Apretude 600 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Apretude 600 mg
Apretude mora propisati liječnik s iskustvom u predekspozicijskoj profilaksi HIV infekcije. Svaku injekciju mora primijeniti zdravstveni radnik.
Prije uvođenja kabotegravira i prije svake sljedeće injekcije tog lijeka mora se provesti testiranje na HIV-1 (vidjeti dio 4.3). Kombinirani test na antigene i protutijela na HIV kao i test utemeljen na HIV RNA moraju biti negativni. Propisivačima se savjetuje da provedu oba testa, čak i ako će nalazi testa utemeljenog na HIV RNA biti dostupni tek nakon injekcije kabotegravira. Ako kombinirana
strategija testiranja koja uključuje oba testa nije dostupna, testiranje treba provesti u skladu s lokalnim smjernicama.
Prije uvođenja lijeka Apretude potrebno je pažljivo odabrati osobe koje prihvaćaju predviđeni raspored primjene lijeka te ih upoznati s važnošću pridržavanja zakazanih termina primjene lijeka kako bi se smanjio rizik od HIV-1 infekcije.
Zdravstveni radnik i pojedinac mogu odlučiti primjenjivati tablete kabotegravira za uvodnu peroralnu terapiju prije uvođenja injekcija lijeka Apretude kako bi se ocijenila podnošljivost kabotegravira ili mogu izravno započeti primjenu injekcija lijeka Apretude (vidjeti Tablicu 1 i Tablicu 2 za preporučeno doziranje).
Doziranje
Uvodna peroralna terapija
Za informacije o uvodnoj peroralnoj terapiji vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Apretude tablete.
Injekcija
Injekcije za početak liječenja
Preporučena početna doza je jedna intramuskularna injekcija od 600 mg. Ako je osoba primala uvodnu peroralnu terapiju, prvu injekciju treba planirati za posljednji dan uvodne peroralne terapije ili unutar 3 dana nakon tog dana.
Nakon mjesec dana treba primijeniti još jednu intramuskularnu injekciju od 600 mg. Druga injekcija za početak liječenja od 600 mg može se primijeniti do 7 dana prije ili nakon predviđenog datuma primjene.
Injekcije za nastavak liječenja – u razmaku od 2 mjeseca
Nakon primjene druge injekcije za početak liječenja, preporučena doza za nastavak injekcijske terapije u odraslih je jedna intramuskularna injekcija od 600 mg svaka 2 mjeseca. Bolesnicima se injekcije mogu primijeniti do 7 dana prije ili nakon predviđenog datuma primjene injekcije.
Tablica 1. Preporučeni raspored primjene intramuskularnih injekcija
| Injekcije za početak liječenja (u razmaku od mjesec dana) | Injekcije za nastavak liječenja (u razmaku od dva mjeseca) | |||
| Lijek | Izravno uvođenje injekcija:1. i 2. mjesec iliNakon uvodne peroralne terapije: 2. i 3. mjesec | Dva mjeseca nakon posljednje injekcije za početak liječenja i svaka 2 mjeseca nakon toga | ||
| kabotegravir | 600 mg | 600 mg |
Propuštene doze
Osobe koje propuste dogovoreni termin za primjenu injekcije potrebno je ponovno procijeniti kako bi se utvrdilo je li nastavak predekspozicijske profilakse i dalje prikladan za njih.
Ako se odgoda primjene planirane injekcije za više od 7 dana ne može izbjeći, ta će doza biti propuštena, a osoba može uzimati tablete kabotegravira od 30 mg jedanput na dan tijekom najviše dva mjeseca kao zamjenu za jedan dogovoren termin radi primjene injekcije. Prvu dozu peroralnog kabotegravira (ili zamjenske peroralne predekspozicijske profilakse) treba uzeti približno dva mjeseca (+/- 7 dana) nakon posljednje injekcije kabotegravira. Za peroralnu predekspozicijsku profilaksu dulju od dva mjeseca umjesto primjene peroralnog kabotegravira preporučuje se primjena nekog drugog režima predekspozicijske profilakse.
Primjenu injekcijskih doza treba nastaviti na dan dovršetka peroralne terapije kabotegravirom ili unutar 3 dana nakon tog dana, u skladu s preporukama u Tablici 2.
