DARZALEX 1800 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FC01.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), koja lokalno i privremeno razgrađuje hijaluronan (jednu vrstu glikoaminoglikana koja je prirodno prisutna u čitavom tijelu) u izvanstaničnom matriksu supkutanog prostora tako što prekida vezu između dvaju šećera (N-acetilglukozamina i glukuronske kiseline) koji čine hijaluronan. Poluvijek rHuPH20 u koži iznosi manje od 30 minuta. Zahvaljujući brzoj biosintezi hijaluronana, njegove se razine u supkutanom tkivu vraćaju u normalu unutar 24 – 48 sati.

Mehanizam djelovanja

Daratumumab je IgG1κ ljudsko monoklonsko protutijelo koje se veže za protein CD38, koji se eksprimira na površini stanica kod niza različitih hematoloških zloćudnih bolesti, uključujući klonske plazma stanice kod multiplog mijeloma i AL amiloidoze, kao i na drugim vrstama stanica i tkiva.

Protein CD38 ima više funkcija, kao što su receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

Pokazalo se da daratumumab in vivo snažno inhibira rast tumorskih stanica koje eksprimiraju CD38. Ispitivanja in vitro pokazala su da daratumumab može koristiti veći broj izvršnih (efektorskih) funkcija, što dovodi do imunosno posredovane smrti tumorske stanice. Ta ispitivanja ukazuju na to da kod zloćudnih tumora koji eksprimiraju CD38 daratumumab može inducirati lizu tumorske stanice putem citotoksičnosti ovisne o komplementu, stanično posredovane citotoksičnosti ovisne o protutijelima i stanične fagocitoze ovisne o protutijelima. Podskupina supresorskih stanica ^{mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T stanica (CD38+T}regs^{) i B stanica (CD38+B}regs⁾ smanjile su se za daratumumabom posredovanu lizu stanica. Poznato je da T-stanice (CD3+, CD4+ i CD8+) također eksprimiraju CD38 ovisno o stupnju razvoja i razini aktivacije. Kod liječenja daratumumabom primijećena su značajna povećanja apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T-stanica i postotka limfocita u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Uz to, sekvenciranje DNA za receptor

T-stanica potvrdilo je da se kod liječenja daratumumabom povećava klonalnost T-stanica, što ukazuje na imunomodulacijske učinke koji bi mogli pridonijeti kliničkom odgovoru.

Daratumumab je inducirao apoptozu in vitro nakon križnog povezivanja posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulirajući aktivnost hidrolaze. Značaj tih učinaka in vitro u kliničkim uvjetima i njihove implikacije na rast tumora nisu dobro razjašnjene.

Farmakodinamički učinci

Broj NK stanica i T-stanica

Poznato je da NK (engl. natural killer) stanice eksprimiraju velike količine proteina CD38 i da su osjetljive na staničnu lizu pod djelovanjem daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom primijećeno je smanjenje apsolutnog broja i postotka ukupnog broja NK stanica (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56^dim) NK stanica u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja NK stanica i kliničkog odgovora.

Imunogenost

U bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma, i AL amiloidozom liječenih supkutanim daratumumabom u kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije, protutijela na daratumumab koja su se razvila

tijekom liječenja razvila su se u manje od 1% bolesnika, a 8 bolesnika imalo je pozitivan nalaz na neutralizirajuća protutijela.

U bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma, i AL amiloidozom, incidencija protutijela na rHuPH20 koja su se javila tijekom liječenja iznosila je 8,9% (133/1491) u bolesnika koji su primili bilo supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji ili su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombiniranoj terapiji, a 1 je bolesnik imao pozitivan nalaz na neutralizirajuća protutijela. Protutijela na rHuPH20 naizgled nisu utjecala na izloženost daratumumabu. Klinički značaj razvoja protutijela na daratumumab ili protutijela na rHuPH20 nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX nije poznat.

Kliničko iskustvo s primjenom DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (supkutana formulacija)

Monoterapija – relapsni/refraktorni multipli mijelom

Ispitivanje MMY3012 bilo je otvoreno, randomizirano, ispitivanje neinferiornosti faze III u kojem su se djelotvornost i sigurnost DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (1800 mg) uspoređivale s onima intravenske formulacije daratumumaba (16 mg/kg) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje 3 prethodne linije liječenja, uključujući inhibitor proteasoma (PI) i imunomodulatorni lijek (IMiD) ili koji su bili dvostruko refraktorni na PI i IMiD. Liječenje je nastavljeno do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Ukupno su randomizirana 522 bolesnika: 263 u skupinu liječenu supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX i 259 u onu koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 67 godina (raspon: 33 – 92 godine), 55% bolesnika bili su muškarci, a njih 78% bijelci.

Medijan tjelesne težine bolesnika iznosio je 73 kg (raspon: 29 – 138 kg). Bolesnici su primili medijan od 4 prethodne linije liječenja. Ukupno je 51% bolesnika prethodno bilo podvrgnuto autolognoj transplantaciji matičnih stanica (ASCT). Svi su bolesnici prethodno primali jedan ili više inhibitora proteasoma i imunomodulatora te je većina bolesnika bila refraktorna na prethodnu sistemsku terapiju, uključujući i inhibitore proteasoma i imunomodulatore (49%).

U ispitivanju su postignute primarne mjere ishoda, koje su uključivale stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema kriterijima za ocjenu odgovora Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG) (Tablica 10) i maksimalan Ctrough prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa (vidjeti dio 5.2).

Tablica 10: Ključni rezultati iz ispitivanja MMY3012

1. Na temelju populacije predviđene za liječenje.

2. p-vrijednost < 0,0001 na temelju Farrington-Manningova testa za hipotezu neinferiornosti.

3. Na temelju populacije za ocjenu sigurnosti. P-vrijednost < 0,0001 dobivena Cochran-Mantel-Haenszelovim hi-kvadrat testom.

sCR (engl. stringent complete response) = striktan potpuni odgovor; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

Nakon medijana praćenja od 29,3 mjeseci, medijan OS bio je 28,2 mjeseci (95% CI: 22,8; NP) u skupini liječenoj supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX, dok je u skupini s intravenskim daratumumabom bio 25,6 mjeseci (95% CI: 22,1; NP).

Rezultati za sigurnost i podnošljivost, uključujući one u bolesnika manje tjelesne težine, odgovarali su poznatom sigurnosnom profilu supkutane formulacije lijeka DARZALEX i intravenske formulacije daratumumaba.

Rezultati modificiranog Upitnika za ocjenu zadovoljstva terapijom za rak (engl. Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire, CTSQ), koji ispunjavaju sami bolesnici i koji služi za ocjenu zadovoljstva bolesnika liječenjem, pokazali su da su bolesnici koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX bili zadovoljniji liječenjem nego oni koji su primali intravensku formulaciju daratumumaba. Međutim, otvorena ispitivanja podložna su pristranosti.

