Trydonis 88 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma prašak inhalata

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima. ATK oznaka: R03AL09.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Trydonis sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironij (BDP/FF/G) u obliku suhog praška koji se može raspršiti u vrlo fini aerosol s vrlo sitnim česticama i istovremenim taloženjem svih triju komponente. Čestice aerosola lijeka Trydonis u prosjeku su puno manje od čestica formulacija koje se ne raspršuju u vrlo sitne čestice. Posljedica toga je jači učinak beklometazondipropionata u formulaciji lijeka Trydonis nego u formulacijama s distribucijom čestica čija veličina nije vrlo sitna (100 mikrograma beklometazondipropionata u vrlo sitnim česticama u lijeku Trydonis odgovara

250 mikrograma beklometazondipropionata u formulaciji koja se ne raspršuje u vrlo sitne čestice).

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat primjenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za supresiju upale u kroničnim upalnim bolestima dišnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezanjem na glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protuupalne proteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva relaksaciju glatkog mišićja bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, unutar 1-3 minute nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon jedne doze.

Glikopironij

Glikopironij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za koje pokazuje visok afinitet i primjenjuje se inhalacijom kao bronhodilatacijsko liječenje. Glikopironij djeluje tako što blokira bronhokonstrikcijsko djelovanje acetilkolina na stanice glatkih mišića u dišnim putevima te na taj način proširuje dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist visokog afiniteta za muskarinske receptore te je dokazano da ima više od četiri puta veću selektivnost za ljudske M3 receptore nego za ljudske M2 receptore.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Trydonis prašak inhalata

Razvojni program Trydonis praška inhalata proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 88/5/9 i uključivao je jedno ispitivanje neinferiornosti u trajanju od 4 tjedna. Ispitivanje TRI-D bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano trostruko ukriženo ispitivanje s dvostrukim placebom u kojem su uspoređena tri razdoblja liječenja od kojih je svako trajalo 4 tjedna, a primjenjivali su se BDP/FF/G prašak inhalata, BDP/FF/G stlačeni inhalat, otopina ili stlačeni inhalat, otopina s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma, od kojih se svaki primjenjivao u obliku 2 udaha dva puta dnevno, a razdoblja liječenja bila su odvojena razdobljima ispiranja lijeka iz organizma od 2 tjedna u bolesnika sa stabilnim, umjerenim do teškim KOPB-om. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početnih vrijednosti FEV1 AUC0-12h normaliziranih prema vremenu i najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.

Učinci na plućnu funkciju

Randomizirano je 366 bolesnika. Neinferiornost BDP/FF/G praška inhalata u usporedbi s BDP/FF/G stlačenim inhalatom, otopinom dokazana je za obje koprimarne mjere ishoda s donjom granicom intervala pouzdanosti za prilagođene srednje vrijednosti razlika iznad praga neinferiornosti od -50 ml: prilagođene srednje vrijednosti razlika (95 % CI) iznosile su -20 ml (-35; -6) za FEV1 AUC0-12h te

3 ml (-15; 20) za najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.

Oba lijeka BDP/FF/G, i prašak inhalata i stlačeni inhalat, otopina značajno su poboljšali FEV1 AUC0-12h u usporedbi sa stlačenim inhalatom, otopinom s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, za 85 ml (95 % CI: 70; 99) odnosno 105 ml (95 % CI: 90; 120) (p < 0,001 za oba).

Inspiracijski protok

Provedeno je otvoreno ispitivanje s placebom kako bi se potvrdilo da inspiracijski protok koji se može postići kroz inhalator nije ovisan o bolesnikovoj dobi, bolesti i težini bolesti, te da se stoga aktivacija i isporuka djelatne tvari iz uređaja može postići u svih bolesnika. Primarna mjera ishoda bio je postotak bolesnika koji su uspjeli aktivirati inhalator u svakoj dobnoj i bolesničkoj skupini. U ispitivanju je sudjelovalo osamdeset i devet bolesnika u dobnom rasponu od 5 do 84 godine, uključujući bolesnike s umjerenom i teškom astmom (FEV1 > 60 % odnosno ≤ 60 % predviđenog) te bolesnike s umjerenim i teškim KOPB-om (FEV1 ≥ 50 % odnosno < 50 % predviđenog). Svi bolesnici, neovisno o dobi, bolesti i težini bolesti, uspjeli su postići dovoljan inspiracijski protok za aktivaciju inhalatora. U dodatnom otvorenom ispitivanju s placebom, bolesnici s blagim do teškim KOPB-om uspjeli su učinkovito aktivirati i upotrijebiti inhalator neovisno o svojim fukcionalnim ograničenjima.

