna.
*Za bolesnike kojima je ITM ≤ 30 koristit će se stvarna tjelesna težina. Za bolesnike kojima je
ITM > 30 koristit će se optimalna tjelesna težina kako je opisano u nastavku.
Pedijatrijska populacija
Faza postupnog povećanja doze
Preporučena početna doza lijeka Xenpozyme za pedijatrijske bolesnike iznosi 0,03 mg/kg*. Ta se doza
zatim povećava u skladu s rasporedom povećanja doze prikazanim u Tablici 2A:
Tablica 2A: Raspored povećanja doze u pedijatrijskih bolesnika
| Pedijatrijski bolesnici (0 do < 18 godina) | |
| Prva doza (1. dan/0. tjedan) | 0,03 mg/kg* |
| Druga doza (2. tjedan) | 0,1 mg/kg* |
| Treća doza (4. tjedan) | 0,3 mg/kg* |
| Četvrta doza (6. tjedan) | 0,3 mg/kg* |
| Peta doza (8. tjedan) | 0,6 mg/kg* |
| Šesta doza (10. tjedan) | 0,6 mg/kg* |
| Sedma doza (12. tjedan) | 1 mg/kg* |
| Osma doza (14. tjedan) | 2 mg/kg* |
| Deveta doza (16. tjedan) | 3 mg/kg* (preporučena doza održavanja) |
*Za bolesnike kojima je ITM ≤ 30 koristit će se stvarna tjelesna težina. Za bolesnike kojima je
ITM > 30 koristit će se optimalna tjelesna težina kako je opisano u nastavku.
Faza održavanja
Preporučena doza lijeka Xenpozyme za terapiju održavanja iznosi 3 mg/kg* svaka 2 tjedna.
*Za bolesnike kojima je ITM ≤ 30 koristit će se stvarna tjelesna težina. Za bolesnike kojima je
ITM > 30 koristit će se optimalna tjelesna težina kako je opisano u nastavku.
Bolesnici kojima je ITM > 30
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika kojima je indeks tjelesne mase (ITM) > 30 tjelesna težina koja se koristi za izračun doze lijeka Xenpozyme procjenjuje se sljedećom metodom (u fazi postupnog povećanja doze i fazi održavanja).
Tjelesna težina (kg) koja će se koristiti za izračun doze = 30 × (stvarna visina u m)2
Primjer:
Za bolesnike kojima je:
ITM 38
tjelesna težina 110 kg visina 1,7 m
Doza koju treba primijeniti izračunat će se na temelju procijenjene tjelesne težine od 30 × 1,72 = 86,7 kg.
Propuštene doze
Doza se smatra propuštenom ako se ne primijeni unutar 3 dana od planiranog datuma. Ako bolesnik propusti dozu lijeka Xenpozyme, sljedeću dozu treba primiti što je prije moguće na način opisan u nastavku. Nakon toga termin za primjenu lijeka treba zakazati svaka 2 tjedna od datuma posljednje primjene. Raspored postupnog povećanja doze kod primjene lijeka Xenpozyme sprječava brzo oslobađanje katabolita, koji mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti, poput upale jetre / povećanja vrijednosti transaminaza, ozbiljnih i po život opasnih reakcija povezanih s infuzijom ili čak smrti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 4.9). Bolesnik kod kojeg sfingomijelin nije u velikoj mjeri uklonjen ili se sumnja na ponovno nakupljanje zbog propuštenih doza, treba ponovno započeti liječenje s nižom dozom.
Tablica 2B: Preporuke za doziranje lijeka Xenpozyme kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika
nakon jedne ili više propuštenih doza
| Uzastopnepropuštene doze | Faza postupnog povećanja doze | Faza održavanja |
| Ako bolesnik propusti 1 infuziju*: | Treba primijeniti posljednju dozu koju je bolesnik podnosio, a zatim nastaviti postupno povećavati dozu u skladu s | Treba primijeniti dozu održavanja i u skladu s tim prilagoditi raspored primjene lijeka. |
| rasporedom povećanja doze za odrasle (Tablica 1) ili pedijatrijske bolesnike (Tablica 2A). | ||
| Ako bolesnik propusti2 uzastopne infuzije*: | Treba primijeniti dozu za 1 razinu nižu u odnosu na posljednju dozu koju je bolesnik podnosio (pri čemu minimalna doza iznosi 0,3 mg/kg), a zatim nastaviti postupno povećavati dozu u skladu s rasporedom povećanja doze u Tablicama 1 ili 2A. | Treba primijeniti dozu za 1 razinu nižu u odnosu na dozu održavanja (tj.2 mg/kg). Kod sljedećih infuzija treba primijeniti dozu održavanja (3 mg/kg) svaka 2 tjedna. |
| Ako bolesnik propusti 3 ili više uzastopnih infuzija: | Kod odraslih bolesnika koji nisu dovršili raspored postupnog povećanja doze, treba ponovno započeti raspored povećanja doze prikazan u Tablici 1 počevši od prve doze povećanja.Kod pedijatrijskih bolesnika koji nisu dovršili raspored postupnog povećanja doze, treba ponovno započeti raspored povećanja doze prikazan u Tablici 2A počevši od prve doze povećanja. | Kod odraslih bolesnika koji su propustili 3 ili više uzastopnih doza održavanja tijekom kojih se sfingomijelin mogao ponovno nakupiti, savjetuje se liječniku da ponovno započne raspored povećanja doze prikazan u Tablici 1 počevši od prve doze povećanja.Kod pedijatrijskih bolesnika koji su propustili 3 ili više uzastopnih doza održavanja tijekom kojih se sfingomijelin mogao ponovno nakupiti, savjetuje se liječniku da ponovno započne raspored povećanja doze prikazan u Tablici 2A počevši od prve doze povećanja. |
* Ako se pri sljedećoj planiranoj infuziji nakon propuštene doze primjenjuje doza od 0,3 ili 0,6 mg/kg,
tu dozu treba primijeniti dvaput u skladu s rasporedom u Tablicama 1 i 2A.
Praćenje vrijednosti transaminaza
Vrijednosti transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST]) treba odrediti prije početka liječenja i pratiti tijekom svake faze postupnog povećanja doze (vidjeti dio 4.4). Ako su razine transaminaza prije primjene infuzije više od početnih vrijednosti i > 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), može se prilagoditi doza lijeka Xenpozyme (ponovno primijeniti istu razinu doze ili je smanjiti) ili privremeno odgoditi liječenje, ovisno o stupnju povišenja vrijednosti transaminaza. Ako bolesniku treba prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti liječenje, pri ponovnom uvođenju liječenja treba postupno povećavati dozu u skladu s rasporedom u Tablici 1 za odrasle odnosno Tablici 2A za pedijatrijske bolesnike te slijediti preporuke za propuštene doze (vidjeti odlomak „Propuštene doze“).