Kombinirane terapije za multipli mijelom

Kombinirano liječenje s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju autolognih matičnih stanica (ASCT)

Ispitivanje MMY3014 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo uvodno i konsolidacijsko liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) nakon kojih je slijedila terapija održavanja lijekom DARZALEX u kombinaciji s lenalidomidom u odnosu na liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) nakon kojih je slijedila terapija održavanja lenalidomidom, u bolesnika u dobi od ≤ 70 godina s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Prije liječenja bila je dopuštena hitna kratkotrajna primjena kortikosteroida (ekvivalent doze deksametazona od 40 mg na dan tijekom najviše 4 dana). Bolesnici su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8., 15. i 22. dana) tijekom

1. i 2. ciklusa, nakon čega je slijedila primjena jedanput svaka dva tjedna (1. i 15. dana) od

3. do 6. ciklusa. Bolesnici su u sklopu terapije održavanja (od 7. ciklusa nadalje) primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput svaka četiri tjedna. Bolesnici koji su postigli negativan nalaz na MRD koji se održao tijekom 12 mjeseci i koji su primali terapiju održavanja najmanje 24 mjeseca prekinuli su liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg). Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dana) opetovanih 28-dnevnih (4-tjednih) ciklusa

(1. – 6. ciklus). Lenalidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 25 mg jedanput na dan od 1. do

21. dana 1. – 6. ciklusa. Bolesnici su u sklopu terapije održavanja (od 7. ciklusa nadalje) primali lenalidomid u dozi od 10 mg na dan od 1. do 28. dana (kontinuirano) svakog ciklusa do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Deksametazon (peroralna ili intravenska formulacija) se primjenjivao u dozi od 40 mg 1. – 4. te 9. – 12. dana od 1. do 6. ciklusa liječenja. Na dane primjene supkutane injekcije lijeka DARZALEX (1800 mg) doza deksametazona primjenjivala se peroralno ili intravenski kao premedikacija prije injekcije. Doze bortezomiba, lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 709 bolesnika: 355 u skupinu koja je primala D-VRd i 354 u skupinu koja je primala VRd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 31 – 70 godina). Većina bolesnika bila je muškog spola (59%), njih 64% imalo je funkcionalni ECOG status 0, 31% imalo je funkcionalni ECOG status 1, a njih 5% funkcionalni ECOG status 2. Nadalje, 51% bolesnika imalo je bolest

stadija I prema ISS klasifikaciji, 34% ISS stadij II, 15% ISS stadij III, 75% imalo je citogenetiku

standardnog rizika, 22% citogenetiku visokog rizika (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 3% citogenetiku neutvrđenog rizika.

Nakon medijana praćenja od 47,5 mjeseci primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3014 pokazala je poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na skupinu koja je primala VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Medijan PFS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3014

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3014 prikazani su u tablici 11 u nastavku.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3014^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje

2. p-vrijednost temeljem Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Bolesnici su postigli i negativan nalaz na MRD (prag od 10^-5) i CR ili bolji odgovor.

4. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

Kombinirano liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT

Ispitivanje MMY3019 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) u odnosu na liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT. Prije liječenja bila je dopuštena hitna kratkotrajna primjena kortikosteroida (ekvivalent doze deksametazona od 40 mg na dan tijekom najviše 4 dana). Bolesnici su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8. i 15. dana) tijekom 1. i 2. ciklusa, nakon čega je slijedila primjena jedanput svaka tri tjedna od 3. do 8. ciklusa, a zatim jedanput svaka četiri tjedna od

9. ciklusa nadalje do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno (1., 4., 8. i 11. dana) tijekom prva dva tjedna opetovanih 21-dnevnih (3-tjednih) ciklusa

(1. ‒ 8. ciklus). Lenalidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 25 mg jedanput na dan od 1. do

14. dana 1. – 8. ciklusa te od 1. do 21. dana od 9. ciklusa nadalje. Deksametazon se primjenjivao u peroralnoj dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana svakog 21-dnevnog (3-tjednog) ciklusa

(1. ‒ 8. ciklus) te 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog (4-tjednog) ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Na dane primjene supkutane injekcije lijeka DARZALEX (1800 mg) doza deksametazona primjenjivala se peroralno ili intravenski kao premedikacija prije injekcije. Doze bortezomiba, lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 395 bolesnika: 197 u skupinu koja je primala D-VRd i 198 u skupinu koja je primala VRd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 70 godina (raspon: 31 do 80 godina). Pedeset posto bolesnika bilo je muškog spola, 39% imalo je funkcionalni ECOG status 0, 51% imalo je funkcionalni ECOG status 1, a 9% funkcionalni ECOG status 2. 18% bolesnika imalo je manje od 70 godina i nije bilo prikladno za transplantaciju, a njih 27% imalo je manje od 70 godina i transplantacija im je bila odgođena.

Nadalje, 34% bolesnika imalo je bolest stadija I prema ISS klasifikaciji, 38% imalo je ISS stadij II, 28% imalo je ISS stadij III, 75% imalo je citogenetiku standardnog rizika, 13% citogenetiku visokog rizika (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 11% citogenetiku neutvrđenog rizika.

Nakon medijana praćenja od 22,3 mjeseca primarna analiza minimalne rezidualne bolesti (MRD) u ispitivanju MMY3019 pokazala je poboljšanje ukupne stope negativnosti na MRD (rezultat ≤ 10^-5 prema sekvenciranju nove generacije [engl. next generation sequencing, NGS]) u bolesnika koji su postigli CR ili bolji odgovor u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Ukupne stope negativnosti na MRD iznosile su 53,3% (95% CI: 46,1; 60,4) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 35,4% (95% CI: 28,7; 42,4) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,07 uz 95% CI: 1,38; 3,10; p=0,0004).

U trenutku provedbe primarne analize MRD-a opaženo je poboljšanje ukupne stope CR-a ili boljeg odgovora u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Ukupna stopa CR-a ili boljeg odgovora iznosila je 76,6% (95% CI: 70,1; 82,4) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 59,1% (95% CI: 51,9; 66,0) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,31; 95% CI: 1,48; 3,60; p=0,0002).

Nakon medijana praćenja od 39 mjeseci interim analiza PFS-a u ispitivanju MMY3019 pokazala je poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na skupinu koja je primala VRd (HR=0,61; 95% CI: 0,42; 0,90; p=0,0104). Medijan PFS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini. Uz zrelije podatke o PFS-u u završnoj analizi PFS-a poboljšao se učinak liječenja na PFS, uz omjer hazarda od 0,57 (95% CI: 0,41; 0,79). Medijan PFS-a nije dosegnut u skupini koja je primala D-VRd, dok je u onoj koja je primala VRd iznosio 52,6 mjeseci.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u završnoj analizi ispitivanja MMY3019

U trenutku provedbe interim analize PFS-a opaženo je poboljšanje 1-godišnje stope održane negativnosti na MRD (rezultat NGS-a ≤ 10^-5) u bolesnika koji su postigli CR ili bolji odgovor u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Stope održane negativnosti na MRD iznosile su 42,6% (95% CI: 35,6; 49,9) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 25,3% (95% CI: 19,4; 31,9) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,18 uz 95% CI: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Dodatni rezultati za djelotvornost iz ispitivanja MMY3019 prikazani su u tablici 12 u nastavku.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost iz završne analize PFS-a u ispitivanju MMY3019^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon;

MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje, medijan praćenja od 59 mjeseci.