Tablica 2. Preporuke za doziranje injekcije nakon propuštenih injekcija ili nakon peroralne primjene kabotegravira (predekspozicijske profilakse) kojom se zamijenila injekcija
| Propuštene doze | |
| Vrijeme od posljednje injekcije | Preporuka |
| Ako je propuštena drugainjekcija, a od prve je injekcije prošlo: | |
| ≤ 2 mjeseca | Primijeniti jednu injekciju od 600 mg što je prije moguće, a zatim slijediti raspored primjene injekcija svaka 2 mjeseca. |
| > 2 mjeseca | Ponovno primijeniti jednu injekciju za početak liječenja od 600 mg, a mjesec dana kasnije i drugu injekciju za početak liječenja od 600 mg. Nakon toga slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. |
| Ako je propuštena 3. ili kasnijainjekcija, a od posljednje je injekcije prošlo: | |
| ≤ 3 mjeseca | Primijeniti jednu injekciju od 600 mg što je prije moguće, a zatim slijediti raspored primjene injekcija svaka 2 mjeseca. |
| > 3 mjeseca | Ponovno primijeniti jednu injekciju za početak liječenja od 600 mg, a mjesec dana kasnije i drugu injekciju za početak liječenja od 600 mg. Nakon toga slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. |
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kabotegravira u osoba u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij A ili B). Kabotegravir se nije ispitivao u osoba s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C [vidjeti dio 5.2]). Ako se daje osobi s teškim oštećenjem jetrene funkcije, kabotegravir treba primjenjivati uz oprez.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s blagim (klirens kreatinina ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina ≥ 30 i < 60 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 15 i < 30 ml/min i bez dijalize [vidjeti dio 5.2]). Kabotegravir se nije ispitivao u osoba u završnom stadiju bubrežne bolesti liječenih bubrežnom nadomjesnom terapijom. Budući da se više od
99% kabotegravira veže za proteine, ne očekuje se da će dijaliza izmijeniti izloženost kabotegraviru. Ako se daje osobi koja prima bubrežnu nadomjesnu terapiju, kabotegravir treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kabotegravira u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intramuskularnu primjenu. Injekcije se moraju primijeniti u ventroglutealno (preporučeno zbog udaljenosti od glavnih živaca i krvnih žila) ili dorzoglutealno područje.
Potreban je oprez kako bi se izbjeglo nehotično injiciranje lijeka u krvnu žilu.
Nakon uvlačenja suspenzije u štrcaljku, injekciju treba primijeniti što prije, no lijek se može čuvati u štrcaljki do najviše 2 sata. Ako je lijek bio u štrcaljki dulje od 2 sata, napunjena štrcaljka i igla moraju se baciti.
Pri primjeni injekcije lijeka Apretude zdravstveni radnici trebaju uzeti u obzir indeks tjelesne mase (ITM) pojedine osobe kako bi bili sigurni da je igla dovoljno duga da dođe do glutealnog mišića.
Cjelokupna strategija prevencije HIV-1 infekcije
Apretude možda neće uvijek biti učinkovit u sprječavanju HIV-1 infekcije (vidjeti dio 5.1). Koncentracije kabotegravira povezane sa značajnom antivirusnom aktivnosti (> 4 puta iznad inhibicijske koncentracije prilagođene za proteine [engl. protein adjusted-inhibitory concentration, PA-IC90], vidjeti dio 5.2) postižu se i održavaju unutar nekoliko sati nakon uvođenja uvodne peroralne terapije te unutar 7 dana nakon prve injekcije (bez uvodne peroralne terapije). Točno vrijeme od uvođenja lijeka Apretude za predekspozicijsku profilaksu HIV-1 infekcije do postizanja maksimalnog zaštitnog učinka protiv HIV-1 infekcije nije poznato.
Apretude treba primjenjivati za predekspozicijsku profilaksu u sklopu cjelokupne strategije prevencije HIV-1 infekcije, koja uključuje i druge mjere za sprječavanje infekcije virusom HIV-1 (npr. poznavanje statusa HIV-1 infekcije, redovito testiranje na druge spolno prenosive infekcije, uporabu prezervativa).
Apretude se smije primjenjivati samo za smanjenje rizika od HIV-1 infekcije u osoba za koje je potvrđeno da su negativne na HIV (vidjeti dio 4.3). Negativan status HIV infekcije treba potvrditi prije svake sljedeće injekcije lijeka Apretude. Kombinirani test na antigene i protutijela na HIV kao i test utemeljen na HIV RNA trebaju biti negativni. Propisivačima se savjetuje da provedu oba testa, čak i ako će nalazi testa utemeljenog na HIV RNA biti dostupni tek nakon injekcije kabotegravira. Ako kombinirana strategija testiranja koja uključuje oba testa nije dostupna, testiranje tijekom primjene lijeka Apretude treba provesti u skladu s lokalnim smjernicama.