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Xenpozyme je namijenjen samo za intravensku primjenu. Infuzije treba primjenjivati korak po korak,
po mogućnosti infuzijskom pumpom.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja otopina se primjenjuje intravenskom infuzijom. Brzina infuzije smije se postupno povećavati tijekom infuzije samo ako nema reakcija na infuziju (u slučaju reakcija na infuziju vidjeti dio 4.4). Brzina i trajanje infuzije (+/- 5 min) u svakom koraku detaljno su opisani u Tablici 3 i Tablici 4.
Prilikom određivanja brzine infuzije u Tablicama 3 i 4, upotrijebite razinu doze iz rasporeda postupnog povećanja doze, koja se nalazi u Tablici 1 (odrasli) ili Tablici 2A (pedijatrijski bolesnici).
Tablica 3. Brzina i trajanje infuzije u odraslih bolesnika
| Doza* (mg/kg) | Brzina infuzije Trajanje infuzije | Približnotrajanje infuzije | |||
| 1. korak | 2. korak | 3. korak | 4. korak | ||
| 0,1 | 20 ml/htijekom 20 min | 60 ml/htijekom 15 min | NP | NP | 35 min |
| 0,3 – 3 | 3,33 ml/htijekom 20 min | 10 ml/htijekom 20 min | 20 ml/htijekom 20 min | 33,33 ml/htijekom 160 min | 220 min |
h: sat; min: minuta; NP: nije primjenjivo
*Razina doze iz rasporeda postupnog povećanja doze u Tablici 1
Tablica 4. Brzina i trajanje infuzije u pedijatrijskih bolesnika
| Doza* (mg/kg) | Brzina infuzije Trajanje infuzije | Približnotrajanje infuzije | |||
| 1. korak | 2. korak | 3. korak | 4. korak | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/hza čitavogtrajanja infuzije | NP | NP | NP | 18 min |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/htijekom 20 min | 0,3 mg/kg/h nadalje | NP | NP | 35 min |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/htijekom 20 min | 0,3 mg/kg/htijekom 20 min | 0,6 mg/kg/hnadalje | NP | 60 min |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/htijekom 20 min | 0,3 mg/kg/htijekom 20 min | 0,6 mg/kg/htijekom 20 min | 1 mg/kg/h nadalje | 80 min |
| 1 | 100 min | ||||
| 2 | 160 min | ||||
| 3 | 220 min | ||||
h: sat; min: minuta; NP: nije primjenjivo
*Razina doze iz rasporeda postupnog povećanja doze u Tablici 2A
Tijekom infuzije treba pratiti znakove i simptome reakcija na infuziju, kao što su glavobolja, urtikarija, pireksija, mučnina i povraćanje te drugi znakovi ili simptomi preosjetljivosti. Ovisno o težini simptoma, može se smanjiti brzina infuzije te privremeno ili trajno prekinuti njezina primjena i po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje.
U slučaju teške reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije liječenje lijekom Xenpozyme treba
odmah prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Po završetku infuzije (kad se štrcaljka ili infuzijska vrećica isprazne) infuzijsku liniju treba isprati otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), i to pri brzini jednakoj brzini infuzije korištenoj u posljednjem koraku infuzije.
Primjena infuzije kod kuće tijekom faze održavanja
U bolesnika koji primaju dozu održavanja i koji dobro podnose infuzije može se razmotriti primjena infuzija kod kuće pod nadzorom zdravstvenog radnika. Odluka da se bolesnika prebaci na primjenu infuzija kod kuće donosi se na temelju ocjene i preporuke nadležnog liječnika.
Tijekom primjene lijeka Xenpozyme na raspolaganju treba imati odgovarajuću medicinsku potporu, uključujući osoblje obučeno za liječenje hitnih medicinskih stanja. U slučaju anafilaktičkih ili drugih akutnih reakcija potrebno je odmah prekinuti infuziju lijeka Xenpozyme, uvesti odgovarajuće liječenje i potražiti liječničku pomoć. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti sljedeće infuzije smiju se primijeniti isključivo u uvjetima u kojima je dostupna oprema za oživljavanje. Doza i brzina infuzije korištene u kućnim uvjetima trebaju ostati iste kao one koje su korištene u nadziranim kliničkim uvjetima i ne smiju se promijeniti bez nadzora nadležnog liječnika. U slučaju propuštenih doza ili odgođene infuzije treba se obratiti nadležnom liječniku, jer će se naknadne infuzije možda provoditi u nadziranim kliničkim uvjetima.
Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na olipudazu alfa ili neku od pomoćnih tvari
navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Izostanak prolaska kroz krvno-moždanu barijeru
Ne očekuje se da će Xenpozyme proći kroz krvno-moždanu barijeru ni modulirati manifestacije bolesti u SŽS-u.
Reakcije na infuziju
Reakcije na infuziju javile su se u približno 60% bolesnika koji su primali Xenpozyme u kliničkim ispitivanjima. Te su reakcije na infuziju uključivale reakcije preosjetljivosti i reakcije akutne faze (vidjeti dio 4.8). Najčešće reakcije na infuziju bile su glavobolja, urtikarija, pireksija, mučnina i povraćanje (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju obično su se javljale u razdoblju od primjene infuzije do 24 sata po njezinu završetku.
Ozbiljne nuspojave, uključujući smrt, javile su se nakon predoziranja tijekom faze postupnog
povećanja doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).
Preosjetljivost/anafilaksija
U bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U kliničkim su se ispitivanjima reakcije preosjetljivosti javile u
9 (22,5%) odraslih i 9 (45%) pedijatrijskih bolesnika, uključujući jednog pedijatrijskog bolesnika s
anafilaksijom.
Liječenje
Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom infuzije i još neko vrijeme nakon njezine primjene u skladu s kliničkom prosudbom. Bolesnike se mora upoznati s mogućim simptomima preosjetljivosti/anafilaksije i uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se ti simptomi pojave.
Liječenje reakcija na infuziju treba se temeljiti na težini znakova i simptoma, a može uključivati privremeni prekid infuzije lijeka Xenpozyme, smanjenje brzine infuzije i/ili uvođenje odgovarajućeg liječenja.