Trydonis stlačena otopina

Razvojni program primjene Trydonis stlačene otopine kod KOPB-a proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 i uključio je dva ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju TRILOGY, BDP/FF/G uspoređivao se s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma primijenjenom u dva udaha dvaput na dan (1368 randomiziranih bolesnika). U ispitivanju TRINITY, BDP/FF/G uspoređivao se s tiotropijem, u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jedanput na dan; osim toga, učinci su bili uspoređeni s učincima ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma (što odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma) za dva udaha dvaput na dan i tiotropija u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenog kao jedan udah jedanput na dan

(2691 randomiziran bolesnik). U ispitivanju TRIBUTE, BDP/FF/G se uspoređivao s fiksnom kombinacijom indakaterola/glikopironija od 85/43 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jedanput na dan (u 1532 randomizirana bolesnika).

Smanjenje egzacerbacija KOPB-a

BDP/FF/G smanjio je stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 23 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (stopa: 0,41 naspram 0,53 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,005); za 20 % u usporedbi s tiotropijem (stopa: 0,46 naspram 0,57 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,003) te za 15 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija (stopa: 0,50 naspram 0,59 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,043). Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (stopa umjerenih/teških egzacerbacija: 0,46 naspram 0,45 događaja po bolesniku godišnje).

Učinci na plućnu funkciju

U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 71 ml nakon 28 dana, za 81 ml nakon 26 tjedana liječenja te za 63 ml nakon 52 tjedna liječenja. U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 51 ml nakon 26 tjedana liječenja i za 61 ml nakon 52 tjedna liječenja. Ova su poboljšanja bila statistički značajna (p < 0,001). U usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija, BDP/FF/G poboljšao je prosječni FEV1 prije doziranja tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 52 tjedna za

22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nisu bila statistički značajna, opažena su u 26. i 52. tjednu terapije.

Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom ^{kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (razlika od 3 ml u FEV}1 ^prije doziranja nakon 52 tjedna liječenja).

Simptomatski ishodi

BDP/FF/G također je bio statistički značajno superiorniji naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola, naspram tiotropija te naspram fiksne kombinacije indakaterola i glikopironija u pogledu poboljšanja kvalitete života (mjerene ukupnim rezultatom upitnika bolnice St. George o problemima s disanjem [engl. Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ]).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trydonis u svim podskupinama pedijatrijske populacije za KOPB (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Trydonis – fiksna kombinacija

Farmakokinetika beklometazondipropionata (i njegovog aktivnog metabolita beklometazon

17-monopropionata), formoterola i glikopironijevog bromida ispitivana je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima usporedbom Trydonis praška inhalata s formulacijom stlačene otopine od kojih su oba isporučivala beklometazondipropionat, formoterolfumarat i glikopironijev bromid u dozi od 100/6/12,5 µg/udah (8 udaha odgovara ukupnoj dozi od

800/48/100 µg). Relativna ukupna sistemska izloženost bila je procijenjena bez uzimanja aktivnog ugljena kako bi se dobila ukupna količina djelatne tvari apsorbirane iz pluća i iz probavnog sustava, dok je relativna bioraspoloživost u plućima određena uz uzimanje aktivnog ugljena kako bi se isključila apsorpcija djelatne tvari iz probavnog sustava.

Beklometazondipropionat se brzo apsorbirao i postigao vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i poslije primjene Trydonis praška inhalata i poslije stlačenog inhalata, otopine. Primjena praška inhalata rezultirala je porastom ukupne sistemske izloženosti (1,2 puta za Cmax i 2,4 puta za AUC0-t) i bioraspoloživosti u plućima (1,3 puta za Cmax i 2,5 puta za AUC0-t) u odnosu na vrijednosti pri primjeni stlačene otopine. Brzo je nastajao beklometazon 17-monopropionat koji je postizao vršne koncentracije u plazmi otprilike 15 – 30 minuta nakon primjene lijeka. Primjena praška inhalata rezultirala je malo manjom ukupnom sistemskom izloženošću u usporedbi s onom pri primjeni

stlačene otopine (-17 % za Cmax i -16 % za AUC0-t) dok je bioraspoloživost u plućima bila jednaka za AUC0-t, ali malo manja za Cmax (-13 %).