Ako su prisutni klinički simptomi akutne virusne infekcije i postoji sumnja u nedavno izlaganje virusu HIV-1 (unutar < 1 mjeseca), potrebno je ponovno potvrditi status HIV-1 infekcije.
Potencijalan rizik od rezistencije
Postoji potencijalan rizik od razvoja rezistencije na kabotegravir ako se osoba zarazi virusom HIV-1 prije, tijekom ili po završetku primjene lijeka Apretude (vidjeti „Dugodjelujuća svojstva injekcije lijeka Apretude”). Kako bi se minimizirao taj rizik, neophodno je potvrditi negativan status HIV-1 infekcije prije svake sljedeće injekcije lijeka Apretude. Kombinirani test na antigene i protutijela na HIV kao i test utemeljen na HIV RNA trebaju biti negativni. Propisivačima se savjetuje da provedu oba testa, čak i ako će nalazi testa utemeljenog na HIV RNA biti dostupni tek nakon injekcije kabotegravira. Ako kombinirana strategija testiranja koja uključuje oba testa nije dostupna, testiranje treba provesti u skladu s lokalnim smjernicama.
Osobe kojima se dijagnosticira HIV-1 infekcija moraju odmah započeti antiretrovirusnu terapiju (ART).
Apretude sam po sebi ne čini potpun terapijski režim za liječenje HIV-1 infekcije, a u nekih su se osoba s neutvrđenom HIV-1 infekcijom koje su primale samo Apretude razvile mutacije virusa HIV-1 povezane s rezistencijom na liječenje.
Važnost pridržavanja terapije
Osobe treba povremeno upozoriti da se strogo pridržavaju preporučenog rasporeda primjene uvodne peroralne terapije i injekcija kako bi se smanjio rizik od HIV-1 infekcije i potencijalnog razvoja rezistencije.
Dugodjelujuća svojstva injekcije lijeka Apretude
Rezidualne koncentracije kabotegravira mogu se zadržati u sistemskoj cirkulaciji osoba tijekom duljeg razdoblja (do 12 mjeseci ili dulje), pa treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje kod prekida primjene injekcija lijeka Apretude i uvođenja nekih drugih oblika predekspozicijske profilakse koji nisu dugodjelujući, a primjenjivat će se dokle god ili kad god je prisutan rizik od infekcije HIV-om tijekom nekoliko sljedećih mjeseci nakon prekida primjene lijeka Apretude (vidjeti dio 5.2).
Zdravstveni radnici trebaju razgovarati s osobama reproduktivne dobi ili trudnicama o omjeru koristi i rizika primjene lijeka Apretude (vidjeti dio 4.6).
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
Teške kožne nuspojave, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), koje mogu biti opasne za život ili smrtonosne, prijavljene su vrlo rijetko u vezi s liječenjem kabotegravirom.
U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima te ih pomno pratiti radi moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kabotegravira i razmotriti zamjensko liječenje (kako je prikladno). Ako se u bolesnika tijekom primjene kabotegravira razviju ozbiljne reakcije kao što su SJS ili TEN, liječenje kabotegravirom se u tog bolesnika ne smije ni u kojem trenutku ponovno započeti.
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene inhibitora integraze, uključujući kabotegravir, prijavljene su reakcije preosjetljivosti. Te su se reakcije manifestirale osipom, općim simptomima, a ponekad i poremećajem funkcije organa, uključujući oštećenje jetre. Primjenu lijeka Apretude i drugih suspektnih lijekova treba odmah prekinuti ako se razviju znakovi ili simptomi preosjetljivosti (uključujući, između ostaloga, težak osip ili osip praćen vrućicom, opću malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofiliju ili angioedem). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze, te uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2,
„Dugodjelujuća svojstva injekcije lijeka Apretude” i dio 4.8). Hepatotoksičnost
U ograničenog broja osoba s ili bez otprije postojeće jetrene bolesti koje su primale kabotegravir prijavljena je hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.8). U kliničkim se ispitivanjima primjenjivala uvodna peroralna terapija kabotegravirom kako bi se identificirale osobe koje bi mogle biti izložene riziku od hepatotoksičnosti.
Preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje, a ako se hepatotoksičnost potvrdi, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Apretude, a osobe liječiti u skladu s kliničkom indikacijom (vidjeti
„Dugodjelujuća svojstva injekcije lijeka Apretude”).
