Attrogy 250 mg filmom obložene tablete

Attrogy je indiciran za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (engl. hereditary

transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR) u odraslih bolesnika s 1. ili 2. stadijem polineuropatije.

Doziranje

Preporučena doza diflunisala je jedna tableta od 250 mg dvaput dnevno. Preporuča se tablete uzimati s hranom kako bi se smanjio rizik od gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.4.).

Posebne populacije

Starije osobe

Diflunisal treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika sklonijih nuspojavama. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina), osim u slučaju teške bubrežne ili jetrene insuficijencije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4. u nastavku). Liječenje treba procjenjivati u redovitim intervalima i prekinuti ako se ne primijeti korist ili se pojavi nepodnošljivost.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se diflunisal i njegovi glavni metaboliti izlučuju prvenstveno putem bubrega, njegov se poluvijek produljuje u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Diflunisal je kontraindiciran u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] ≤30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh stadij A ili B). Diflunisal je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C; vidjeti dio 4.3.).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene diflunisala u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju hATTR-a. Način primjene

Preporučuje se da se tablete progutaju cijele te da se ne drobe i ne žvaču zbog gorkog okusa. Bolesnici koji uzimaju antacide trebaju pričekati dva sata između uzimanja diflunisala i antacidnih lijekova.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodni akutni napadaji astme, urtikarija, rinitis ili angioedem izazvani acetilsalicilnom kiselinom ili drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSPUL) zbog rizika od križne reakcije.

Aktivno gastrointestinalno krvarenje. Teško zatajenje srca (vidjeti dio 4.4.).

Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR ≤ 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4.). Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C; vidjeti dio 4.4.).

Primjena tijekom trećeg tromjesečja trudnoće i u dojilja (vidjeti dio 4.6.).

Bolesnici koji dugotrajno primaju NSPUL-ove kao što je diflunisal, trebaju biti pod redovitim liječničkim nadzorom kako bi se pratile nuspojave. Stariji bolesnici osobito su osjetljivi na nuspojave NSPUL-ova, posebice gastrointestinalno krvarenje i perforaciju, koje mogu biti smrtonosne. Ne preporučuje se produljena primjena NSPUL-ova u tih bolesnika. Ako je potrebna produljena terapija, bolesnike treba redovito pratiti.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu NSPUL-ova, uključujući inhibitore specifične za ciklooksigenazu-2 (vidjeti dio 4.5.).

Gastrointestinalni učinci

Diflunisal treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s gastrointestinalnim krvarenjem ili ulkusima u anamnezi. U bolesnika s aktivnim peptičkim ulkusima liječenje treba započeti samo ako potencijalna korist od liječenja nadmašuje potencijalni rizik od nuspojava.

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija ili perforacija, koje mogu biti smrtonosne, zabilježene su sa svim NSPUL-ovima u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, sa upozoravajućim simptomima ili bez njih, ili s prethodnom anamnezom ozbiljnih gastrointestinalnih događaja. U bolesnika u kojih postoji rizik od gastrointestinalnih nuspojava treba razmotriti pomno praćenje i standardnu profilaktičku skrb, kao što su inhibitori protonske pumpe, kako bi se smanjio rizik od gastrointestinalnih nuspojava uzrokovanih NSPUL-ovima.

Ako dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije, liječenje treba prekinuti. Učinci na bubrege

Zabilježeni su slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa s hematurijom, proteinurijom i povremeno nefrotskim sindromom u bolesnika koji su primali diflunisal.

U bolesnika sa smanjenim protokom krvi kroz bubrege, gdje bubrežni prostaglandini igraju važnu ulogu u održavanju bubrežne perfuzije, primjena NSPUL-a može dovesti do manifestne renalne dekompenzacije. Bolesnici s najvećim rizikom od te reakcije su oni s disfunkcijom bubrega ili jetre, šećernom bolešću, uznapredovale dobi, deplecijom izvanstaničnog volumena, kongestivnim zatajenjem srca, sepsom ili istodobnom primjenom bilo kojeg nefrotoksičnog lijeka. NSPUL treba primjenjivati s oprezom, a funkciju bubrega treba pratiti kod svakog bolesnika koji ima blago ili umjereno smanjenu bubrežnu rezervu. Nakon prekida terapije NSPUL-om obično slijedi oporavak u stanje prije početka liječenja. Diflunisal nije ispitivan u bolesnika s ATTR amiloidozom s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega te se ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3.).

Budući da se diflunisal i njegovi glavni konjugirani metaboliti eliminiraju primarno putem bubrega, bolesnike sa značajno oštećenom funkcijom bubrega potrebno je pomno pratiti.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci

Bolesnike s hipertenzijom i/ili blagim do umjerenim kongestivnim zatajenjem srca potrebno je odgovarajuće pratiti i savjetovati s obzirom na to da su u vezi s terapijom NSPUL-ovima prijavljeni retencija tekućine i edem.