U slučaju teške preosjetljivosti ili anafilaksije treba odmah prekinuti primjenu lijeka Xenpozyme i uvesti odgovarajuće liječenje. Nadležni liječnik treba ocijeniti rizike i koristi ponovne primjene lijeka Xenpozyme nakon pojave anafilaksije ili teške reakcije preosjetljivosti. Ako razmatra ponovnu primjenu lijeka Xenpozyme nakon anafilaksije, nadležni liječnik treba se obratiti lokalnom predstavniku tvrtke Sanofi za savjete o ponovnoj primjeni lijeka. U bolesnika s teškom preosjetljivošću može se razmotriti postupak desenzibilizacije na Xenpozyme (vidjeti dio 4.8). U takvih bolesnika treba postupati uz izniman oprez i imati odgovarajuću opremu za oživljavanje na raspolaganju kod ponovne primjene lijeka Xenpozyme.
U slučaju blagih ili umjerenih reakcija na infuziju može se smanjiti brzina infuzije ili privremeno prekinuti njezina primjena, produljiti trajanje svakog koraka primjene pojedine infuzije i/ili smanjiti doza lijeka Xenpozyme. Ako bolesniku treba smanjiti dozu, pri njezinom ponovnom povećanju treba slijediti raspored opisan u Tablici 1 za odrasle odnosno Tablici 2A za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici mogu primiti premedikaciju antihistaminicima, antipireticima i/ili glukokortikoidima da bi
se spriječile ili ublažile alergijske reakcije.
Imunogenost
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika prijavljena je pojava protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja u sklopu kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju i reakcije preosjetljivosti mogu se javiti neovisno o razvoju protutijela na lijek. Većina reakcija na infuziju i reakcija preosjetljivosti bila je blaga ili umjerena i zbrinjavala se u skladu sa standardnom kliničkom praksom. U bolesnika kod kojih se javila teška reakcija preosjetljivosti na olipudazu alfa može se razmotriti testiranje na IgE protutijela na lijek.
Premda u kliničkim ispitivanjima nije prijavljen gubitak djelotvornosti, u slučaju gubitka odgovora na liječenje može se razmotriti testiranje na IgG protutijela na lijek.
Prolazna povišenja vrijednosti transaminaza
U kliničkim ispitivanjima lijeka Xenpozyme prijavljena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza (ALT ili AST), koja su opažena unutar 24 – 48 sati nakon infuzije lijeka tijekom faze postupnog povećanja doze (vidjeti dio 4.8). Te su se povišene vrijednosti transaminaza do sljedeće planirane infuzije u pravilu vratile na razine opažene prije infuzije lijeka Xenpozyme.
Vrijednosti transaminaza (ALT i AST) treba odrediti unutar mjesec dana prije početka liječenja lijekom Xenpozyme (vidjeti dio 4.2). Tijekom faze postupnog povećanja doze ili po nastavku liječenja nakon propuštenih doza vrijednosti transaminaza treba izmjeriti unutar 72 sata prije sljedeće planirane infuzije lijeka Xenpozyme. Ako su tijekom faze postupnog povećanja doze početne vrijednosti transaminaza ili vrijednosti izmjerene prije primjene infuzije > 2 x GGN, treba ih ponovno izmjeriti unutar 72 sata nakon završetka infuzije. Ako su razine transaminaza prije primjene infuzije više od početnih vrijednosti i > 2 x GGN, može se prilagoditi doza lijeka Xenpozyme (ponovno primijeniti istu razinu doze ili je smanjiti) ili privremeno odgoditi liječenje, ovisno o stupnju povišenja vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.2).
Kad se dosegne preporučena doza održavanja, vrijednosti transaminaza mogu se mjeriti u sklopu rutinskog kliničkog kontroliranja ASMD-a.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži 0,60 mg natrija po bočici od 4 mg ili 3,02 mg natrija po bočici od 20 mg, što
odgovara 0,03 odnosno 0,15% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odrasle ili adolescente i
≤ 0,08% odnosno ≤ 0,38% maksimalnog prihvatljivog dnevnog unosa natrija za djecu mlađu od
16 godina prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).
Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Budući da je olipudaza alfa rekombinantni ljudski protein, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima posredovane citokromom P450.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi savjetuje se korištenje učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 14 dana nakon zadnje doze lijeka Xenpozyme ako se liječenje prekine.
Trudnoća
Podaci o primjeni olipudaze alfa u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Xenpozyme ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada moguća korist za majku nadilazi moguće rizike, uključujući one za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se olipudaza alfa u majčino mlijeko. Olipudaza alfa otkrivena je u mlijeku miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Xenpozyme.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učincima olipudaze alfa na plodnost muškaraca i žena. Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Budući da je u kliničkim ispitivanjima prijavljena hipotenzija, Xenpozyme može malo utjecati na
sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Ozbiljne nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme bile su ekstrasistole, koje su se javile u 1 (2,5%) odraslog bolesnika s kardiomiopatijom u anamnezi, te anafilaktička reakcija, urtikarija, osip, preosjetljivost i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, od kojih je svaka zabilježena u 1 (5%) pedijatrijskog bolesnika. Incidencija ozbiljnih reakcija na infuziju povezanih s preosjetljivošću bila je viša u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika. Jedan odrasli bolesnik je prekinuo liječenje zbog ponovljenih štetnih događaja osipa.
Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (31,7%), urtikarija (26,7%), pireksija (25%),
mučnina (20%), bol u abdomenu (16,7%), povraćanje (16,7%), pruritus (13,3%), mialgija (13,3%),
osip (11,7%), bol u gornjem dijelu abdomena (10%), eritem (10%) i povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (11,7%).
Tablični prikaz nuspojava
Analiza objedinjenih podataka o sigurnosti iz 4 klinička ispitivanja (ispitivanje podnošljivosti u odraslih bolesnika, ASCEND, ASCEND-Peds i produžetak ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika) obuhvatila je ukupno 60 bolesnika (40 odraslih i 20 pedijatrijskih bolesnika) koji su primali Xenpozyme u dozama do 3 mg/kg svaka 2 tjedna.