2. Bolesnici su postigli i negativan nalaz na MRD (prag od ≤ 10^-5) i CR ili bolji odgovor.

3. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice. Stratifikacijski faktori su: ISS stadij (I, II, III), dob/prikladnost za transplantaciju (< 70 godina i neprikladni ili < 70 godina i odbili transplantaciju ili ≥ 70 godina) pri randomizaciji. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za D-VRd.

4. Održan negativan nalaz na MRD definira se kao negativan nalaz na MRD potvrđen nakon najmanje jedne godine bez pozitivnog nalaza na MRD u međuvremenu.

Kombinirane terapije za multipli mijelom

Ispitivanje MMY2040 bilo je otvoreno ispitivanje u kojem su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost liječenja supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX u dozi od 1800 mg:

• u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu bili prikladni za transplantaciju. Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu prvog 6-tjednog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), a zatim jedanput

  tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu sljedećih osam 6-tjednih ciklusa (2. – 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m² i prednizon u dozi od 60 mg/m² primjenjivali su se peroralno

  1. – 4. dana devet 6-tjednih ciklusa (1. – 9. ciklus). Liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

• u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (D-Rd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan peroralno

  1. – 21. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) se primjenjivao zajedno s niskom dozom deksametazona od 40 mg tjedno (ili smanjenom dozom od 20 mg tjedno u bolesnika koji su imali > 75 godina ili indeks tjelesne mase [ITM] < 18,5). Liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

• U kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili prikladni za transplantaciju.

Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno u 1. i 2. tjednu. Lenalidomid se primjenjivao u peroralnoj dozi od 25 mg jedanput na dan 1. – 14. dana; deksametazon se primjenjivao u niskoj dozi od 40 mg tjedno u 3-tjednim ciklusima. Liječenje je ukupno trajalo 4 ciklusa.

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 199 bolesnika (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Rezultati djelotvornosti utvrđeni su računalnim algoritmom koristeći IMWG kriterije. Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, tj. ORR za D-VMP i D-Rd te VGPR ili bolji odgovor za D-VRd (vidjeti tablicu 13).

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY2040

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; D-Rd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; daratumumab=supkutana formulacija lijeka DARZALEX; CI=interval pouzdanosti.

a Na temelju podataka prikupljenih u liječenih ispitanika.

Kombinirano liječenje s pomalidomidom i deksametazonom (Pd)

Ispitivanje MMY3013 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s pomalidomidom i niskom dozom deksametazona (D-Pd) s liječenjem pomalidomidom i niskom dozom deksametazona (Pd) u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja lenalidomidom i inhibitorom proteasoma (IP). Pomalidomid (4 mg jedanput na dan peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) se primjenjivao s niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona od 40 mg tjedno (ili sniženom

dozom od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina). Na dane primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX, 20 mg deksametazona primijenjeno je kao premedikacija prije primjene lijeka DARZALEX, dok se ostatak doze primjenjivao dan nakon njegove primjene. Bolesnici liječeni sniženom dozom deksametazona primali su cijelu dozu od 20 mg kao premedikaciju prije primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX. Doze pomalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku. Liječenje se u obje skupine nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno su randomizirana 304 bolesnika: 151 u skupinu koja je primala D-Pd i 153 u skupinu koja je primala Pd. Bolesnici s dokumentiranim dokazima progresije bolesti tijekom ili nakon posljednjeg terapijskog režima uključivali su se u ispitivanje. Bolesnici koji su imali osip ≥ 3. stupnja tijekom prethodne terapije nisu se mogli uključiti, u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za pomalidomid. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 67 godina (raspon: 35 – 90 godina), 18% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina, 53% bolesnika bili su muškarci, a 89% bijelci. Bolesnici su primili medijan od 2 prethodne linije liječenja. Svi su bolesnici prethodno primili liječenje inhibitorom proteasoma (IP) i lenalidomidom, a 56% bolesnika prethodno je primilo transplantaciju autolognih matičnih stanica (ASCT). Devedeset i šest posto (96%) bolesnika primilo je prethodno liječenje bortezomibom. Većina je bolesnika bila refraktorna na lenalidomid (80%), IP (48%) ili i na imunomodulator i na IP (42%). Jedanaest posto (11%) bolesnika primilo je jednu prethodnu liniju liječenja; svi su oni bili refraktorni na lenalidomid, a 32,4% njih bilo je refraktorno i na lenalidomid i na IP. Djelotvornost se ocjenjivala na temelju preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema IMWG kriterijima.

Nakon medijana praćenja od 16,9 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3013 pokazala je statistički značajno poboljšanje u skupini D-Pd u usporedbi sa skupinom Pd; medijan PFS-a iznosio je 12,4 mjeseca u skupini D-Pd te 6,9 mjeseci u skupini Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; pvrijednost = 0,0018), što predstavlja smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 37% u bolesnika koji su primali D-Pd u odnosu na one koji su primali Pd.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3013

Provedena je dodatna planirana analiza praćenja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nakon medijana praćenja od 39,6 mjeseci. S 57%-tnom zrelošću podataka za ukupno preživljenje, medijan ukupnog preživljenja je bio 34,4 mjeseci u D-Pd skupini i 23,7 mjeseci u Pd skupini (HR [95% CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3013 prikazani su u tablici 14 u nastavku.

Tablica 14: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3013^a

D-Pd=daratumumab-pomalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Na temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije.

3. Stopa negativnog nalaza na MRD temelji se na podacima iz populacije predviđene za liječenje i pragu od 10^-5.

4. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje medijan vremena do odgovora iznosio je 1 mjesec (raspon: 0,9 do 9,1 mjesec) u skupini D-Pd odnosno 1,9 mjeseci (raspon: 0,9 do 17,3 mjeseca) u skupini Pd. Medijan trajanja odgovora u skupini D-Pd nije dosegnut (raspon: 1 do 34,9+ mjeseci), dok je u skupini Pd iznosio 15,9 mjeseci (raspon: 1+ do 24,8 mjeseci).

Monoterapija – asimptomatski mutlipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma Ispitivanje SMM3001 bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje faze III u kojem su se djelotvornost i sigurnost liječenja supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) uspoređivale s aktivnim praćenjem u bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala aktivno liječenje primali su supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8., 15. i 22. dana) tijekom 1. i 2. ciklusa, zatim jedanput svaka 2 tjedna (1. i 15. dana) od 3. do 6. ciklusa, a nakon toga jedanput svaka 4 tjedna do 39 ciklusa odnosno do 36 mjeseci ili do potvrđene progresije bolesti.

