Bildyos 60 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju – ostali lijekovi s učinkom na strukturu kosti i mineralizaciju. ATK oznaka: M05BX04

Bildyos je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije

za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Denosumab je potpuno ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG2) usmjereno na RANKL za koji se veže visokim afinitetom i specifičnošću, sprječavajući aktivaciju njegovog receptora RANK na površini prekursora osteoklasta i na osteoklastima. Sprječavanje RANKL/RANK interakcije inhibira stvaranje osteoklasta, njihovu funkciju i preživljavanje te stoga smanjuje resorpciju kosti u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.

Farmakodinamički učinci

Terapija denosumabom brzo je smanjila brzinu pregradnje kosti dosežući najnižu vrijednost koštanog markera resorpcije u serumu C-telopeptida tipa 1 (CTX) (85% smanjenje) kroz tri dana, uz održanje smanjenja tijekom razdoblja doziranja. Na kraju svakog razdoblja doziranja smanjenja CTX su djelomično oslabljena s maksimalnog smanjenja od ≥ 87% na približno ≥ 45% (raspon 45–80%), odražavajući reverzibilnost učinaka denosumaba na preoblikovanje kostiju jednom nakon smanjenja vrijednosti razina u serumu. Ti su učinci bili zadržani s kontinuiranom terapijom. Markeri pregradnje kosti su, općenito, unutar 9 mjeseci od zadnje primijenjene doze dosegli razine vrijednosti prije liječenja. Pri ponovnom uvođenju terapije smanjenja CTX-a zbog denosumaba su bila slična onima kao u bolesnika koji počinju s primarnom terapijom denosumabom.

Imunogenost

Tijekom liječenja denosumabom mogu se pojaviti protutijela na denosumab. Nije uočena jasna

korelacija između razvoja protutijela i farmakokinetike, kliničkog odgovora ili štetnog događaja. Klinička djelotvornost i sigurnost u žena u postmenopauzi s osteoporozom

U žena u postmenopauzi ispitivana je djelotvornost i sigurnost denosumaba primjenjivanog jednom svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od tri godine (7808 žena u dobi 60-91 godine, od kojih je 23,6% imalo pretežno frakture kralježaka) s početnom mineralnom gustoćom kosti (engl. bone mineral density, BMD) lumbalne kralježnice ili cijelog kuka u T-vrijednostima između -2,5 i -4,0 te srednjom apsolutnom vjerojatnošću za frakturu unutar 10 godina od 18,60% (decili: 7,9% – 32,4%) za veću osteoporotičnu frakturu te 7,22% (decili: 1,4% – 14,9%) za frakturu kuka. Iz ovog ispitivanja su isključene žene s drugim bolestima ili terapijama koje mogu utjecati na kosti. Žene su dnevno primale dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Učinci na frakture kralježaka

Denosumab je značajno smanjio rizik od novih fraktura kralježnice tijekom prve, druge i treće godine

(p < 0,0001) (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2. Učinak denosumaba na rizik od novih fraktura kralježaka

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza

Učinak na frakture kuka

Denosumab je pokazao 40%-tno relativno smanjenje (0,5%-tno smanjenje apsolutnog rizika) rizika frakture kuka tijekom 3 godine (p < 0,05). Tijekom 3 godine incidencija frakture kuka bila je 1,2% u skupini koja je primala placebo u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala denosumab.

U post-hoc analizi u žena > 75 godina zabilježeno je smanjenje relativnog rizika od 62% s

denosumabom (1,4%-tno smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01).

Učinak na sve kliničke frakture

Denosumab je značajno smanjio frakture za sve tipove/skupine fraktura (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3. Učinak denosumaba na rizik kliničkih fraktura kroz 3 godine

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarna završna točka uključena u prilagodbu za multiciplitet), ***p ≤ 0,0001

+ Učestalost događaja temeljem Kaplan-Meierove procjene tijekom tri godine.