Nuspojave prijavljene u toj analizi objedinjenih podataka o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja navedene
su u Tablici 5 prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 5. Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme prema analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | |
| Vrlo često | Često | |
| Poremećaji imunološkogsustava | anafilaksija i preosjetljivost | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | |
| Poremećaji oka | hiperemija oka, nelagoda u oku,svrbež oka | |
| Srčani poremećaji | palpitacije, tahikardija | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija, navala vrućine,crvenilo | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | edem ždrijela, oticanje ždrijela, stezanje u grlu, piskanje pri disanju, nadraženost grkljana,dispneja, nadraženost grla | |
| Poremećaji probavnogsustava | mučnina, bol u abdomenu,povraćanje, bol u gornjem dijelu abdomena | proljev, nelagoda u abdomenu, bol u probavnom sustavu |
| Poremećaji jetre i žuči | bol u jetri | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | urtikarija, pruritus, osip, eritem | angioedem, izbijanje kožnih promjena na istom mjestu, papularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, eritemski osip, pruritički osip, morbiliformniosip, papule, makule |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mialgija | bol u kostima, artralgija, bol uleđima |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | pireksija | bol, zimica, bol na mjestu uvođenja katetera, reakcija na mjestu uvođenja katetera, pruritus na mjestu uvođenja katetera, oticanje na mjestu uvođenja katetera, umor,astenija |
| Pretrage | povišene vrijednostiC-reaktivnog proteina | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene serumske vrijednosti feritina, odstupanja u vrijednostimaC-reaktivnog proteina, povišenatjelesna temperatura |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na infuziju, uključujući reakcije preosjetljivosti/anafilaktičke reakcije
Reakcije na infuziju prijavljene su u 57,5% odraslih i 65% pedijatrijskih bolesnika. Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na infuziju u odraslih bolesnika bili su glavobolja (25%), mučnina (17,5%), urtikarija (17,5%), mialgija (12,5%), artralgija (10%), pireksija (10%),
pruritus (10%), povraćanje (7,5%) bol u abdomenu (7,5%), eritem (7,5%) i umor (7,5%). Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na infuziju u pedijatrijskih bolesnika bili su pireksija (40%), urtikarija (40%), povraćanje (30%), povišene vrijednosti C reaktivnog proteina (20%),
glavobolja (20%), mučnina (20%), eritem (15%), osip (15%), povišene serumske vrijednosti feritina
(15%), bol u abdomenu (10%) i pruritus (10%). Reakcije na infuziju obično su se javljale u razdoblju
od primjene infuzije do 24 sata po njezinu završetku.
U kliničkim su se ispitivanjima reakcije na infuziju povezane s preosjetljivošću, uključujući anafilaksiju, javile u 30% bolesnika (22,5% odraslih i 45% pedijatrijskih bolesnika). Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na infuziju povezanih s preosjetljivošću bili su urtikarija (25%), pruritus (10%), eritem (10%) i osip (8,3%).
Anafilaktičke reakcije prijavljene su u pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. U nekih od tih bolesnika otkrivena su IgE protutijela protiv olipudaze alfa. Iako je prilagođeni režim desenzibilizacije omogućio određenim bolesnicima nastavak dugoročnog liječenja preporučenom dozom održavanja, postoje i slučajevi u kojima desenzibilizacija nije bila uspješna, a liječenje je moralo biti prekinuto zbog anafilaktičkih reakcija prije postizanja doze održavanja.
U 2 odrasla i 3 pedijatrijska bolesnika simptomi reakcija na infuziju bili su povezani s promjenama u vrijednostima laboratorijskih parametara (npr. C-reaktivnog proteina, feritina) koji ukazuju na reakciju akutne faze.
Povišene vrijednosti transaminaza
U nekih bolesnika koji su u sklopu kliničkih ispitivanja primali Xenpozyme javila su se prolazna povišenja vrijednosti transaminaza (ALT ili AST), koja su opažena unutar 24 – 48 sati nakon infuzije lijeka tijekom faze postupnog povećanja doze. Te su se povišene vrijednosti transaminaza do sljedeće planirane infuzije u pravilu vratile na razine opažene prije infuzije lijeka Xenpozyme.
Sveukupno su se nakon 52 tjedna liječenja lijekom Xenpozyme srednje vrijednosti ALT-a smanjile za 46,9%, a srednje vrijednosti AST-a za 40,2% u odnosu na početne vrijednosti. Među odraslim je bolesnicima svih 16 bolesnika s povišenim početnim vrijednostima ALT-a imalo ALT unutar normalnog raspona, dok je 10 od 12 bolesnika s povišenim početnim vrijednostima AST-a imalo AST unutar normalnog raspona.
Imunogenost
Sveukupno su se u 19 od 40 (47,5%) odraslih bolesnika i 15 od 20 (75%) pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme razvila protutijela na lijek tijekom liječenja. Medijan vremena od prve infuzije lijeka Xenpozyme do serokonverzije iznosio je približno 52 tjedna u odraslih i 12 tjedana u pedijatrijskih bolesnika. Većina bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek (16 od 19 odraslih i 10 od 15 pedijatrijskih bolesnika) imala je nisku vrijednost titra protutijela na lijek (vršni titar ≤ 400) ili je povratila negativan status protutijela na lijek. Tri odrasla bolesnika pozitivna na protutijela na lijek i četiri pedijatrijska bolesnika pozitivna na protutijela na lijek imala su srednju vrijednost titra protutijela na lijek (vršni titar u rasponu od 800 do 6400). Osam od 19 odraslih i 9 od 15 pedijatrijskih bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek imalo je neutralizirajuća protutijela koja su inhibirala aktivnost olipudaze alfa. Samo su 2 odrasla bolesnika i 3 pedijatrijska bolesnika imala neutralizirajuća protutijela zabilježena u više od jedne vremenske točke. U jednog pedijatrijskog bolesnika javila se anafilaktička reakcija i razvila su se IgE protutijela na lijek te IgG protutijela na lijek, čiji je vršni titar iznosio 1600.
Nije opažen utjecaj protutijela na lijek na farmakokinetiku i djelotvornost lijeka Xenpozyme u odrasloj i pedijatrijskoj populaciji. Udio bolesnika s reakcijama na infuziju koje su se javile tijekom liječenja (uključujući reakcije preosjetljivosti) bio je veći među bolesnicima kod kojih su se tijekom liječenja razvila protutijela na lijek nego među onima kod kojih se to nije dogodilo (70,6% naspram 46,2%).
Pedijatrijska populacija
Uz izuzetak više incidencije reakcija na infuziju povezanih s preosjetljivošću u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika, sigurnosni profil lijeka Xenpozyme bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika.