Ukupno je bilo randomizirano 390 bolesnika: 194 u skupinu koja je primala supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX i 196 u skupinu aktivnog praćenja. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon:

31 - 86 godina), 12% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 48% bolesnika bili su muškarci, 83% bijelci, 8% Azijci, a 3% Afroamerikanci. Osamdeset i tri posto (83%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 17% funkcionalni ECOG status 1. Medijan postotka plazma-stanica u koštanoj srži iznosio je 20%, a medijan vremena od prvobitne dijagnoze asimptomatskog multiplog mijeloma do randomizacije 0,7 godina. Osamdeset posto (80%) bolesnika imalo je manje od 3 faktora rizika povezana s progresijom bolesti do multiplog mijeloma. Faktori rizika bili su razina M proteina u serumu ≥ 30 g/l; IgA podtip asimptomatskog multiplog mijeloma; imunopareza uz sniženu razinu

2 nezahvaćena izooblika imunoglobulina; omjer zahvaćenih i nezahvaćenih slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 8 i < 100 te udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži > 50% i < 60% uz mjerljivu bolest. Da bi mogli sudjelovati u ispitivanju SMM3001, bolesnici su morali imati najmanje jedan od navedenih faktora rizika i udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži ≥ 10%.Devetnaest posto (19%) bolesnika je imalo razinu M proteina u serumu ≥ 30 g/l, 25% je imalo IgA podtip asimptomatskog multiplog mijeloma, 60% je imalo imunoparezu uz sniženu razinu 2 nezahvaćena izooblika imunoglobulina, 72% je imalo omjer zahvaćenih i nezahvaćenih slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 8 i < 100, a 3% je imalo udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži > 50% i < 60% uz mjerljivu bolest.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. independent review committee, IRC). Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 4, a rezultati djelotvornosti iz ispitivanja SMM3001 prikazani su u tablici 15 u nastavku.

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju SMM3001

Tablica 15: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja SMM3001^a

CI=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti

1. Na temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

2. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

c Medijan praćenja iznosio je 65,2 mjeseca.

d p-vrijednost temelji se na log-rang testu stratificiranom prema stratifikacijskom faktoru.

Kombinirano liječenje s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom u bolesnika s AL amiloidozom

Ispitivanje AMY3001, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (D-VCd) s liječenjem samo bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (VCd) u bolesnika s novodijagnosticiranom sistemskom AL amiloidozom. Randomizacija je bila stratificirana prema klasifikaciji srčane zahvaćenosti kod AL amiloidoze, državama u kojima se bolesnicima s AL amiloidozom obično nudi transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT) te bubrežnoj funkciji.

Svi bolesnici uključeni u ispitivanje AMY3001 imali su novodijagnosticiranu AL amiloidozu koja je zahvaćala najmanje jedan organ, mjerljivu hematološku bolest, zahvaćenost srca stupnja I–IIIA (prema europskoj modifikaciji Mayo klasifikacije iz 2004. godine) i zatajivanje srca stupnja I–IIIA prema NYHA klasifikaciji. Bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja IIIB i IV nisu mogli biti uključeni u ispitivanje.

Bortezomib (supkutano, u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine), ciklofosfamid (peroralno ili intravenski, u dozi od 300 mg/m² tjelesne površine; maksimalna doza 500 mg) i deksametazon (peroralno ili intravenski, u dozi od 40 mg ili smanjenoj dozi od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od

> 70 godina ili indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5 te bolesnike s hipervolemijom, loše kontroliranom šećernom bolešću ili one koji nisu podnosili prethodnu terapiju steroidima) primjenjivali su se jednom tjedno, i to 1., 8., 15. i 22. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa. Na dane primjene lijeka DARZALEX, 20 mg deksametazona primijenjeno je kao premedikacija prije injekcije lijeka DARZALEX, dok se ostatak doze primjenjivao dan nakon primjene tog lijeka.

Bortezomib, ciklofosfamid i deksametazon primjenjivali su se tijekom šest 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa u obje liječene skupine, dok se liječenje lijekom DARZALEX nastavilo do progresije bolesti, početka sljedeće terapije ili najviše 24 ciklusa (~ 2 godine) od prve doze ispitivane terapije. Doze bortezomiba, ciklofosfamida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 388 bolesnika: 195 u skupinu D-VCd i 193 u skupinu VCd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Većina bolesnika (79%) imala je bolest slobodnih lakih lanaca tipa lambda. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon: 34 – 87 godina), 47% bolesnika imalo je ≥ 65 godina, 58% bolesnika bili su muškarci, 76% bijelci, 17% Azijci i 3% Afroamerikanci, a 23% bolesnika imalo je AL amiloidozu stadija I, njih 40% stadija II, 35% stadija IIIA te 2% stadija IIIB prema klasifikaciji srčane zahvaćenosti. Svi su bolesnici imali najmanje jedan zahvaćen organ, a medijan broja zahvaćenih organa bio je 2 (raspon: 1 – 6). Kod 66% bolesnika bilo je zahvaćeno 2 ili više organa. Zahvaćenost vitalnih organa bila je sljedeća: u 71% bolesnika srce, u 59% bolesnika bubrezi, a u 8% bolesnika jetra. Bolesnici sa senzornom perifernom neuropatijom 2. stupnja ili bolnom perifernom neuropatijom 1. stupnja nisu bili uključeni u ispitivanje. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa potpunog hematološkog odgovora (engl. hematologic complete response, HemCR) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju usuglašenih međunarodnih kriterija za amiloidozu. Ispitivanje AMY3001 pokazalo je poboljšanje potpunog hematološkog odgovora u skupini D-VCd u usporedbi s skupinom VCd.

Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 16.

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja AMY3001^a

D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon; VCd=bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon; CI=interval pouzdanosti.

1. Svi rezultati planirane analize nakon medijana praćenja od 11,4 mjeseca na temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. MOD-PFS definirao se kao hematološka progresija, pogoršanje funkcije velikog organa (srca ili bubrega) ili smrt.

4. Nominalna p-vrijednost iz log-rang testa ponderiranog za inverznu vjerojatnost cenzuriranja

Nakon medijana praćenja od 11,4 mjeseca, kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do potpunog hematološkog odgovora iznosio je 60 dana (raspon: od 8 do 299 dana) u skupini D-VCd, odnosno 85 dana (raspon: od 14 do 340 dana) u skupini VCd. Medijan vremena do postizanja VGPR-a ili boljeg odgovora bio je 17 dana (raspon: od 5 do 336 dana) u skupini D-VCd, odnosno

25 dana (raspon: od 8 do 171 dan) u skupini VCd. Medijan trajanja potpunog hematološkog odgovora nije dosegnut ni u jednoj od te dvije skupine.

Nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca, sveukupni potpuni hematološki odgovor iznosio je 59,5% (95% CI: 52,2; 66,4) u skupini D-VCd, odnosno 19,2% (95% CI: 13,9; 25,4) u skupini VCd (omjer

izgleda [D-VCd naspram VCd] 6,03 s 95% CI: 3,80; 9,58).

Rezultati MOD-PFS analize nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca pokazali su poboljšanje MOD-PFS-a za bolesnike u skupini D-VCd u usporedbi sa skupinom VCd. Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za MOD-PFS iznosio je 0,44 (95% CI: 0,31; 0,63), a p-vrijednost iznosila je < 0,0001.

Medijan MOD-PFS-a nije dosegnut u skupini D-VCd, dok je u skupini VCd iznosio 30,2 mjeseca. Kaplan-Meierova procjena 60-mjesečne stope MOD-PFS-a iznosila je 60% (95% CI: 52, 67) u skupini D-VCd, odnosno 33% (95% CI: 23, 44) u skupini VCd.