1 Uključuje kliničke frakture kralježaka i nevertebralne frakture.

2 Isključuje frakture kralježaka, lubanje, lica, mandibule, metakarpusa te falangi prstiju ruku i nogu.

3 Uključuje zdjelicu, distalni femur, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk.

4 Uključuje kliničke frakture kralježaka, kuka, podlaktice i humerusa, prema definiciji SZO.

Denosumab je smanjio rizik od nevertebralnih fraktura u žena s inicijalnim BMD-om vrata femura

≤ -2,5; (35% smanjenje relativnog rizika: 4,1% smanjenje apsolutnog rizika; p < 0,001; eksplorativna analiza).

Smanjenje incidencije novih fraktura kralježaka i kuka te nevertebralnih fraktura uzimanjem denosumaba tijekom 3 godine je bilo konzistentno, neovisno o inicijalnom desetogodišnjem riziku za frakturu.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju

Na svim mjerenim mjestima denosumab je u usporedbi s placebom značajno povisio BMD tijekom jedne, dvije i tri godine. Denosumab je tijekom 3 godine povisio BMD za 9,2% u lumbalnoj kralježnici, 6,0% za cijeli kuk, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% u distalnoj trećini radijusa i 4,1% za cijelo tijelo (za sve p < 0,0001).

U kliničkim ispitivanjima u kojima se ispitivao učinak prestanka uzimanja denosumaba BMD se vratio na približne razine prije terapije i ostao iznad placeba tijekom 18 mjeseci od zadnje doze. Ti podaci pokazuju da je za održavanje učinka lijeka potrebna stalna terapija denosumabom. Ponovno uvođenje denosumaba rezultiralo je porastom BMD-a koji je bio sličan onome kada je denosumab uveden po prvi puta.

Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze

Ukupno 4550 žena (2343 denosumab i 2207 placebo) koje nisu propustile više od jedne doze ispitivanog lijeka u pivotalnom ispitivanju koje je opisano u prethodnom tekstu i koje su završile posjet u 36. mjesecu ispitivanja pristalo je uključiti se u 7-godišnje, multinacionalno, multicentrično, otvoreno, produljeno ispitivanje na jednoj skupini kako bi se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost denosumaba. Sve žene u produžetku ispitivanja trebale su primati denosumab 60 mg svakih 6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcij (barem 1 g) i vitamin D (barem 400 IU). Ukupno

2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je završilo produžetak ispitivanja.

U bolesnika liječenih denosumabom do 10 godina, BMD je porastao u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom ispitivanju za 21,7% u lumbalnoj kralježnici, 9,2% u cijelom kuku, 9,0% u vratu bedrene kosti, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa. Srednja T-vrijednost BMD-a lumbalne kralježnice na kraju ispitivanja bila je -1,3 u bolesnika liječenih 10 godina.

Kao mjera ishoda za sigurnost primjene procjenjivala se incidencija fraktura, no djelotvornost u sprječavanju fraktura se ne može procijeniti zbog velikog broja prekida terapije i ispitivanja otvorenog tipa. Kumulativna incidencija novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura bila je približno 6,8%, odnosno 13,1% u bolesnika koji su ostali na terapiji denosumabom 10 godina (n = 1278). Bolesnici koji nisu završili ispitivanje, iz bilo kojeg razloga, imali su više stope prijeloma na terapiji.

Trinaest dokazanih slučajeva osteonekroze čeljusti (ONČ) i dva dokazana slučaja atipične frakture femura su se pojavila tijekom produžetka ispitivanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca s osteoporozom

Ispitivana je djelotvornost i sigurnost denosumaba primjenjivanog jednom svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od jedne godine kod 242 muškarca u dobi od 31 – 84 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s eGFR < 30 ml/min/1,73m². Svi muškarci su svakodnevno primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice, djelotvornost kod frakture nije procijenjena. Denosumab je nakon 12 mjeseci značajno povećao BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalne kralježnice, 2,0% kod

cijelog kuka, 2,2% kod vrata bedrene kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Denosumab je povećao BMD lumbalne kralježnice od početnih vrijednosti kod 94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD-a lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera kuka zabilježena su nakon 6 mjeseci

(p < 0,0001).