Dugoročno liječenje
Medijan trajanja izloženosti bio je 4,95 godina (raspon: 0,4 – 9,6 godina) u odraslih bolesnika i 6,15 godina (raspon: 4,3 – 8,2 godine) u pedijatrijskih bolesnika. Sveukupno je obrazac štetnih događaja opažen kod dugoročnog liječenja odraslih i pedijatrijskih bolesnika odgovarao onome opaženome tijekom prve godine liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Slučajevi predoziranja lijekom Xenpozyme prijavljeni su u pedijatrijskih bolesnika tijekom postupnog povećavanja doze. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne nuspojave unutar 24 sata od početka liječenja, uključujući smrt. Glavni klinički nalazi uključivali su respiratorno zatajenje, hipotenziju, izrazita povišenja vrijednosti na pretragama jetrene funkcije i gastrointestinalno krvarenje.
Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Xenpozyme. U slučaju predoziranja, infuziju treba odmah prekinuti, a bolesnika treba pomno pratiti u bolničkom okruženju zbog mogućeg razvoja reakcija na infuziju, uključujući reakcije akutne faze. Za zbrinjavanje nuspojava vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.
Farmakološka svojstva - Xenpozyme 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi; ATK oznaka: A16AB25
Mehanizam djelovanja
Olipudaza alfa rekombinantna je ljudska kisela sfingomijelinaza koja smanjuje nakupljanje sfingomijelina u organima bolesnika s nedostatkom kisele sfingomijelinaze (ASMD).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost olipudaze alfa ocjenjivala se u 3 klinička ispitivanja (ispitivanju ASCEND u odraslih bolesnika, ASCEND-Peds u pedijatrijskih bolesnika i produžetku ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika), u kojima je sudjelovao ukupno 61 bolesnik s ASMD-om.
Kliničko ispitivanje u odraslih bolesnika
Ispitivanje ASCEND multicentrično je, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje ponovljenih doza faze II/III, provedeno u odraslih bolesnika s ASMD-om tipa A/B i B. Ukupno je 36 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje lijeka Xenpozyme ili placeba. U objema se skupinama terapija primjenjivala intravenskom infuzijom jedanput svaka 2 tjedna.
Bolesnicima koji su primali olipudazu alfa doza se postupno povećavala od 0,1 mg/kg do ciljne doze od 3 mg/kg. Ispitivanje je bilo podijeljeno u 2 uzastopna razdoblja: randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo razdoblje za primarnu analizu, koje je trajalo do 52. tjedna, te zatim razdoblje produžetka liječenja, koje je trajalo do 4 godine.
Bolesnici koji su u razdoblju za primarnu analizu bili randomizirani za primanje placeba u razdoblju produžetka liječenja prešli su na aktivni lijek da bi dosegnuli ciljnu dozu od 3 mg/kg, dok su bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu liječenu lijekom Xenpozyme nastavili primati taj lijek.
Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su difuzijski kapacitet pluća za ugljikov monoksid (engl. diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) ≤ 70% predviđene normalne vrijednosti, volumen slezene ≥ 6 puta veći od normalne vrijednosti na temelju oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) i rezultat za splenomegaliju ≥ 5. Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika iznosio je 30 godina (raspon: 18 – 66 godina). Srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) dobi pri dijagnozi ASMD-a iznosila je 18 (18,4) godina. Na početku ispitivanja u 9 od 36 odraslih bolesnika (25%) opažene su neurološke manifestacije koje su odgovarale kliničkoj dijagnozi ASMD-a tipa A/B. Preostalih 27 bolesnika imalo je kliničku dijagnozu koja je odgovarala ASMD-u tipa B.
Ispitivanje je imalo 2 zasebne primarne mjere ishoda za djelotvornost: postotnu promjenu vrijednosti DLco (izražene kao % predviđene normalne vrijednosti) i volumena slezene (izraženog kao višekratnik normalne vrijednosti [engl. multiple of normal, MN]) na temelju nalaza MR oslikavanja od početka ispitivanja do 52. tjedna.
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su postotnu promjenu volumena jetre (MN) i broja trombocita od početka ispitivanja do 52. tjedna. Ocjenjivali su se i farmakodinamički parametri (razine ceramida i lizo-sfingomijelina [deaciliranog oblika SM-a]).
Tijekom 52-tjednog razdoblja za primarnu analizu opažena su poboljšanja srednje vrijednosti postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco (p = 0,0004) i volumena slezene (p < 0,0001), kao i srednje vrijednosti volumena jetre (p < 0,0001) i broja trombocita (p = 0,0185) u skupini liječenoj lijekom Xanpozyme u odnosu na onu koja je primala placebo. U 26. tjednu liječenja, u kojem je provedena prva ocjena mjera ishoda nakon početka liječenja, opaženo je značajno poboljšanje srednje vrijednosti postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene, volumena jetre i broja trombocita.
Rezultati opaženi u 52. tjednu razdoblja za primarnu analizu detaljno su opisani u Tablici 6.
Tablica 6: Srednje vrijednosti (SD) mjera ishoda za djelotvornost na početku ispitivanja i
srednje vrijednosti njihovih postotnih promjena (standardna pogreška [engl. standard error,
SE]) od početka ispitivanja do 52. tjedna prema metodi najmanjih kvadrata (engl. least squares,
LS)
| Placebo (n=18) | Xenpozyme (n=18) | Razlika [95% CI] | p-vrijednost* | |
| Primarne mjere ishoda | ||||
| Srednja vrijednost % predviđene vrijednosti DLco na početku ispitivanjaPostotna promjena % predviđene vrijednosti DLco od početkaispitivanja do 52. tjedna | 48,5 (10,8)3 (3,4) | 49,4 (11,0)22 (3,3) | NP19 (4,8)[9,3; 28,7] | NP0,0004 |
| Srednja vrijednost volumena slezene (MN) na početku ispitivanjaPostotna promjena volumenaslezene od početka ispitivanja do52. tjedna | 11,2 (3,8)0,5 (2,5) | 11,7 (4,9)-39,4 (2,4) | NP-39,9 (3,5)[-47,1; -32,8] | NP< 0,0001 |
| Sekundarne mjere ishoda | ||||
| Srednja vrijednost volumena jetre (MN) na početku ispitivanja Postotna promjena volumena jetre od početka ispitivanja do52. tjedna | 1,6 (0,5)-1,5 (2,5) | 1,4 (0,3)-28,1 (2,5) | NP-26,6 (3,6)[-33,9; -19,3] | NP< 0,0001 |
| Srednja vrijednost broja trombocita (109/l) na početku ispitivanjaPostotna promjena brojatrombocita od početka ispitivanjado 52. tjedna | 115,6 (36,3)2,5 (4,2) | 107,2 (26,9)16,8 (4,0) | NP+14,3 (5,8)[2,6; 26,1] | NP0,0185 |
*Statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet
Nadalje, vrijednosti lizo-sfingomijelina, koje su znatno povišene u plazmi bolesnika s ASMD-om, značajno su se snizile, što ukazuje na smanjenje količine sfingomijelina u tkivu. Srednja (LS) vrijednost postotne promjene plazmatske razine lizo-sfingomijelina prije primjene infuzije od početka ispitivanja do 52. tjedna (SE) iznosila je 77,7% (3,9) u skupini liječenoj lijekom Xenpozyme, u usporedbi s 5,0% (4,2) u onoj koja je primala placebo. Količina sfingomijelina u jetri, utvrđena histopatološkom analizom, smanjila se za 92,0% (SE: 8,1) od početka ispitivanja do 52. tjedna u skupini koja je primala Xenpozyme (naspram +10,3% [SE: 7,8] u onoj koja je primala placebo).