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja MOD-PFS-a u ispitivanju AMY3001

Nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca, zabilježeno je ukupno 112 smrtnih slučajeva

[n=46 (23,6%) u skupini D-VCd naspram n=66 (34,2%) u skupini VCd]. Medijan OS-a nije dosegnut

ni u jednoj od dvije skupine, međutim HR za OS iznosio je 0,62 (95% CI: 0,42; 0,90), a p-vrijednost je iznosila 0,0121. 60-mjesečna stopa OS-a iznosila je 76% (95% CI: 69, 82) u skupini D-VCd, odnosno

65% (95% CI: 57, 71) u skupini VCd.

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju AMY3001

Kliničko iskustvo s primjenom daratumumaba u obliku koncentrata za otopinu za infuziju (intravenska formulacija)

Novodijagnosticirani multipli mijelom

Kombinirano liječenje s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3008, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan peroralno 1. ‒ 21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona od 40 mg tjedno (ili sniženom dozom od

20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina ili s indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5). U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba doza deksametazona primijenila se kao premedikacija prije infuzije. Doze lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 737 bolesnika: 368 u DRd skupinu i 369 u Rd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bio je 73 godine (raspon: 45 ‒ 90 godina), 44% bolesnika imalo je ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (52%), 34% imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), 49,5% imalo je ECOG funkcionalni status 1, a 17% ECOG funkcionalni

status ≥ 2. Dvadeset i sedam posto (27%) imalo je stadij I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl. International Staging System), 43% imalo je ISS stadij II, a 29% ISS stadij III. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću preživljenja bez progresije bolesti temeljenog na IMWG kriterijima i ukupnom preživljenju (OS).

Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS), s medijanom praćenja od 28 mjeseci, u ispitivanju MMY3008 pokazala je poboljšanje PFS-a u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom; medijan PFS-a nije dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini bio 31,9 mjeseci (HR=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001), što predstavlja 44%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om. Rezultati ažurirane analize PFS-a približno

9 mjeseci nakon izvornog prekida prikupljanja kliničkih podataka (engl. cutoff) nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 33,8 mjeseci (HR=0,56; 95% CI: 0,44; 0,71;

p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 64 mjeseca nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a iznosio je u DRd skupini 61,9 mjeseci te 34,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,55; 95% CI: 0,45; 0,67).

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3008

Tijekom medijana praćenja od 56 mjeseci, utvrđena je prednost DRd skupine u odnosu na Rd skupinu s obzirom na OS (HR=0,68; 95% CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). Rezultati ažurirane analize OS-a nakon medijana praćenja od 89 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje OS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s onima u Rd skupini. Medijan OS-a u DRd skupini iznosio je 90,3 mjeseca, dok je u Rd skupini iznosio 64,1 mjesec (HR=0,67; 95% CI: 0,55; 0,82).

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY3008

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008 prikazani su u tablici 17 u nastavku.

Tablica 17: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008^a

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest;

CI=interval pouzdanosti

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena omjera izgleda za nestratificirane tablice. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

5. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora iznosio je 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjesec) u DRd skupini i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseca) u Rd skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 34,7 mjeseci (95% CI: 30,8; nije se moglo procijeniti).

Kombinirano liječenje s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3007, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), s VMP liječenjem u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dva puta tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu tijekom prvog 6-tjednog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), nakon čega je uslijedila primjena jedanput tjedno 1., 2., 4. i 5. tjedan još osam 6-tjednih ciklusa (2. – 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m² i prednizon u dozi od 60 mg/m² primijenjeni su peroralno od 1. do 4. dana u devet 6-tjednih ciklusa (1. – 9. ciklus). Liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno 706 bolesnika bilo je randomizirano: 350 u D-VMP skupinu i 356 u VMP skupinu. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku bile su slične između dvije liječene skupine. Medijan dobi bio je 71 (raspon: 40 – 93) godina, s 30% bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Većina su bili bijelci (85%), žene (54%), 25% je imalo ECOG funkcionalni status 0, 50% je imalo ECOG funkcionalni status 1 i 25% je imalo ECOG funkcionalni status 2. Bolesnici su imali IgG/IgA/mijelom lakih lanaca u 64%/22%/10% slučajeva, 19% je imalo stadij I bolesti prema

ISS klasifikaciji, 42% je imalo ISS stadij II, 38% je imalo ISS stadij III i 84% je imalo citogenetiku standardnog rizika. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću PFS-a temeljenog na IMWG kriterijima i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS).

Nakon medijana praćenja od 16,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3007 pokazala je poboljšanje u D-VMP skupini u usporedbi s VMP skupinom; medijan PFS-a nije bio postignut u D-VMP skupini, dok je u VMP skupini bio 18,1 mjesec (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001).

Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 40 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u D-VMP skupini u odnosu na one u VMP skupini. Medijan PFS-a iznosio je 36,4 mjeseca u D-VMP skupini te 19,3 mjeseca u VMP skupini (HR=0,42;

95% CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om.

Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3007

Nakon medijana praćenja od 40 mjeseci utvrđena je prednost D-VMP skupine u odnosu na VMP skupinu s obzirom na OS (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om. Nakon medijana praćenja od 87 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 83 mjeseca (95% CI: 72,5; ne može se procijeniti) u D-VMP skupini i

53,6 mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP skupini.

Slika 10: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY3007

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007 prikazani su u tablici 18 u nastavku.

Tablica 18: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007^a

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio) za stratificirane tablice.

   Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za D-VMP.

5. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora bio je 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP skupini i 0,82 mjeseca (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio postignut u D-VMP skupini i bio je 21,3 mjeseca (raspon: 18,4, nije se moglo procijeniti) u VMP skupini.

Analiza podskupina bila je provedena na bolesnicima u dobi od najmanje 70 godina, na onima u dobi od 65 – 69 godina s ECOG funkcionalnim statusom 2, i na onima mlađima od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati djelotvornosti u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. U ovoj podskupini, medijan PFS-a nije postignut u D-VMP skupini, a bio je 17,9 mjeseci u VMP skupini (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Stopa ukupnog odgovora bila je 90% u D-VMP skupini i 74% uVMP skupini (VGPR stopa: 29% u D-VMP skupini i 26% u VMP skupini; CR: 22% u D-VMP skupini i 18% u VMP skupini; sCR stopa: 20% u D-VMP skupini i 7% u VMP skupini). Rezultati iz sigurnosti primjene u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. Nadalje, sigurnosna analiza podskupine bolesnika s ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), također je bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Kombinirano liječenje bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika kod kojih je prikladna transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT)

Ispitivanje MMY3006 bilo je dvodijelno, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III. U prvom dijelu ispitivanja uspoređivalo se uvodno i konsolidacijsko liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) s liječenjem bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT. Faza konsolidacijskog liječenja započela je najmanje 30 dana nakon ASCT-a, kada se bolesnik dovoljno oporavio, a usađivanje je bilo dovršeno. U drugom dijelu ispitivanja, ispitanici s najmanje djelomičnim odgovorom (engl. partial response, PR) do 100. dana nakon transplantacije bili su ponovo randomizirani u omjeru 1:1 na skupinu koja je primala terapiju održavanja daratumumabom ili skupinu koja nije primala lijek. U nastavku su opisani samo rezultati iz prvog dijela ispitivanja.