Kliničko ispitivanje i epidemiološki podatci upućuju na to da primjena određenih NSPUL-ova (posebice u visokim dozama i tijekom dugotrajnog liječenja) može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih događaja (primjerice infarkt miokarda ili moždani udar). Nema dovoljno podataka da bi se takav rizik isključio za diflunisal.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca, utvrđenom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti diflunisalom samo nakon pažljive procjene. Slična procjena je potrebna i prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularnu bolest (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest, pušenje, produljeni QTc interval).

Infekcije

Diflunisal treba primjenjivati s posebnom pažnjom u slučaju postojeće infekcije jer može prikriti uobičajene znakove i simptome infekcije.

Funkcija trombocita

Diflunisal je inhibitor funkcije trombocita. Bolesnike koji uzimaju diflunisal i na koje mogu negativno utjecati promjene u funkciji trombocita, kao što su oni s poremećajima koagulacije ili oni koji uzimaju antikoagulanse, potrebno je pažljivo pratiti.

Učinci na oko

Zbog prijava o nuspojavama na oku zabilježenih pri primjeni NSPUL-ova, kako je navedeno u dijelu 4.8., preporučuje se da se bolesnike koji razviju poremećaje oka tijekom liječenja diflunisalom pošalje na oftalmološki pregled.

Pogoršanje bolesti dišnog sustava zbog NSPUL-ova

Diflunisal se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji boluju od bronhalne astme ili s bronhalnom astmom u anamnezi. Zabilježeno je da NSPUL-ovi izazivaju bronhospazam u nekih bolesnika.

Učinci na jetru

Bolesnike na terapiji diflunisalom sa znakovima ili simptomima koji upućuju na bolest jetre ili s odstupanjima u nalazima pretraga funkcije jetre treba procijeniti kako bi se utvrdili ozbiljniji učinci na funkciju jetre. Ako odstupanja u nalazima pretraga funkcije jetre potraju ili se pogoršaju, ako se razviju znakovi ili simptomi bolesti jetre ili ako se pojave sistemske manifestacije kao što su eozinofilija ili osip, liječenje diflunisalom treba prekinuti.

Pomoćne tvari

Lijek Attrogy sadrži azo bojilo Sunset Yellow Aluminium Lake (E110) koje može uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Potrebno je izbjegavati sljedeće kombinacije s diflunisalom:

Acetazolamid

Prijave slučajeva ukazuju na povećani rizik od metaboličke acidoze kada se acetazolamid primjenjuje istodobno s derivatima salicilne kiseline. Eksperimentalna ispitivanja pokazuju da derivati salicilne kiseline, kao što je diflunisal, povećavaju koncentraciju slobodnog, farmakološki aktivnog, acetazolamida.

Antikoagulansi

NSPUL-ovi inhibiraju agregaciju trombocita i pokazalo se da produljuju vrijeme krvarenja u nekih bolesnika. Bolesnike koje primaju diflunisal i boluju od otprije postojećih poremećaja koagulacije ili se istodobno liječe antikoagulacijskom terapijom potrebno je pažljivo pratiti. To se primjenjuje na sve antikoagulacijske terapije, uključujući antagoniste vitamina K (npr. varfarin), heparine i direktno djelujuće oralne antikoagulanse (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC, npr. rivaroksaban). Možda će biti potrebno prilagoditi dozu oralnih antikoagulansa.

Indometacin

Diflunisal smanjuje bubrežni klirens i glukuronidaciju indometacina, što dovodi do znatnog povećanja razine indometacina u plazmi.

Metotreksat

Diflunisal može uzrokovati disfunkciju bubrega, što rezultira smanjenim izlučivanjem metotreksata. Diflunisal može utjecati i na transportere lijekova odgovorne za izlučivanje metotreksata (npr. OAT1 i OAT3).

Ostali NSPUL-ovi i acetilsalicilna kiselina

Ne preporučuje se istodobna primjena diflunisala i drugih NSPUL-ova (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2) zbog veće mogućnosti gastrointestinalne toksičnosti.

Kortikosteroidi

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije povezanih s NSPUL-ovima povećan je kada se primjenjuju u kombinaciji s kortikosteroidima.

Takrolimus

Postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kada se NSPUL-ovi primjenjuju zajedno s takrolimusom.

Antitrombocitni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja pri istodobnoj primjeni s NSPUL-ovima.

Kombinacije koje zahtijevaju posebne mjere opreza ili prilagodbe doze:

Antacidi

Istodobna primjena aluminijeva hidroksida smanjuje apsorpciju diflunisala. Lijekove treba uzimati u razmaku od dva sata.

Ciklosporin

Primjena NSPUL-ova istodobno s ciklosporinom povezana je s povećanjem toksičnosti izazvane ciklosporinom, što je možda uzrokovano smanjenom sintezom bubrežnog prostaciklina. NSPUL-ovi se moraju primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju ciklosporin, a funkciju bubrega treba pažljivo pratiti.

Antihipertenzivi

Antihipertenzivni učinci nekih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACE inhibitore, beta blokatore i diuretike, mogu biti manji kada se primjenjuju istodobno s NSPUL-ovima. Stoga treba biti oprezan pri razmatranju dodavanja terapije NSPUL-om režimu bolesnika koji uzima antihipertenzivnu terapiju.