Formoterol se brzo apsorbirao i postigao vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i poslije primjene praška inhalata i poslije stlačenog inhalata, otopine. Primjena praška inhalata rezultirala je porastom ukupne sistemske izloženosti (1,6 puta za Cmax i 1,2 puta za AUC0-t) i bioraspoloživosti u plućima (1,8 puta za Cmax i 1,9 puta za AUC0-t) u odnosu na vrijednosti pri primjeni stlačene otopine.

Farmakokinetički profil glikopironijevog bromida karakterizirala je brza apsorpcija uz postizanje vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i nakon primjene praška inhalata i nakon stlačenog inhalata, otopine. Ukupna sistemska izloženost nakon praška inhalata bila je jednaka onoj nakon primjene stlačene otopine, ali je bila 2,2 puta veća kada se procjenjivala kao maksimalna koncentracija. Bioraspoloživost u plućima bila je veća pri primjeni praška inhalata, i to 2,9 puta za Cmax i 1,2 puta za AUC0-t.

Učinak oštećenja funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na sistemsku izloženost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo učinka na glikopironij u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je opaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m²), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u urinu (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironija za približno 90 %). Simulacije provedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna težina manja od 40 kg i istodobna brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost djelatnim tvarima lijeka Trydonis ostaje veća za približno 2,5 puta u usporedbi s izloženošću u uobičajenog bolesnika s medijanom vrijednosti kovarijata.

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat je prolijek s niskim afinitetom vezanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizira putem enzima esteraza do aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata, koji ima jače topikalno protuupalno djelovanje od prolijeka beklometazondipropionata.

Apsorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti beklometazondipropionat brzo se apsorbira u plućima; prije apsorpcije dolazi do opsežne konverzije u beklometazon 17-monopropionat putem enzima esteraza koje se nalaze u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita posljedica je apsorpcije u plućima (36 %) i apsorpcije progutane doze u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost progutanog beklometazondipropionata je zanemariva; međutim, zbog predsistemske konverzije u beklometazon 17-monopropionat, 41 % doze apsorbira se kao aktivni metabolit. Prisutno je približno linearno povećanje sistemske izloženosti s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon inhalacije iznosi približno 2 % nominalne doze nepromijenjenog beklometazondipropionata i 62 % nominalne doze beklometazon

17-monopropionata. Nakon intravenske primjene, dispoziciju beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita karakterizira visoki klirens iz plazme (150 odnosno 120 l/sat), uz mali volumen distribucije beklometazondipropionata u stanju dinamičke ravnoteže (20 l) i veću distribuciju njegovog aktivnog metabolita u tkiva (424 l). Vezanje za proteine plazme je umjereno.

Eliminacija

Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije beklometazondipropionata uglavnom u obliku polarnih metabolita. Izlučivanje beklometazondipropionata i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarivo. Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,5 sati za beklometazondipropionat i 2,7 sati za beklometazon 17-monopropionat.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazondipropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana; međutim, budući da enzimi esteraze prisutne u crijevnom soku, serumu, plućima i jetri vrlo brzo metaboliziraju beklometazondipropionat u polarnije produkte beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre promijeniti farmakokinetiku i sigurnosni profil beklometazondipropionata.

Formoterol

Apsorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se apsorbira i iz pluća i iz gastrointestinalnog trakta. Dio udahnute doze koji se proguta nakon primjene stlačenog inhalata može se kretati u rasponu od 60 % do 90 %.

Najmanje se 65 % dijela koji se proguta apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Nepromijenjena djelatna tvar postiže vršne koncentracije u plazmi unutar 0,5 do 1 sata nakon peroralne primjene. Vezanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64 %, s time da je 34 % vezano za albumin. Nije bilo zasićenja vezanja u rasponu koncentracija koje se postižu terapijskim dozama. Poluvijek eliminacije određen nakon peroralne primjene je 2-3 sata. Apsorpcija formoterola nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola je linearna.