Sedamnaest od 18 bolesnika koji su prethodno primali placebo i 18 od 18 bolesnika koji su prethodno primali olipudazu alfa tijekom 52 tjedna (razdoblje za primarnu analizu) započelo je odnosno nastavilo liječenje olipudazom alfa tijekom razdoblja do 4 godine. Održani učinci olipudaze alfa na mjere ishoda za djelotvornost do 104. tjedna prikazani su na Slikama 1 i 2 i u Tablici 7.
Slika 1: Krivulja srednjih (LS) vrijednosti (95% CI) postotne promjene vrijednosti DLco (% predviđene vrijednosti) od početka ispitivanja do 104. tjedna - modificirana populacija predviđena za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT)
Okomite linije označavaju intervale pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 95% za srednje (LS) vrijednosti.
Srednje (LS) vrijednosti i 95% CI temelje se na miješanom modelu za ponovljena mjerenja, u kojem su se koristili podaci prikupljeni do 104. tjedna.
Bolesnici u skupini označenoj kao „placebo/Xenpozyme“ primali su placebo do 52. tjedna, a zatim su
prešli na olipudazu alfa.
Slika 2: Krivulja srednjih (LS) vrijednosti (95% CI) postotne promjene volumena slezene (MN)
od početka ispitivanja do 104. tjedna - mITT populacija
Okomite linije označavaju 95% CI za srednje (LS) vrijednosti.
Srednje (LS) vrijednosti i 95% CI temelje se na miješanom modelu za ponovljena mjerenja, u kojem su se koristili podaci prikupljeni do 104. tjedna.
Bolesnici u skupini označenoj kao „placebo/Xenpozyme“ primali su placebo do 52. tjedna, a zatim su
prešli na olipudazu alfa.
Tablica 7: Srednja (LS) vrijednost postotne promjene (SE) volumena jetre (MN) i broja trombocita (109/l) od početka ispitivanja do 104. tjedna u bolesnika liječenih olipudazom alfa tijekom 104 tjedna
| Skupina koja je prethodno primala olipudazu alfa | ||
| 52. tjedan (početak produžetka liječenja) | 104. tjedan | |
| NPostotna promjena volumena jetre (SD) | 17-27,8 (2,5) | 14-33,4 (2,2) |
| NPostotna promjena broja trombocita (SD) | 1816,6 (4,0) | 1324,9 (6,9) |
N: broj bolesnika
Produžetak ispitivanja u odraslih bolesnika
Pet odraslih bolesnika s ASMD-om koji su sudjelovali u otvorenom ispitivanju uz postupno povećanje doze nastavilo je liječenje u sklopu otvorenog produžetka ispitivanja, u kojem su primali olipudazu alfa tijekom do > 9 godina.
Tijekom cijelog su ispitivanja u odraslih dosljedno opažena poboljšanja % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre te broja trombocita u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8. Srednja vrijednost postotne promjene (SD) parametara djelotvornosti od početka
ispitivanja do 78. mjeseca
| 78. mjesec (N=5) | |
| Postotna promjena % predviđene vrijednosti DLco (SD) | 55,3% (48,1) |
| Postotna promjena volumena slezene (SD) | -59,5% (4,7) |
| Postotna promjena volumena jetre (SD) | -43,7% (16,7) |
| Postotna promjena broja trombocita (SD) | 38,5% (14,7) |
N: broj bolesnika
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje ASCEND-Peds (kliničko ispitivanje faze I/II) multicentrično je, otvoreno ispitivanje ponovljenih doza provedeno radi ocjene sigurnosti i podnošljivosti olipudaze alfa koja se primjenjivala tijekom 64 tjedna u pedijatrijskih bolesnika s ASMD-om (tipa A/B i B) u dobi od < 18 godina. Osim toga, u 52. tjednu ocjenjivale su se i eksploracijske mjere ishoda povezane s organomegalijom, plućnom i jetrenom funkcijom te linearnim rastom.
Ukupno je 20 bolesnika (4 adolescenta u dobi od 12 do < 18 godina, 9 djece u dobi od 6 do
< 12 godina i 7 dojenčadi/djece u dobi od < 6 godina) primalo olipudazu alfa u dozi koja se postupno povećavala od 0,03 mg/kg do ciljne doze od 3 mg/kg u skladu s rasporedom povećanja doze. Terapija se primjenjivala intravenskom infuzijom jedanput svaka 2 tjedna tijekom do 64 tjedna. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su volumen slezene ≥ 5 MN, utvrđen MR oslikavanjem. Bolesnici su pripadali svim dobnim skupinama od 1,5 do 17,5 godina, a podjednako su bila zastupljena i oba spola. Srednja vrijednost (SD) dobi pri dijagnozi ASMD-a iznosila je 2,5 (2,5) godina. Na početku ispitivanja u 8 od 20 pedijatrijskih bolesnika (40%) opažene su neurološke manifestacije koje su odgovarale kliničkoj dijagnozi ASMD-a tipa A/B. Preostalih 12 bolesnika imalo je kliničku dijagnozu koja je odgovarala ASMD-u tipa B.
Liječenje olipudazom alfa poboljšalo je srednju vrijednost postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre, broja trombocita i progresije linearnog rasta (mjerenog Z-rezultatom za visinu) od početka ispitivanja do 52. tjedna (vidjeti Tablicu 9).