Histologija kosti u žena u postmenopauzi i muškaraca s osteoporozom

Histologija kosti je procijenjena nakon 1 do 3 godine liječenja denosumabom u 62 žene u postmenopauzi s osteoporozom ili smanjenom koštanom masom koje ili prethodno nisu imale terapiju za osteoporozu ili su nakon ranije terapije alendronatom prešle na terapiju denosumabom. Pedeset devet žena je sudjelovalo u podstudiji biopsije kosti u 24. (n = 41) i/ili 84. (n = 22) mjesecu produžetka ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i kod 17 muškaraca s osteoporozom nakon 1 godine liječenja denosumabom. Rezultati biopsije kostiju pokazali su normalnu arhitekturu i kvalitetu kosti bez znakova defekata mineralizacije, vlaknaste kosti ili fibroze koštane srži. Nalazi histomorfometrije u produžetku ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom su pokazali da su antiresorptivni učinci denosumaba, mjereni pomoću učestalosti aktivacije i stopa formacije kosti, održani tijekom vremena.

Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s gubitkom koštane mase povezanog s deprivacijom

androgena

Djelotvornost i sigurnost primjene denosumaba jednom svakih 6 mjeseci tijekom 3 godine ispitivana je u muškaraca s histološki potvrđenim nemetastazirajućim rakom prostate koji su primali ADT (1468 muškaraca u dobi 48 – 97 godina) koji su imali povećan rizik od fraktura (definirano kao

> 70 godina, ili < 70 godina s T-vrijednostima BMD-a lumbalne kralješnice, cijelog kuka ili vrata femura < -1,0 ili osteoporotična fraktura u anamnezi). Svi muškarci svakodnevno su primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Na svim kliničkim mjestima mjerenja denosumab je, u usporedbi s placebom, značajno povisio BMD tijekom tri godine: 7,9% na lumbalnoj kralježnici, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% distalne trećine radijusa i 4,7% cijelog tijela (za sve p < 0,0001). U prospektivnoj planiranoj eksploratornoj analizi jedan mjesec nakon inicijalne doze zabilježen je značajan porast BMD-a na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.

Denosumab je značajno smanjio relativan rizik novih fraktura kralježaka: 85% (1,6% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 1 godine, 69% (2,2% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 2 godine i 62% (2,4% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 3 godine (za sve p < 0,01).

Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s gubitkom koštane mase povezana s adjuvantnom

terapijom inhibitorom aromataze

Djelotvornost i sigurnost denosumaba primjenjivanog jednom svakih 6 mjeseci tijekom 2 godine ispitivane su u žena s nemetastazirajućim rakom dojke (252 žene u dobi 35 – 84 godine) s početnim BMD T-vrijednostima između -1,0 i -2,5 na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su svakodnevno primale dodatke kalcija (barem 1 000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena BMD-a lumbalne kralježnice u postotcima, djelotvornost s obzirom na frakture nije procjenjivana. Na svim mjerenim mjestima denosumab je u usporedbi s placebom značajno povisio BMD tijekom dvije godine: 7,6% na lumbalnoj kralježnici, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% distalne trećine radijusa i 4,2% cijelog tijela (za sve p < 0,0001).

Liječenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom glukokortikoidima

Djelotvornost i sigurnost denosumaba ispitivane su u 795 bolesnika (70% žena i 30% muškaraca) u

dobi od 20 do 94 godine koji su liječeni s ≥ 7,5 mg oralnog prednizona (ili ekvivalenta) dnevno.

Ispitane su dvije subpopulacije: bolesnici koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno ≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 505) i bolesnici koji počinju liječenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno < 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 290). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg denosumaba supkutano jednom svakih 6 mjeseci ili 5 mg oralnog risedronata jednom dnevno (aktivna kontrola) tijekom 2 godine. Bolesnici su dnevno primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

U subpopulaciji bolesnika koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima denosumab više je povećao BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s risedronatom tijekom 1 godine (denosumab 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (denosumab 4,5%, risedronat 2,2%; p < 0,001). U subpopulaciji bolesnika koji počinju liječenje glukokortikoidima denosumab više je povećao BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s risedronatom tijekom 1 godine (denosumab 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine

(denosumab 4,6%, risedronat 1,5%; p < 0,001).