Adolescenti
Kod primjene kabotegravira prijavljene su suicidalne misli i pokušaj samoubojstva, naročito u osoba s otprije postojećom psihijatrijskom bolešću (vidjeti dio 4.8). Premda u kliničkim ispitivanjima nije utvrđena povećana incidencija psihijatrijske bolesti u adolescenata u odnosu na odrasle ispitanike, s obzirom na osjetljivost adolescentne populacije, potrebno ih je savjetovati prije propisivanja i povremeno tijekom primjene lijeka Apretude, te liječiti kad je to klinički indicirano.
Interakcije s drugim lijekovima
Potreban je oprez pri propisivanju injekcija lijeka Apretude zajedno s lijekovima koji mogu smanjiti izloženost tom lijeku (vidjeti dio 4.5).
Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku kabotegravira
Kabotegravir se prvenstveno metabolizira djelovanjem uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1, a u manjoj mjeri i djelovanjem UGT1A9. Očekuje se da će lijekovi koji su snažni induktori UGT1A1 ili UGT1A9 sniziti koncentracije kabotegravira u plazmi i tako smanjiti njegovu djelotvornost (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 3 u nastavku). U slabih metabolizatora za UGT1A1 kod kojih dolazi do maksimalne kliničke inhibicije UGT1A1, srednja vrijednost AUC-a, Cmax i Ctau peroralno primijenjenog kabotegravira povećala se za do 1,5 puta. Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka Apretude u prisutnosti inhibitora UGT1A1.
Kabotegravir je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), međutim zbog njegove visoke permeabilnosti ne očekuje se promjena apsorpcije kad se primjenjuje istodobno s inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a.
Utjecaj kabotegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
In vivo kabotegravir nije imao utjecaj na midazolam, probni supstrat enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4). In vitro kabotegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.
Kabotegravir je in vitro inhibirao prijenosnike organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC50 = 0,41 µM). Stoga se preporučuje oprez pri istodobnoj primjeni lijekova uskog terapijskog indeksa koji su supstrati OAT1/3 (npr. metotreksata).
S obzirom na profil djelovanja in vitro i profil kliničkih interakcija s drugim lijekovima, ne očekuje se da će kabotegravir izmijeniti koncentracije drugih antiretrovirusnih lijekova, uključujući inhibitore proteaze, nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, inhibitore integraze, inhibitore ulaska u stanicu i ibalizumab.
Nisu provedena ispitivanja interakcija između injekcija kabotegravira i drugih lijekova. Podaci o interakcijama s drugim lijekovima navedeni u Tablici 3 proizlaze iz ispitivanja oralne formulacije kabotegravira (povećanje je označeno kao ‘↑’, smanjenje kao ‘↓’, stanje bez promjene kao ‘↔’, površina ispod krivulje koncentracije lijeka kroz vrijeme kao ‘AUC’, maksimalna zabilježena koncentracija kao ‘Cmax’, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao ‘Cτ’).
Tablica 3. Interakcije s drugim lijekovima
| Lijekovi prematerapijskim područjima | InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| Antivirusni lijekovi za HIV-1 infekciju | ||
| Nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze: etravirin | kabotegravir ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% | Etravirin nije značajno izmijenio koncentraciju kabotegravira u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Apretude pri uvođenju injekcija nakon primjene etravirina. |
| Nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze: rilpivirin | kabotegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%rilpivirin ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | Rilpivirin nije značajno izmijenio koncentraciju kabotegravira u plazmi niti je kabotegravir značajno izmijenio koncentraciju rilpivirina u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Apretude ni rilpivirina kod njihove istodobne primjene. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin okskarbazepinfenitoin fenobarbital | kabotegravir ↓ | Metabolički induktori mogu značajno sniziti koncentraciju kabotegravira u plazmi. Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Antimikobakterijski lijekovi | ||
| rifampicin | kabotegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Rifampicin je značajno snizio koncentraciju kabotegravira u plazmi, što će vjerojatno dovesti do gubitka terapijskog učinka. Budući da nisu ustanovljene preporuke za doziranje kod istodobne primjene lijeka Apretude i rifampicina, njihova je istodobna primjena kontraindicirana (vidjetidio 4.3). |
| rifapentin | kabotegravir ↓ | Rifapentin može značajno sniziti koncentracije kabotegravira u plazmi. Istodobna primjena jekontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| rifabutin | kabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Kad se rifabutin uvodi prije ili istodobno s prvom injekcijom kabotegravira za početak liječenja, preporučeni je raspored primjene kabotegravira jedna injekcija od 600 mg, zatim nakon 2 tjedna i druga injekcija od 600 mg za početak liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno sve dok traje liječenje rifabutinom.Kad se rifabutin uvodi istodobno s drugom injekcijom za početak liječenja ili nakon nje, preporučeni raspored primjene je 600 mg jedanput mjesečno sve dok traje liječenje rifabutinom.Nakon prekida liječenja rifabutinom, preporučeni raspored primjene kabotegravira 600 mg svaka2 mjeseca. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE) i levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Kabotegravir nije izmijenio plazmatske koncentracije etinilestradiola i levonorgestrela u klinički značajnoj mjeri. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva kod njihove istodobne primjene s lijekom Apretude. |
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi treba upozoriti na produljeno oslobađanje kod injekcija kabotegravira. Ako žena planira trudnoću, s njom treba razgovarati o koristima i rizicima uvođenja/nastavka predekspozicijske profilakse lijekom Apretude (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni kabotegravira u trudnica su ograničeni. Nije poznat učinak kabotegravira na trudnoću.