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metabolizira, a glavni put uključuje izravnu konjugaciju na mjestu fenolne hidroksilne skupine. Konjugat glukuronske kiseline je neaktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju, nakon koje slijedi konjugacija na mjestu fenolne 2'-hidroksilne skupine. U O-demetilaciji formoterola sudjeluju izoenzimi CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 citokroma P450. Čini se da je jetra glavno mjesto metabolizma. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski važnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednog udaha praška inhalata povećavalo se linearno u rasponu doza od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku se 8 % doze izlučilo u obliku nepromijenjenog formoterola, a 25 % u obliku ukupnog formoterola. Na temelju koncentracija u plazmi izmjerenih u 12 zdravih ispitanika nakon inhalacije jedne doze od 120 mikrograma, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosi 10 sati. (R,R)- i (S,S)-enantiomeri činili su oko 40 %, odnosno 60 %, nepromijenjene djelatne tvari izlučene u urinu. Relativni udio ta dva enantiomera u ispitivanom rasponu doza ostao je nepromijenjen i nije bilo dokaza relativnog nakupljanja jednog enantiomera u odnosu na drugi nakon ponovljenog doziranja. Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma), 6 % do 10 % doze pronađeno je u urinu zdravih ispitanika u obliku nepromijenjene djelatne tvari; do 8 % doze pronađeno je u obliku glukuronida. Ukupno se 67 % peroralne doze formoterola izluči urinom (uglavnom kao metaboliti), a ostatak stolicom. Bubrežni klirens formoterola je 150 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira putem metabolizma u jetri, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.

Glikopironij

Apsorpcija i distribucija

Glikopironij ima strukturu kvarternog amonijevog spoja koja mu ograničava prolaz kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna apsorpcija spora, promjenjiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironija, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5 % (uz uzimanje aktivnog ugljena), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8 % (bez uzimanja aktivnog ugljena), što potvrđuje njegovu ograničenu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80 % sistemske izloženosti glikopironiju proizlazi iz njegove apsorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz stlačenih inhalata u bolesnika s KOPB-om,

glikopironij je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (medijan omjera nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironija bio je povećan u usporedbi s intravenskom infuzijom (6420 l naspram 323 l), što odražava sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironija in vitro (mikrosomi i hepatociti ljudske, pseće, štakorske, mišje i kunićje jetre) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija je bila hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Pronađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironija.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije glikopironija u zdravih dobrovoljaca iznosila je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije u bolesnika s KOPB-om iznosila 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironija, 40 % doze

izlučilo se u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s KOPB-om u kojih se udahnuti glikopironij ponovljeno primjenjivao dvaput dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0 % do 14,5 % u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 ml/min).

laktoza hidrat (može sadržavati proteine kravljeg mlijeka) magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

21 mjesec.

Nakon prvog otvaranja vrećice lijek se mora primijeniti unutar 6 tjedana i čuvati na suhom mjestu.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Inhalator čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i izvaditi ga iz vrećice neposredno prije prve primjene.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Inhalator je bijeli inhalator sa sivim poklopcem nastavka za usta i brojačem udaha. Sastoji se od kućišta koje obuhvaća donji dio s prozorčićem za prikaz broja preostalih udaha i pričvršćeni poklopac. Podizanjem poklopca, kojim se istovremeno pokreće mehanizam brojanja doza, otkriva se nastavak za usta kroz koji se udiše lijek.

Donji dio kućišta i nastavak za usta načinjeni su od akrilonitrilnobutadienskostirenske plastike, a poklopac od polipropilena.

Inhalator je pakiran u toplinski zavarenu vrećicu od poliamida/aluminija/polietilena (PA/Al/PE) ili polietilentereftalata/aluminija/polietilena (PET/Al/PE).

Veličine pakiranja:

Pakiranje s 1 inhalatorom koji sadrži 120 udaha.

Višestruko pakiranje koje sadrži 240 udaha (2 inhalatora sa 120 udaha u svakom). Višestruko pakiranje koje sadrži 360 udaha (3 inhalatora sa 120 udaha u svakom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.