Uz to, denosumab imao je značajno veće prosječno povećanje postotka BMD-a od početne vrijednosti

u usporedbi s risedronatom na cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.

Cilj ispitivanja nije bio prikazati razlike u frakturama. Tijekom 1 godine incidencija novih radioloških

vertebralnih fraktura u ispitanika bila je 2,7% (denosumab) u usporedbi s 3,2% (risedronat). Incidencija novih radioloških nevertebralnih fraktura u ispitanika bila je 4,3% (denosumab) u usporedbi s 2,5% (risedronat). Tijekom 2 godine odgovarajuće brojke bile su 4,1% u usporedbi s 5,8% za nove radiološke vertebralne frakture i 5,3% u usporedbi s 3,8% za nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji bolesnika koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze III s jednom skupinom u kojemu su procijenjene djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika provedeno je u djece koja imaju osteogenesis imperfecta, u dobi od 2 do 17 godina, od kojih je 52,3% muške djece, a 88,2% bijelaca. Ukupno je 153 ispitanika na početku supkutano (s.c.) primilo denosumab 1 mg/kg, do maksimalne doze od 60 mg svakih 6 mjeseci tijekom

36 mjeseci. Šezdeset ispitanika prešlo je na primjenu doze svaka 3 mjeseca.

Nakon 12 mjeseci primjene doze svaka 3 mjeseca, promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) (standardna pogreška, SE) od početne vrijednosti za Z-vrijednost BMD-a lumbalne kralježnice iznosila je 1,01 (0,12).

Najčešći štetni događaji prijavljeni tijekom primjene doze svakih 6 mjeseci bili su artralgija (45,8%), bol u ekstremitetima (37,9%), bol u leđima (32,7%) i hiperkalciurija (32,0%). Hiperkalcijemija je prijavljena tijekom primjene doze svakih 6 mjeseci (19%) i tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca (36,7%). Ozbiljni štetni događaji hiperkalcijemije (13,3%) prijavljeni su tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca.

U produžetku ispitivanja (N = 75) ozbiljni štetni događaji hiperkalcijemije (18,5%) zabilježeni su

tijekom primjene doze svaka 3 mjeseca.

Ispitivanja su prekinuta ranije zbog pojave događaja opasnih po život i hospitalizacija zbog

hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).

U jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama provedenom u 24 pedijatrijska bolesnika s osteoporozom uzrokovanom glukokortikoidima, u dobi od 5 do 17 godina, u kojem se procjenjivala promjena od početne Z-vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice, sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene te se stoga lijek denosumab ne smije koristiti u navedenoj indikaciji.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja denosumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u terapiji gubitka koštane mase povezanog s terapijom smanjivanja spolnih hormona, te u podskupinama pedijatrijske populacije u dobi mlađoj od 2 godine kod terapije osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, što približno odgovara odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost temeljem površine ispod krivulje (AUC) bila je 78%, u usporedbi s intravenskom primjenom iste doze. Za supkutanu dozu od 60 mg maksimalna koncentracija denosumaba u serumu (Cmax) od 6 µg/ml (raspon 1 – 17 μg/ml) zabilježena je za 10 dana (raspon 2 – 28 dana).

Biotransformacija

Denosumab ja sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te nije vjerojatno da će biti eliminiran putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da njegov metabolizam i eliminacija slijede putove klirensa imunoglobulina rezultirajući razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Nakon vrijednosti Cmax, razine u serumu su se smanjivale s poluvijekom od 26 dana (raspon

6 – 52 dana) tijekom razdoblja od 3 mjeseca (raspon 1,5 – 4,5 mjeseci). 6 mjeseci nakon doze 53%

bolesnika nije imalo mjerljive količine denosumaba.