Kabotegravir nije bio teratogen kad se ispitivao na skotnim ženkama štakora i kunića, ali su kod razina izloženosti većih od onih koje se postižu terapijskom dozom zabilježeni toksični učinci na reprodukciju životinja (vidjeti dio 5.3). Nije poznat značaj za trudnoću u ljudi.
Ne preporučuje se primjenjivati injekcije lijeka Apretude tijekom trudnoće, osim u slučajevima kad očekivana korist opravdava mogući rizik za fetus.
Budući da je utvrđena prisutnost kabotegravira u sistemskoj cirkulaciji do 12 ili više mjeseci nakon injekcije, potrebno je razmotriti moguće izlaganje fetusa lijeku tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Na temelju podataka iz ispitivanja na životinjama, očekuje se da se će se kabotegravir izlučivati u majčino mlijeko, premda to nije potvrđeno u ljudi. Kabotegravir može biti prisutan u majčinu mlijeku do 12 ili više mjeseci nakon posljednje injekcije lijeka Apretude.
Ženama se preporučuje da doje samo ako očekivana korist opravdava mogući rizik za dojenče. Plodnost
Nema podataka o učincima kabotegravira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala ni na kakve učinke kabotegravira na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Osobe treba upozoriti da su tijekom primjene injekcija lijeka Apretude prijavljene omaglica, somnolencija i umor. Kad se razmatra sposobnost pojedine osobe da upravlja vozilima ili radi sa strojevima, treba imati na umu njezino kliničko stanje i profil nuspojava injekcija lijeka Apretude.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju HPTN 083 bile su: reakcije na mjestu injiciranja (82%), glavobolja (17%) i proljev (14%).
Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju HPTN 084 bile su: reakcije na mjestu injiciranja (38%), glavobolja (23%) i povišene vrijednosti transaminaza (19%).
Kod primjene kabotegravira prijavljene su teške kožne reakcije SJS i TEN (vidjeti dio 4.4). Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave kabotegravira utvrđene su na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja faze III (HPTN 083 i HPTN 084) i podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. U ispitivanju HPTN 083, medijan trajanja zaslijepljene primjene ispitivanog lijeka iznosio je 65 tjedana i 2 dana (od
1 dana do 156 tjedana i 1 dana), dok je ukupna izloženost kabotegraviru iznosila 3270 osoba-godina. U ispitivanju HPTN 084, medijan trajanja zaslijepljene primjene ispitivanog lijeka iznosio je 64 tjedna i 1 dan (od 1 dana do 153 tjedna i 1 dana), dok je ukupna izloženost kabotegraviru iznosila
1920 osoba-godina.
Nuspojave u odraslih i adolescenata koje se smatraju barem moguće povezanima s kabotegravirom navedene su u Tablici 4 prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 4. Tablični prikaz nuspojava1
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | preosjetljivost* |
| Psihijatrijski poremećaji | često | neuobičajeni snovi nesanicadepresija anksioznost |
| manje često | pokušaj samoubojstva; suicidalne misli (naročito u osoba s otprije postojećom psihijatrijskom bolešću) | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica | |
| manje često | somnolencijavazovagalne reakcije (na injekcije) | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev |
| često | mučninabol u abdomenu2 flatulencija povraćanje | |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | hepatotoksičnost |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip3 |
| manje često | urtikarija* angioedem* | |
| vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza* | |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | mialgija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | pireksija5reakcije na mjestu injiciranja4 (bol6 i osjetljivost na dodir, nodul, induracija) |
| često | reakcija na mjestu injiciranja4 (oticanje, stvaranje modrica, eritem, toplina, pruritus, anestezija) umormalaksalost | |
| manje često | reakcije na mjestu injiciranja4 (hematom, promjena boje kože, apsces) | |
| Pretrage | vrlo često | povišene vrijednosti transaminaza |
| manje često | povećanje tjelesne težinepovišene vrijednosti bilirubina u krvi |
1 Učestalost utvrđenih nuspojava temelji se na svim prijavljenim slučajevima nuspojava te nije ograničena samo na one kod kojih je ispitivač utvrdio barem moguću povezanost s lijekom.