Tablica 9: Srednja (LS) vrijednost postotne promjene (SE) odnosno promjena (SD) parametara
djelotvornosti od početka ispitivanja do 52. tjedna (sve dobne kohorte)
| Početna vrijednost(n=20) | 52. tjedan (n=20) | |
| Srednja vrijednost % predviđene vrijednosti | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8) |
| DLco (SD) | ||
| Postotna promjena % predviđene | 32,9 (8,3) | |
| vrijednosti DLco* | ||
| 95% CI | 13,4; 52,5 | |
| Srednja vrijednost volumena slezene (MN) | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9) |
| (SD) | ||
| Postotna promjena volumena slezene (MN) | -49,2 (2,0) | |
| 95% CI | -53,4; -45,0 | |
| Srednja vrijednost volumena jetre (MN) | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3) |
| (SD) | ||
| Postotna promjena volumena jetre (MN) | -40,6 (1,7) | |
| 95% CI | -44,1; -37,1 | |
| Srednja vrijednost broja trombocita (109/l) | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5) |
| (SD) | ||
| Postotna promjena broja trombocita | 34,0 (7,6) | |
| 95% CI | 17,9; 50,1 | |
| Srednja vrijednost Z-rezultata za visinu | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8) |
| (SD) | ||
| Promjena Z-rezultata za visinu* | 0,6 (0,4) | |
| 95% CI | (0,38; 0,73) |
*DLco se ocjenjivao u 9 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 5 godina kod kojih se mogao provesti taj test, dok se promjena Z-rezultata za visinu ocjenjivala u 19 pedijatrijskih bolesnika.
Nadalje, srednje (LS) vrijednosti ceramida i lizo-sfingomijelina u plazmi prije primjene infuzije smanjile su se za 57% (SE: 5,1) odnosno 87,2% (SE: 1,3) od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja.
Učinci olipudaze alfa na volumen slezene i jetre, broj trombocita i Z-rezultat za visinu opaženi su u svim dobnim kohortama pedijatrijskih bolesnika koje su bile obuhvaćene ispitivanjem.
Produžetak ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika
Dvadeset pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju ASCEND-Peds nastavilo je liječenje u sklopu otvorenog produžetka ispitivanja, u kojem su primali olipudazu alfa tijekom razdoblja do
> 8 godina.
Tijekom cijelog su ispitivanja u trajanju do 48 mjeseci u pedijatrijskih bolesnika dosljedno opažena poboljšanja parametara djelotvornosti (% predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre, broja trombocita, Z-rezultata za visinu i koštane dobi).
Tablica 10: Srednja vrijednost postotne promjene odnosno promjena (SD) parametara
djelotvornosti od početka ispitivanja do 48. mjeseca (sve dobne kohorte)
| 48. mjesec | |
| NPostotna promjena % predviđene vrijednosti DLco (SD) | 560,3 (58,5) |
| NPostotna promjena volumena slezene (SD) | 7-69,1 (4,1) |
| NPostotna promjena volumena jetre (SD) | 7-55,4 (11,0) |
| NPostotna promjena broja trombocita (SD) | 535,8 (42,4) |
| NPromjena Z-rezultata za visinu (SD) | 52,3 (0,8) |
| NPromjena koštane dobi (mjeseci (SD) | 718,5 (19,0) |
N: broj bolesnika
Farmakokinetika olipudaze alfa ocjenjivala se u 49 odraslih bolesnika s ASMD-om iz svih kliničkih ispitivanja koji su primili jednu ili više doza tog lijeka. Kod primjene doze od 3 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna srednje vrijednosti (postotak koeficijenta varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme tijekom intervala doziranja (AUC0-τ) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 30,2 µg/ml (17%) odnosno 607 µg.h/ml (20%).
Apsorpcija
Nema apsorpcije jer se Xenpozyme primjenjuje intravenski. Distribucija
Procijenjena srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije olipudaze alfa iznosi 13,1 l (18%). Biotransformacija
Budući da je olipudaza alfa rekombinantni ljudski enzim, očekuje se da će se eliminirati proteolitičkom razgradnjom do malih peptida i aminokiselina.
Eliminacija
Srednja vrijednost (CV%) klirensa olipudaze alfa iznosi 0,331 l/h (22%). Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) kretala se u rasponu od 31,9 do 37,6 sati.
Linearnost/nelinearnost
Olipudaza alfa pokazala je linearnu farmakokinetiku unutar raspona doza od 0,03 do 3 mg/kg. Nakon postupnog povećanja doze od 0,1 mg/kg do doze održavanja od 3 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna opaženo je minimalno nakupljanje olipudaze alfa u plazmi.
Posebne populacije
Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici olipudaze alfa s obzirom na spol.
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je izloženost opažena u Azijaca (n=2) i bolesnika drugih rasa (n=2) bila unutar raspona izloženosti opažene u bijelaca.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u izloženosti u starijih osoba (u klinička ispitivanja lijeka Xenpozyme bila su uključena samo 2 bolesnika u dobi od 65 do 75 godina).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika olipudaze alfa ocjenjivala se u 20 pedijatrijskih bolesnika, uključujući 4 adolescenta, 9 djece i 7 djece/dojenčadi (Tablica 11). Izloženost olipudazi alfa bila je niža u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika. Međutim, te se razlike nisu smatrale klinički značajnima.
Tablica 11. Srednja vrijednost (CV%) farmakokinetičkih parametara olipudaze alfa nakon
primjene doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u adolescenata, djece i djece/dojenčadi s ASMD-om
| Dobna skupina | Dob (godine) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg.h/ml) |
| Adolescenti (n=4) | 12, < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
| Djeca (n=9) | 6, < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
| Djeca/dojenčad (n=7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
| Deskriptivni statistički podaci odnose se na post hoc procjene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže utemeljene na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.AUC0-τ: površina ispod krivulje plazmatske koncentracije kroz vrijeme tijekom intervaladoziranja; Cmax: maksimalna plazmatska koncentracija; n: ukupan broj bolesnika. | |||
Oštećenje jetrene funkcije
Budući da je olipudaza alfa rekombinantni protein, očekuje se da će se eliminirati proteolitičkom razgradnjom. Stoga se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku olipudaze alfa.