Nakon višekratnog supkutanog doziranja od 60 mg jednom svakih 6 mjeseci tijekom vremena nije zabilježeno nakupljanje ili promjena farmakokinetike denosumaba. Stvaranje protutijela koja se vežu za denosumab nije utjecalo na farmakokinetiku denosumaba i bilo je slično u muškaraca i žena. Čini se da dob (28 – 87 godina), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, rak prostate ili dojke) ne utječu značajno na farmakoinetiku denosumaba.

Zabilježen je trend između više tjelesne mase i niže izloženosti temeljem područja ispod krivulje (AUC) i Cmax. Međutim, taj trend se ne smatra klinički važnim s obzirom da su učinci temeljeni na markerima koštane pregradnje i povećanja BMD-a bili konzistentni unutar širokog raspona tjelesnih težina.

Linearnost/nelinearnost

U ispitivanjima raspona doza denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku ovisnu o dozi, s nižim klirensom pri većim dozama ili koncentracijama, ali s povećanjima približno proporcionalnima dozi pri dozama 60 mg i većim.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u 55 bolesnika koji su imali različite stupnjeve bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja bubrega nije utjecao na farmakokinetiku denosumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provođena pojedinačna ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Općenito, monoklonalna protutijela se ne eliminiraju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da oštećenje jetre utječe na farmakokinetiku denosumaba.

Pedijatrijska populacija

Bildyos se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

U ispitivanju faze III u pedijatrijskih bolesnika koji imaju osteogenesis imperfecta (N = 153), maksimalna koncentracija denosumaba u serumu zabilježena je 10. dan za sve dobne skupine. Pri primjeni doze svaka 3 mjeseca i svakih 6 mjeseci srednje vrijednosti zabilježene koncentracije denosumaba u serumu neposredno prije sljedeće doze (engl. trough) bile su više za djecu u dobi od 11 do 17 godina, dok su u djece u dobi od 2 do 6 godina zabilježene najniže srednje vrijednosti koncentracije neposredno prije sljedeće doze.

acetatna kiselina, ledena*

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

* Acetatni pufer se stvara miješanjem acetatne kiseline i natrijevog hidroksida

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

24 mjeseci

Nakon vađenja iz hladnjaka, Bildyos se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 30 dana u originalnom pakiranju. Bildyos se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati spremnik u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bildyos 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu od stakla tipa I, s iglom promjera 29 G

od nehrđajućeg čelika i sigurnosnim štitnikom za iglu.

Pakiranje sadrži jednu napunjenu štrcaljku u blister pakiranju (napunjena štrcaljka sa sigurnosnim štitnikom za iglu).

Bildyos 60 mg otopina za injekciju

Jedan ml otopine u bočici za jednokratnu uporabu (staklo tipa I) s čepom od brombutilne gume i

aluminijskim prstenom s plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 60 mg denosumaba.

Pakiranje sadrži jednu bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Bildyos 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

• Otopinu lijeka Bildyos treba vizualno pregledati prije primjene. Otopina može sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice u tragovima. Nemojte injicirati otopinu ako je zamućena ili je promijenila boju.

• Ne tresite.

• Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu injekcije, prije injiciranja dozvolite da napunjena

  štrcaljka postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) te injicirajte polagano.

• Injicirajte cijeli sadržaj napunjene štrcaljke.

  Bildyos 60 mg otopina za injekciju

• Otopinu lijeka Bildyos treba vizualno pregledati prije primjene. Otopina može sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice u tragovima. Nemojte injicirati otopinu ako je zamućena ili je promijenila boju.

• Ne tresite.

• Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu injekcije, prije injiciranja dozvolite da bočica postigne

  sobnu temperaturu (do 25 °C) te injicirajte polagano.

• Injicirajte cijeli sadržaj bočice.

• Za primjenu denosumaba preporučuje se igla promjera 27 G.

• U bočicu se ne smije ponovno uvoditi igla.

  Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.