2 Bol u abdomenu uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: bol u gornjem dijelu abdomena i bol u abdomenu.
3 Osip uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: osip, eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pruritički osip.
4 Reakcije na mjestu injiciranja navedene u tablici opažene su u 2 ili više sudionika.
5 Pireksija uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: pireksiju i osjećaj vrućine. Većina slučajeva pireksije prijavljena je unutar tjedan dana od injiciranja.
6 U rijetkim slučajevima može dovesti do privremenog poremećaja hoda.
*Vidjeti dio 4.4.
Opis odabranih nuspojava
Lokalne reakcije na mjestu injiciranja
U ispitivanju HPTN 083, 2% sudionika prekinulo je primjenu kabotegravira zbog reakcija na mjestu injiciranja. Od 20 286 injekcija prijavljeno je 8900 reakcija na mjestu injiciranja. Ukupno je
2117 sudionika primilo najmanje jednu injekciju. Među 1740 (82%) sudionika koji su imali najmanje jednu reakciju na mjestu injiciranja, maksimalna prijavljena težina reakcija bila je blaga (1. stupanj, 34% sudionika), umjerena (2. stupanj, 46% sudionika) ili teška (3. stupanj, 3% sudionika). Medijan trajanja sveukupnih reakcija na mjestu injiciranja iznosio je 4 dana. Udio sudionika koji su prijavili reakcije na mjestu injiciranja pri svakom posjetu i težina tih reakcija s vremenom su se smanjivali.
U ispitivanju HPTN 084, nijedna sudionica nije prekinula primjenu kabotegravira zbog reakcija na mjestu injiciranja. Od 13 068 injekcija, prijavljena je 1171 reakcija na mjestu injiciranja. Ukupno je 1519 sudionica primilo najmanje jednu injekciju. Među 578 (38%) sudionica koje su imale najmanje jednu reakciju na mjestu injiciranja, maksimalna prijavljena težina reakcija bila je blaga (1. stupanj, 25% sudionica), umjerena (2. stupanj, 13% sudionica) ili teška (3. stupanj, < 1% sudionica). Medijan trajanja sveukupnih reakcija na mjestu injiciranja iznosio je 8 dana. Udio sudionica koje su prijavile reakcije na mjestu injiciranja pri svakom posjetu i težina tih reakcija u pravilu su se smanjivali s vremenom.
Povećanje tjelesne težine
U 41. odnosno 97. tjednu ispitivanja HPTN 083, među sudionicima koji su primali kabotegravir zabilježeno je povećanje tjelesne težine za medijan od 1,2 kg (interkvartilni raspon [IKR] -1,0; 3,5; n=1623) odnosno 2,1 kg (IKR -0,9; 5,9; n=601) u odnosu na početnu vrijednost, dok je među onima koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC) zabilježeno povećanje tjelesne težine za medijan od 0,0 kg (IKR -2,1; 2,4; n=1611) odnosno 1,0 kg (IKR -1,9; 4,0; n=598) u odnosu na početnu vrijednost.
U 41. odnosno 97. tjednu ispitivanja HPTN 084, među sudionicama koje su primale kabotegravir zabilježeno je povećanje tjelesne težine za medijan od 2,0 kg (IKR 0,0; 5,0; n=1151) odnosno 4,0 kg (IKR 0,0; 8,0; n=216) u odnosu na početnu vrijednost, dok je među onima koje su primale tenofovirdizoproksilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC) zabilježeno povećanje tjelesne težine za medijan od 1,0 kg (IKR -1,0; 4,0; n=1131) odnosno 3,0 kg (IKR -1,0; 6,0; n=218) u odnosu na početnu vrijednost.