Bortezomib se primjenjivao supkutanom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno tijekom 2 tjedna (1., 4., 8. i 11. dana) u sklopu ponovljenih 28-dnevnih

(4-tjednih) ciklusa uvodnog liječenja (1. – 4. ciklus) te dvaju ciklusa konsolidacijskog liječenja (5. i 6. ciklus) nakon ASCT-a koji je proveden poslije 4. ciklusa liječenja. Talidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 100 mg na dan tijekom šest ciklusa primjene bortezomiba. Deksametazon

(peroralna ili intravenska formulacija) se u 1. i 2. ciklusu liječenja primjenjivao u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana, dok se u 3. i 4. ciklusu primjenjivao u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a zatim

u dozi od 20 mg pri sljedećim primjenama (8., 9., 15. i 16. dana). U 5. i 6. ciklusu liječenja

deksametazon se primjenjivao u dozi od 20 mg 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dana. Na dane primjene intravenske infuzije daratumumaba doza deksametazona primjenjivala se intravenski prije infuzije. Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 1085 bolesnika: 543 u skupinu koja je primala D-VTd te 542 u skupinu koja je primala VTd. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 22 – 65). Svi bolesnici imali su ≤ 65 godina: njih 43% bilo je u dobnoj skupini od ≥ 60 do 65 godina, njih 41% u dobnoj skupini od ≥ 50 do 60 godina, a njih 16% bilo je mlađe od 50 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (59%), 48% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 42% ECOG funkcionalni status 1, a njih 10% ECOG funkcionalni status 2. Četrdeset posto (40%) bolesnika imalo je stadij I prema ISS klasifikaciji, njih 45% imalo je stadij II, a njih 15% stadij III.

Djelotvornost se ocjenjivala na temelju stope striktnog potpunog odgovora (sCR) 100. dana nakon transplantacije i poboljšanja PFS-a.

Tablica 19: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3006^a

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Bez obzira na IMWG odgovor.

5. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

S medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobivena cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, u trenutku druge randomizacije pokazala je HR=0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Rezultati ažurirane PFS analize s medijanom praćenja od 44,5 mjeseci dobiveni cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, bili su HR=0,43; 95% CI: 0,33; 0,55;

p < 0,0001. Medijan PFS-a nije postignut u D-VTd skupini i bio je 37,8 mjeseci u VTd skupini.

Slika 11: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3006

Relapsni/refraktorni multipli mijelom

Monoterapija:

Klinička djelotvornost i sigurnost intravenske formulacije daratumumaba u monoterapiji u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj terapiji, dokazane su u dva otvorena ispitivanja.

U ispitivanju MMY2002, 106 bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primalo je intravensku formulaciju daratumumaba u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 63,5 godina (raspon: 31 – 84 godine), 11% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 49% bolesnika bili su muškarci, a 79% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 5. Osamdeset posto (80%) bolesnika prethodno je podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih stanica (ASCT). Prethodne terapije uključivale su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja, njih 95% bilo je refraktorno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 77% ih je bilo refraktorno na alkilirajuće lijekove, 63% na pomalidomid, a 48% na karfilzomib.

Rezultati djelotvornosti iz unaprijed planirane interim analize na temelju ocjene neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva prikazani su u tablici 20 u nastavku.

Tablica 20: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY2002 prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

1 Primarna mjera ishoda za djelotvornost (kriteriji Međunarodne radne skupine za mijelom)

CI (engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti; MR (engl. minimal response)=minimalan odgovor

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) u ispitivanju MMY2002 bila je slična neovisno o vrsti prethodne terapije za mijelom.

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 14,7 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 17,5 mjeseci (95% CI: 13,7; ne može se procijeniti).

U ispitivanju GEN501, 42 bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primala su intravensku formulaciju daratumumaba u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon: 44 – 76 godina), 64% bolesnika bili su muškarci, a

76% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 4. Sedamdeset i četiri posto (74%) bolesnika prethodno je podvrgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja,

76% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja, njih 64% bilo je refraktorno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 60% ih je bilo refraktorno na alkilirajuće lijekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.

Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da je liječenje daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovelo do ORR-a od 36%, uz CR od 5% i VGPR od 5%. Medijan vremena do odgovora iznosio je

1 mjesec (raspon: 0,5 – 3,2 mjeseca). Medijan trajanja odgovora nije dosegnut (95% CI: 5,6 mjeseci; ne može se procijeniti).

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 15,2 mjeseca, medijan OS-a nije bio dosegnut (95% CI: 19,9 mjeseci; ne može se procijeniti), a 74% bolesnika još je bilo živo.

Kombinirano liječenje s lenalidomidom

Ispitivanje MMY3003, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom- kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan uzimano peroralno 1. – 21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom deksametazona od

40 mg/tjedan (ili sniženom dozom od 20 mg/tjedno za bolesnike > 75 godina ili s ITM-om < 18,5). U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba primijenjena je doza od 20 mg deksametazona prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 569 bolesnika; 286 u DRd skupinu i 283 u Rd skupinu. Početne demografske vrijednosti i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene intravenskom formulacijom daratumumaba i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 65 godina (raspon 34 do 89 godina) i 11% je imalo ≥ 75 godina. Većina bolesnika (86%) prethodno je primilo inhibitor

proteasoma (IP), 55% bolesnika prethodno je primilo imunomodulator, uključujući 18% bolesnika koji su prethodno primili lenalidomid; i 44% bolesnika koji su prethodno primili i inhibitor proteasoma i imunomodulator. Na početku, 27% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja.

Osamnaest posto (18%) bolesnika bilo je refraktorno samo na inhibitore proteasoma, a 21% bilo je refraktorno na bortezomib. Bolesnici refraktorni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.

Nakon medijana praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3003 pokazala je poboljšanje u skupini daratumumab + lenalidomid + deksametazon (DRd) u usporedbi sa skupinom lenalidomid + deksametazon (Rd); medijan PFS-a nije postignut u DRd skupini, a bio je 18,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 55 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DRd skupini u odnosu na one u Rd skupini. Medijan PFS-a iznosio je 45,0 mjeseci u DRd skupini te

17,5 mjeseci u Rd skupini (HR=0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om (vidjeti sliku 12).

Slika 12: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3003

Nakon medijana praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Rd skupinu (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Medijan ukupnog preživljenja je bio

67,6 mjeseci u DRd skupini i 51,8 mjeseci u Rd skupini.

Slika 13: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju MMY3003

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003 prikazani su u tablici 21 u nastavku.

Tablica 21: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna residualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NP=nije procjenjivo.

1. p-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

2. Na temelju populacije predviđene za liječenje i praga od 10^-5.

3. Koristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio, OR). Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

4. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kombinirano liječenje s bortezomibom

Ispitivanje MMY3004, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (DVd), s liječenjem bortezomibom i deksametazonom (Vd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od

1,3 mg/m² površine tijela dva puta tjedno tijekom dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dan) u ponovljenim 21-dnevnim (3-tjednim) ciklusima liječenja, tijekom ukupno 8 ciklusa. Deksametazon je bio primijenjen peroralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan svakog od 8 ciklusa bortezomiba

(80 mg/tjedan tijekom dva od tri tjedna ciklusa bortezomiba) li sniženom dozom od 20 mg/tjedan za bolesnike > 75 godina, ITM < 18,5, slabo kontroliranom šećernom bolešću ili prethodnim nepodnošenjem steroidnog terapije. U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba 20 mg doze deksametazona bilo je primijenjeno kao lijek koji se primjenjuje prije infuzije. Liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizirano je ukupno 498 bolesnika; 251 u skupinu DVd i 247 u Vd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene intravenskom formulacijom daratumumaba i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon 30 do 88 godina) i 12% imalo je ≥ 75 godina. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnika prethodno je primilo inhibitor proteasoma (66% je primilo bortezomib) i 76% primilo je imunomodulator (42% je primilo lenalidomid). Na početku je 32% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja. Trideset i tri posto (33%) bolesnika bilo je refraktorno samo na imunomodulator, a 28% bilo je refrakterno na lenalidomid. Bolesnici refraktorni na bortezomib bili su isključeni iz ispitivanja.