Oštećenje bubrežne funkcije
U ispitivanju ASCEND sudjelovala su 4 bolesnika (11,1%) s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 60 ml/min i < 90 ml/min). Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici olipudaze alfa u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Utjecaj umjerenog do teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku olipudaze alfa nije poznat. Ne očekuje se da će se olipudaza alfa eliminirati izlučivanjem kroz bubrege. Stoga se ne očekuje da će oštećenje bubrežne funkcije utjecati na farmakokinetiku olipudaze alfa.
Farmaceutski podaci - Xenpozyme 20 mg
L-metionin
natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat saharoza
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorene bočice
60 mjeseci. Rekonstituirani lijek
Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije dokazane su kemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C ili tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C).
S mikrobiološkog stanovišta, rekonstituirani lijek mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi za razrjeđivanje, trajanje i uvjeti čuvanja prije razrjeđivanja odgovornost su korisnika te ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C.
Razrijeđeni lijek
Nakon razrjeđivanja otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost lijeka u uporabi, u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 3,5 mg/ml, dokazane su tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C te do 12 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (do 25 °C).
S mikrobiološkog stanovišta, razrijeđeni lijek mora se odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah
nakon razrjeđivanja, trajanje i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika te ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C, a nakon toga još 12 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (do 25 °C).
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Xenpozyme 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
4 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici od 5 ml (staklo tipa I) s liofilizacijskim čepom načinjenim od silikoniziranog klorobutilnog elastomera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.
Jedno pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Xenpozyme 20 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
20 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici od 20 ml (staklo tipa I) s liofilizacijskim čepom načinjenim od silikoniziranog klorobutilnog elastomera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.
Jedno pakiranje sadrži 1, 5, 10 ili 25 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Bočice su namijenjene samo za jednokratnu uporabu.
Infuzije treba primjenjivati korak po korak, po mogućnosti infuzijskom pumpom.
Priprema otopine za infuziju
Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije i razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), a zatim primijeniti intravenskom infuzijom.
Postupci rekonstitucije i razrjeđivanja moraju se provesti u aseptičnim uvjetima. Ni u jednom trenutku tijekom pripreme otopine za infuziju ne smiju se koristiti filtracijski uređaji. Tijekom rekonstitucije i razrjeđivanja treba izbjegavati pjenjenje.
-
Odredite broj bočica koje treba rekonstituirati na temelju bolesnikove tjelesne težine i propisane doze.
Bolesnikova tjelesna težina (kg) × doza (mg/kg) = bolesnikova doza (u mg). Na primjer, kada koristite bočice od 20 mg, bolesnikova doza (u mg) ÷ 20 mg po bočici = broj bočica za rekonstituciju. Ako dobiveni broj bočica uključuje decimalnu vrijednost, zaokružite ga na sljedeći cijeli broj.
-
Izvadite potreban broj bočica iz hladnjaka i pričekajte približno 20 – 30 minuta da se ugriju na sobnu temperaturu.
-
Rekonstituirajte svaku bočicu tako da ubrizgavate:
1,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 4 mg
5,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 20 mg
tehnikom polaganog ukapavanja niz unutarnju stijenku bočice.
-
Lagano nagnite i zakrenite svaku bočicu. Od svake bočice dobit ćete bistru, bezbojnu otopinu
koncentracije 4 mg/ml.
-
Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu u bočicama kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina lijeka Xenpozyme mora biti bistra i bezbojna. Ako otopina u bočici sadrži neprozirne čestice ili je promijenila boju, ne smije se upotrijebiti.
-
Iz odgovarajućeg broja bočica izvucite volumen rekonstituirane otopine koji odgovara propisanoj dozi i razrijedite ga otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u štrcaljki ili infuzijskoj vrećici, ovisno o volumenu infuzije (vidjeti Tablicu 12 za preporučeni ukupni volumen infuzije ovisno o bolesnikovoj dobi i/ili tjelesnoj težini).
Tablica 12: Preporučeni volumeni infuzije
Tjelesna težina≥ 3 kg i < 10 kg Tjelesna težina≥ 10 kg i < 20 kg Tjelesna težina≥ 20 kg (pedijatrijskibolesnici mlađi od18 godina) Odrasli bolesnici(≥ 18 godina) Doza (mg/kg) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) 0,03 Varijabilan volumen ovisno o tjelesnojtežini Varijabilan volumen ovisno otjelesnoj težini 5 NP 0,1 Varijabilan volumen ovisno o tjelesnoj težini 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 -
Za varijabilan konačni volumen infuzije utemeljen na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika
(vidjeti Tablicu 12):
-
Pripremite otopinu za infuziju koncentracije 0,1 mg/ml tako da dodate 0,25 ml (1 mg) rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku i 9,75 ml otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u praznu štrcaljku volumena 10 ml.
-
Izračunajte volumen (ml) koji je potreban da biste dobili bolesnikovu dozu (mg). Primjer: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
-
-
Upute za razrjeđivanje u štrcaljki ako ukupan volumen iznosi ≥ 5 ml i ≤ 20 ml:
-
Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine niz unutarnju stijenku prazne
štrcaljke.
-
Polagano dodajte dovoljnu količinu otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%)
da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte pjenjenje otopine u štrcaljki).
-
-
Upute za razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici ako ukupan volumen iznosi ≥ 50 ml:
-
Prazna infuzijska vrećica:
-
Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u
3. koraku u sterilnu infuzijsku vrećicu odgovarajuće veličine.
-
Polagano dodajte dovoljnu količinu otopina natrijeva klorida za injekcije od
9 mg/ml (0,9%) da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte
pjenjenje otopine u vrećici).
-
-
Napunjena infuzijska vrećica:
-
Iz infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijeva klorida za injekcije od
9 mg/ml (0,9%) izvucite potreban volumen fiziološke otopine da biste dobili konačan volumen infuzije naveden u Tablici 12.
-
Polagano dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u
3. koraku u infuzijsku vrećicu (izbjegavajte pjenjenje otopine u vrećici).
-
-
-
-
Lagano preokrenite štrcaljku ili infuzijsku vrećicu da biste promiješali otopinu. Nemojte je tresti. Budući da se radi o otopini proteina, ponekad se nakon razrjeđivanja javlja blaga flokulacija (opisana kao stvaranje tankih prozirnih vlakana).
-
Razrijeđena otopina mora se prije primjene filtrirati kroz ugrađeni (engl. in-line) filtar veličine
pora od 0,2 μm i male sposobnosti vezanja proteina.
-
Po završetku infuzije infuzijsku liniju treba isprati otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), i to brzinom jednakom brzini infuzije koja se koristila u posljednjem koraku infuzije.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.