Promjene biokemijskih laboratorijskih parametara
U ispitivanjima HPTN 083 i HPTN 084, sličan udio sudionika u skupinama koje su primale kabotegravir i skupinama koje su primale TDF/FTC imao je povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (ALT/AST), a maksimalna povišenja nakon početka ispitivanja uglavnom su bila 1. i 2. stupnja. U ispitivanju HPTN 083, broj sudionika u skupinima koje su primale kabotegravir odnosno TDF/FTC i kod kojih su maksimalna povišenja vrijednosti ALT-a nakon početka ispitivanja bila 3. ili 4. stupnja iznosio je 40 (2%) odnosno 44 (2%), dok je broj onih kod kojih su maksimalna povišenja vrijednosti AST-a bila 3. ili 4. stupnja iznosio 68 (3%) odnosno 79 (3%). U ispitivanju HPTN 084, broj sudionica u skupinama koje su primale kabotegravir odnosno TDF/FTC i kod kojih su maksimalna povišenja vrijednosti ALT-a nakon početka ispitivanja bila 3. ili 4. stupnja iznosio je 12 (< 1%) odnosno
18 (1%), dok je broj onih kod kojih su maksimalna povišenja vrijednosti AST-a bila 3. ili 4. stupnja iznosio 15 (< 1%) odnosno 14 (< 1%).
Nekoliko je sudionika i u skupini koja je primala kabotegravir i u onoj koja je primala TDF/FTC imalo povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a kao nuspojavu liječenja koja je dovela do prekida primjene ispitivanog lijeka. U ispitivanju HPTN 083, broj sudionika u skupinama koje su primale kabotegravir odnosno TDF/FTC i koji su prekinuli liječenje zbog povišenih vrijednosti ALT-a iznosio je 29 (1%)
odnosno 31 (1%), dok je broj onih koji su prekinuli liječenje zbog povišenih vrijednosti AST-a iznosio 7 (< 1%) odnosno 8 (< 1%). U ispitivanju HPTN 084, broj sudionica u skupinama koje su primale kabotegravir odnosno TDF/FTC i koje su prekinule liječenje zbog povišenih vrijednosti ALT-a iznosio je 12 (< 1%) odnosno 15 (< 1%), dok nijedna sudionica nije prekinula liječenje zbog povišenih vrijednosti AST-a.
Adolescenti
Na temelju podataka iz dvaju otvorenih, multicentričnih kliničkih ispitivanja (HPTN 083-01 i HPTN 084-01) provedenih u 64 rizična adolescenta (tjelesne težine ≥ 35 kg pri uključivanju u ispitivanje) koja nisu bila zaražena HIV-om i koja su primala kabotegravir nisu opaženi novi sigurnosni problemi u odnosu na sigurnosni profil utvrđen u odraslih osoba koje su primale kabotegravir kao predekspozicijsku profilaksu za HIV-1 infekciju u ispitivanjima HPTN 083 i HPTN 084.
Prema podacima iz analize provedene u 16. tjednu ispitivanja MOCHA u adolescenata s
HIV infekcijom (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg) koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju kao osnovno liječenje, nakon dodavanja najprije peroralnog, a zatim i injekcijskog kabotegravira (n=29) nisu opaženi novi sigurnosni problemi u odnosu na sigurnosni profil utvrđen kod primjene kabotegravira u odraslih (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji specifično liječenje za predoziranje lijekom Apretude. U slučaju predoziranja, osobi treba pružiti potporno liječenje te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.
Poznato je da se kabotegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi pa nije vjerojatno da će dijaliza pridonijeti uklanjanju lijeka iz tijela. Pri zbrinjavanju predoziranja injekcijama lijeka Apretude treba uzeti u obzir dugotrajnu izloženost lijeku nakon injiciranja (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Apretude 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija, inhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ04.
Mehanizam djelovanja
Kabotegravir inhibira integrazu HIV-a vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.
Farmakodinamički učinci
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
Kabotegravir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 divljeg tipa, uz srednju vrijednost koncentracije kabotegravira potrebnu za smanjenje virusne replikacije za 50% (EC50) od 0,22 nM u mononuklearnim stanicama periferne krvi, 0,74 nM u stanicama 293T te 0,57 nM
u stanicama MT-4. Kabotegravir je u staničnoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv panela od 24 klinička izolata HIV-1 (po 3 izolata podtipa A, B, C, D, E, F i G iz skupine M te 3 izolata iz skupine O) uz vrijednosti EC50 za HIV-1 u rasponu od 0,02 nM do 1,06 nM. Vrijednosti EC50 kabotegravira protiv triju kliničkih izolata virusa HIV-2 kretale su se u rasponu od 0,10 nM do
0,14 nM.
Antivirusna aktivnost u kombinaciji s drugim lijekovima
Nijedan lijek s inherentnom aktivnošću protiv HIV-a nije djelovao antagonistički na antiretrovirusnu aktivnost kabotegravira (ocjene su provedene in vitro u kombinaciji s rilpivirinom, lamivudinom, tenofovirom i emtricitabinom).