Nakon medijana praćenja od 7,4 mjeseca, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3004 pokazala je poboljšanje u DVd skupini u usporedbi s Vd skupinom; medijan PFS-a nije postignut u DVd skupini, a bio je 7,2 mjeseca u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 50 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DVd skupini u odnosu na one u Vd skupini. Medijan PFS-a iznosio je

16,7 mjeseci u DVd skupini te 7,1 mjesec u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39];

1. vrijednost < 0,0001), što predstavlja 69%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DVd-om u odnosu na one liječene Vd-om (vidjeti sliku 14).

   Slika 14: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3004

   Nakon medijana praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Vd skupinu (HR=0,74; 95% CI: 0,59; 0,92; p=0,0075). Medijan ukupnog preživljenja je bio

   49,6 mjeseci u DVd skupini i 38,5 mjeseci u Vd skupini.

   Slika 15: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u ispitivanju MMY3004

   Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004 prikazani su u tablici 22 u nastavku.

   Tablica 22: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004

   Broj bolesnika s mogućnošću procjene odgovora	DVd (n=240)	Vd (n=234)
   Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)	199 (82,9)	148 (63,2)
   p-vrijednosta	< 0,0001
   Striktan potpuni odgovor (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
   Potpuni odgovor (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
   Vrlo dobar djelomični odgovor (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
   Djelomičan odgovor (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
   Medijan vremena do odgovora [mjeseci (raspon)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
   Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95% CI)]	NP (11,5; NP)	7,9 (6,7; 11,3)
   MRD negativna stopa (95% CI) b (%)	8,8% (5,6%; 13,0%)	1,2% (0,3%; 3,5%)
   Omjer izgleda s 95% CIc	9,04 (2,53; 32,21)
   P-vrijednostd	0,0001

   DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NE=nije procjenjivo.

   1. p-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

   2. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje i pragu od 10^-5.

   3. Koristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DVd.

   4. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Elektrofiziologija srca

Kao velik protein, daratumumab ima nisku vjerojatnost direktne interakcije s ionskim kanalima. Učinak daratumumaba na QTc interval procijenjen je u otvorenom ispitivanju s 83 bolesnika (ispitivanje GEN501) s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom nakon infuzija daratumumaba

(4 – 24 mg/kg). Linearna miješana PK-PD analiza nije pokazala veliko povećanje srednjeg QTc intervala (tj. veće od 20 ms) kod Cmax daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U bolesnika s multiplim mijelomom ispitivanje izloženosti daratumumabu u monoterapiji nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od 1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno) u odnosu na izloženost nakon primjene intravenske formulacije daratumumaba u dozi od 16 mg/kg primijenjene prema istom rasporedu pokazalo je neinferiornost s obzirom na jednu od primarnih mjera ^{ishoda - C}trough ^{(prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa), pri čemu je srednja vrijednost ± standardno} odstupanje (engl. standard deviation, SD) iznosila 593 ± 306 µg/ml u odnosu na 522 ± 226 µg/ml za intravensku formulaciju daratumumaba, uz geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija od 107,93% (90% CI: 95,74 – 121,67).

U ispitivanju kombinirane terapije AMY3001, koje je uključivalo bolesnike s AL amiloidozom, maksimalan Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) bio je sličan onome u bolesnika s multiplim mijelomom, uz srednju vrijednost ± SD od 597 ± 232 μg/ml nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od 1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

Nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju, vršne koncentracije (Cmax) povećale su se 4,8 puta, a ukupna izloženost (AUC0-7 dana) 5,4 puta od prve do posljednje tjedne doze (8. doze). Najveće vrijednosti najnižih koncentracija DARZALEX otopine za supkutanu injekciju obično se opažaju na kraju režima doziranja jedanput tjedno i kod primjene u monoterapiji i kod primjene u kombiniranoj terapiji.

U bolesnika s multiplim mijelomom simulirane najniže koncentracije lijeka nakon 6 tjednih doza od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u kombiniranoj terapiji bile su slične onima nakon primjene doza od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u monoterapiji.

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (MMY3014) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 526 ± 209 µg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom

8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (MMY3019) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji i drugim kombiniranim terapijama sa sličnim rasporedom primjene, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 407 ± 183 µg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom 6 tjedana, svaka 3 tjedna tijekom 18 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s multiplim mijelomom, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s pomalidomidom i deksametazonom (ispitivanje MMY3013) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 537 ± 277 μg/ml nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od

1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma izloženost daratumumabu u ispitivanju primjene u monoterapiji (SMM3001) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji za liječenje multiplog mijeloma, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 654 ± 243 μg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

Apsorpcija i distribucija

Kod primjene DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u preporučenoj dozi od 1800 mg u bolesnika s multiplim mijelomom apsolutna bioraspoloživost lijeka iznosi 69%, uz stopu apsorpcije od 0,012 h^-1 i vršne koncentracije koje se postižu nakon 70 – 72 h (Tmax). Kod primjene preporučene doze od 1800 mg u bolesnika s AL amiloidozom apsolutna bioraspoloživost nije procijenjena, konstanta stope apsorpcije iznosila je 0,77 dan^-1 (8,31% CV), a vršne koncentracije postignute su nakon 3 dana.

Modelom predviđena srednja vrijednost volumena distribucije u središnjem odjeljku iznosila je 5,25 l (36,9% CV), a u perifernom odjeljku (V2) 3,78 l kod primjene daratumumaba u monoterapiji, dok je modelom predviđena srednja vrijednost volumena distribucije u V1 iznosila 4,36 l (28,0% CV), a u V2 2,80 l kad se daratumumab primjenjivao u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom. U bolesnika s AL amiloidozom modelom procijenjen prividni volumen distribucije nakon supkutane primjene iznosi 10,8 l (3,1% CV). Ti rezultati ukazuju na to da se daratumumab prvenstveno lokalizira u krvožilnom sustavu, uz ograničenu distribuciju u tkiva izvan krvožilnog sustava.