Srčani glikozidi

Zabilježeno je povećanje koncentracije digoksina u serumu uz istodobnu primjenu acetilsalicilne kiseline, indometacina i drugih NSPUL-ova. Stoga, kada se započne ili prekine istodobna terapija digoksinom i NSPUL-om, treba pomno pratiti razine digoksina u serumu.

Diuretici

NSPUL-ovi mogu smanjiti učinak diuretika. Diuretici mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti NSPUL-ova.

Litij

Istodobna primjena indometacina i litija dovela je do klinički relevantnog povišenja litija u plazmi i smanjenja bubrežnog klirensa litija u psihičkih bolesnika i normalnih ispitanika s koncentracijama litija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Taj se učinak pripisuje inhibiciji sinteze prostaglandina i postoji potencijal za sličan učinak s drugim NSPUL-ovima. Kao posljedica toga, kod istodobne primjene NSPUL-a i litija bolesnike treba pažljivo promatrati kako bi se uočili znakovi toksičnosti litija. Osim toga, na početku takve kombinirane terapije potrebno je učestalije pratiti koncentraciju litija u serumu.

Trudnoća

Od 20. tjedna trudnoće nadalje primjena diflunisala može uzrokovati oligohidramnij koji se javlja kao posljedica bubrežne disfunkcije fetusa. To se može javiti ubrzo nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Osim toga, prijavljeni su slučajevi suženja arterijskog duktusa nakon liječenja u drugom tromjesečju, od kojih se većina povukla nakon prekida liječenja. Stoga se diflunisal ne smije primjenjivati tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, osim ako je to očito neophodno. Ako je potrebno liječenje diflunisalom, antenatalno praćenje radi otkrivanja oligohidramnija i suženja arterijskog duktusa treba provoditi od 20. tjedna trudnoće do trećeg tromjesečja trudnoće (28. tjedan) kada je diflunisal kontraindiciran. Primjena diflunisala mora se prekinuti ako se utvrdi oligohidramnij ili suženje arterijskog duktusa.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti

• fetus:

  • kardiopulmonalnoj toksičnosti (prerano suženje/zatvaranje arterijskog duktusa i plućna hipertenzija)

  • disfunkciji bubrega (vidjeti gore).

• majku i novorođenče, na kraju trudnoće:

  • mogućem produljenju krvarenja, odnosno antitrombocitnom učinku koji se može pojaviti čak i pri vrlo niskim dozama

  • inhibiciji kontrakcija maternice što dovodi do odgođenog ili produljenog poroda.

    Posljedično, diflunisal je kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.). Dojenje

    Diflunisal se izlučuje u majčino mlijeko u mjeri u kojoj su učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad vjerojatni. Diflunisal je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

    Plodnost

    Primjena diflunisala može smanjiti plodnost žena te se ne preporučuje u žena koje pokušavaju začeti. U žena koje imaju poteškoće sa začećem ili koje su u postupku pretraga zbog neplodnosti, potrebno je razmotriti prekid liječenja diflunisalom.

Očekuje se da diflunisal ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće i najvažnije nuspojave prijavljene za diflunisal su gastrointestinalne. Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti koje su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Tablični popis nuspojava

U nekoliko bolesnika liječenih diflunisalom prijavljen je očit sindrom preosjetljivosti. Ovaj sindrom se očituje sljedećim simptomima: vrućicom, zimicom, kožnim reakcijama različite težine, promjenama funkcije jetre, žuticom, leukopenijom, trombocitopenijom, eozinofilijom, diseminiranom

intravaskularnom koagulacijom, oštećenjem funkcije bubrega, adenitisom, artralgijom, mijalgijom, artritisom, anoreksijom, dezorijentiranošću.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika od lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Najčešći znakovi i simptomi uočeni pri predoziranju su omamljenost, omaglica, povraćanje, mučnina, epigastrična bol, gastrointestinalno krvarenje, proljev, hiperventilacija, tahikardija, znojenje, tinitus, dezorijentacija, stupor, uzbuđenost i koma. Prijavljeno je i smanjeno izlučivanje urina te kardiorespiratorni zastoj. Najniža doza monoterapije diflunisalom pri kojoj je zabilježena smrt bila je 15 g. Smrt je također zabilježena pri predoziranju kombinacijom lijekova koja je uključivala 7,5 g diflunisala.

U slučaju nedavnog predoziranja, želudac treba isprazniti induciranjem povraćanja ili ispiranjem želudca. Bolesnika treba pažljivo promatrati i primjenjivati simptomatsko i potporno liječenje.

Kako bi se olakšala eliminacija lijeka urinom, treba pokušati održati funkciju bubrega. Zbog visokog stupnja vezivanja bjelančevina ne preporučuje se hemodijaliza. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i jetre, kao i kliničko stanje bolesnika. Konvulzije treba liječiti lijekom protiv napadaja.