Metabolizam i eliminacija

Farmakokinetika daratumumaba ovisi i o koncentraciji i o vremenu, uz paralelnu linearnu i nelinearnu (saturabilnu) eliminaciju, koja je karakteristična za klirens posredovan ciljnim mjestom. Srednja vrijednost klirensa daratumumaba procijenjena populacijskim farmakokinetičkim modelom iznosi 4,96 ml/h (58,7% CV) kod primjene daratumumaba u monoterapiji, odnosno 4,32 ml/h (43,5% CV) kad se daratumumab primjenjuje u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom. U bolesnika s AL amiloidozom prividni klirens nakon supkutane primjene iznosi 210 ml na dan (4,1% CV). Modelom utvrđena geometrijska srednja vrijednost poluvijeka povezanog s linearnom eliminacijom iznosi 20,4 dana (22,4% CV) kod primjene daratumumaba u monoterapiji, odnosno 19,7 dana (15,3% CV) kad se daratumumab primjenjuje u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom te 27,5 dana (74,0% CV) u bolesnika s AL amiloidozom. Kod primjene lijeka u monoterapiji i kombiniranim protokolima stanje dinamičke ravnoteže postiže se približno 5 mjeseci nakon početka primjene jedanput svaka 4 tjedna prema preporučenom rasporedu i dozi (1800 mg; jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim svaka

2 tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga svaka 4 tjedna).

Provedene su populacijske farmakokinetičke analize utemeljene na podacima o primjeni DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u ispitivanjima primjene u monoterapiji i kombiniranoj terapiji u bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski mijelom, a predviđeni farmakokinetički parametri izloženosti sažeto su prikazani u tablici 23. Izloženost daratumumabu bila je slična u bolesnika liječenih DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju u monoterapiji i kombiniranoj terapiji.

Tablica 23: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) ili intravenske formulacije daratumumaba (16 mg/kg) u monoterapiji u bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom

Predviđeni farmakokinetički parametri izloženosti u 526 bolesnika s multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju koji su primali DARZALEX otopinu za supkutanu injekciju u kombinaciji s

VRd-om sažeto su prikazani u tablici 24.

Tablica 24: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s VRd-om u bolesnika s multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza utemeljena na podacima o primjeni DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u kombiniranoj terapiji kod 211 bolesnika s AL amiloidozom. Kod primjene preporučene doze od 1800 mg predviđene koncentracije daratumumaba bile su nešto više, no općenito su se kretale unutar istog raspona kao i kod bolesnika s multiplim mijelomom.

Tablica 25: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) u bolesnika s AL amiloidozom

Posebne populacije

Dob i spol

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza provedenih u bolesnika (u dobi od 33 – 92 godine) koji su primali monoterapiju ili različite kombinirane terapije, utjecaj dobi na farmakokinetiku daratumumaba nije bio statistički značajan. Nije potrebna individualizacija liječenja na temelju dobi bolesnika.

Spol je imao statistički značajan utjecaj na farmakokinetičke parametre u bolesnika s multiplim mijelomom, ali ne i u bolesnika s AL amiloidozom. Opažena je nešto veća izloženost lijeku u žena nego u muškaraca, no razlika u izloženosti ne smatra se klinički važnom. Nije potrebna individualizacija liječenja na temelju spola bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja supkutane formulacije lijeka DARZALEX u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Provedene su populacijske farmakokinetičke analize utemeljene na otprije postojećim podacima o bubrežnoj funkciji u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX u monoterapiji te u bolesnika s multiplim mijelomom ili AL amiloidozom koji su taj lijek primali u različitim kombiniranim terapijama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja supkutane formulacije lijeka DARZALEX u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Provedene su populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji te u bolesnika s multiplim mijelomom ili AL amiloidozom koji su taj lijek primali u različitim kombiniranim terapijama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i onih s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Budući da je broj bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije bio vrlo malen, ne mogu se donijeti smisleni zaključci za te populacije.

Rasa

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza provedenih u bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji ili u različitim kombiniranim terapijama, izloženost daratumumabu bila je slična neovisno o rasi.

Tjelesna težina

Primjena fiksne doze od 1800 mg supkutane formulacije lijeka DARZALEX u monoterapiji dovela je do odgovarajuće izloženosti lijeku u svim podskupinama bolesnika prema tjelesnoj težini. U bolesnika s multiplim mijelomom srednja vrijednost Ctrough 1. dana 3. ciklusa u podskupini bolesnika manje tjelesne težine (≤ 65 kg) bila je 60% viša, a u podskupini veće tjelesne težine (> 85 kg) 12% niža nego u skupini koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba. U nekih je bolesnika tjelesne težine

> 120 kg opažena manja izloženost, koja može dovesti do smanjene djelotvornosti lijeka. Međutim, to se opažanje temelji na ograničenom broju bolesnika.

U bolesnika s AL amiloidozom nisu opažene značajne razlike u Ctrough među bolesnicima različite tjelesne težine.

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidinklorid hidrat L-metionin

polisorbat 20 (E432) sorbitol (E420) voda za injekcije

Ovaj se lijek ne smije koristiti s drugim materijalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine.

Tijekom roka valjanosti lijek se u neotvorenoj bočici može čuvati na temperaturi okoline (≤ 30 °C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 24 sata. Nakon što se lijek izvadi iz hladnjaka, ne smije se vraćati u hladnjak (vidjeti dio 6.6).

Pripremljena štrcaljka

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost štrcaljke u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi hladnjaka (2 °C – 8 °C), nakon čega ne smije proći više od 12 sati na temperaturi 15 °C – 25 °C te sobnom osvjetljenju. S mikrobiološkog stajališta, ako metoda otvaranja ne isključuje rizik od

mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

15 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 1800 mg daratumumaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

i druga rukovanja lijekom

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i spremna je za primjenu.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju treba biti bistra do opalescentna i bezbojna do žuta otopina. Ne smije se upotrijebiti ako sadrži neprozirne čestice, ako je promijenila boju ili ako primijetite bilo kakve druge strane čestice.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju kompatibilna je sa štrcaljkama od polipropilena i polietilena, kompletima za supkutanu infuziju od polipropilena, polietilena ili poli(vinilklorida) (PVC) te iglama za prijenos i injiciranje lijeka načinjenima od nehrđajućeg čelika.

Neotvorena bočica

Bočicu s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju treba izvaditi iz hladnjaka (2 °C – 8 °C) te pustiti da postigne temperaturu okoline (≤ 30 °C). Neotvorena bočica može se čuvati na temperaturi okoline i sobnom osvjetljenju tijekom najviše 24 sata u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne izlagati lijek izravnoj sunčevoj svjetlosti. Ne tresti.

Pripremljena štrcaljka

Štrcaljku za primjenu lijeka treba pripremiti u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Dozu od 15 ml potrebno je izvući iz bočice u štrcaljku koristeći iglu za prijenos veličine 18G – 22G s običnim kosim vrhom kako bi se smanjio rizik od odvajanja čestica čepa. Iglu je potrebno umetnuti u bočicu pod kutom od 90° unutar prstena čepa i broj probijanja svesti na minimum kako bi se spriječila fragmentacija čepa. Sadržaj štrcaljke potrebno je vizualno pregledati kako bi se osigurala odsutnost krutih čestica, promjene boje ili drugih stranih čestica.

Nakon što se DARZALEX otopina za supkutanu injekciju prenese iz bočice u štrcaljku, može se čuvati najviše 24 sata na temperaturi hladnjaka (2 °C – 8 °C) nakon čega ne smije proći više od 12 sati na temperaturi 15 °C – 25 °C i sobnom osvjetljenju (vidjeti dio 6.3). Ako se čuva u hladnjaku, prije primjene pričekajte da otopina dosegne temperaturu okoline.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.