Rezistencija in vitro
Izolacija iz HIV-1 divljeg tipa i aktivnost protiv rezistentnih sojeva: tijekom 112-dnevne pasaže soja IIIB nisu opaženi virusi za koje se EC50 kabotegravira povećao > 10 puta. Nakon pasaže HIV-1 divljeg tipa (s polimorfizmom T124A) u prisutnosti kabotegravira pojavile su se sljedeće mutacije integraze: Q146L (raspon faktora promjene: 1,3 - 4,6), S153Y (raspon faktora promjene: 2,8 - 8,4) i I162M (faktor promjene: 2,8). Kako je gore navedeno, detekcija T124A znači izdvajanje otprije postojeće manjinske varijante koja ne pokazuje diferencijalnu osjetljivost na kabotegravir. Nisu
izdvojene aminokiselinske supstitucije u integraznoj regiji pri pasaži HIV-1 divljeg tipa (soj NL-342) u prisutnosti 6,4 nM kabotegravira tijekom razdoblja do 56 dana.
Među virusima s više mutacija, najveći faktor promjene opažen je kod mutanata koji su sadržavali Q148K ili Q148R. Kombinacija mutacija E138K/Q148H smanjila je osjetljivost na kabotegravir 0,92 puta, dok je kombinacija E138K/Q148R smanjila osjetljivost na kabotegravir 12 puta, a E138K/Q148K čak 81 put. Mutacije G140C/Q148R i G140S/Q148R smanjile su osjetljivost na kabotegravir 22 odnosno 12 puta. Iako mutacija N155H nije promijenila osjetljivost na kabotegravir,
kombinacija N155H/Q148R smanjila ju je 61 put. Druge višestruke mutacije koje su dovele do faktora promjene od 5 - 10 uključuju: T66K/L74M (faktor promjene: 6,3), G140S/Q148K (faktor promjene: 5,6), G140S/Q148H (faktor promjene: 6,1) i E92Q/N155H (faktor promjene: 5,3).
Rezistencija in vivo HPTN 083
U primarnoj analizi podataka iz ispitivanja HPTN 083 zabilježeno je 13 incidentnih infekcija u skupini koja je primala kabotegravir i 39 incidentnih infekcija u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC). U skupini koja je primala kabotegravir,
5 incidentnih infekcija javilo se nakon primjene predekspozicijske profilakse injekcijama kabotegravira, pri čemu su 4 sudionika injekcije primila u skladu s predviđenim rasporedom, dok je 1 sudionik jednu injekciju primio izvan tog rasporeda. Pet incidentnih infekcija javilo se ≥ 6 mjeseci nakon posljednje doze kabotegravira u sklopu predekspozicijske profilakse. Tri incidentne infekcije zabilježene su tijekom uvodne peroralne terapije.
Pri prvom posjetu pri kojem je virusno opterećenje HIV-om iznosilo > 500 kopija/ml nastojale su se provesti genotipizacija i fenotipizacija HIV-a. Od 13 incidentnih infekcija u skupini koja je primala kabotegravir, 4 sudionika imala su mutacije povezane s rezistencijom na inhibitore prijenosa lanca integrazom (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Među 4 sudionika s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) u skupini koja je primala TDF/FTC (uključujući 3 sudionika koja su imala rezistenciju na više skupina lijekova), tri sudionika imala su mutaciju M184V/I, a jedan mutaciju K65R.
Nijedan od 5 sudionika koji su se zarazili nakon dugotrajnog prekida primjene kabotegravira nije imao mutacije povezane s rezistencijom na INSTI. Za jednog od tih 5 sudionika, koji je imao koncentraciju HIV-1 RNA od samo 770 kopija/ml, nisu se mogli utvrditi ni genotip ni fenotip. Za jednog od preostala 4 sudionika nije se mogao utvrditi fenotip integraze. Preostala 3 sudionika ostala su osjetljiva na sve INSTI.
Tri sudionika zarazila su se tijekom uvodne peroralne terapije, prije primanja injekcija kabotegravira. Jedan sudionik s nemjerljivim razinama kabotegravira u plazmi nije imao mutacija povezanih s rezistencijom na INSTI i bio je osjetljiv na sve lijekove iz te skupine. Dva su sudionika s mjerljivim koncentracijama kabotegravira u plazmi imala mutacije povezane s rezistencijom na INSTI. Prvi je sudionik imao mutacije E138E/K, G140G/S, Q148R i E157Q povezane s rezistencijom na INSTI. Fenotip integraze nije se mogao utvrditi. Drugi je sudionik imao mutacije E138A i Q148R povezane s rezistencijom na INSTI. Taj je virus bio rezistentan na kabotegravir (faktor promjene = 5,92), ali osjetljiv na dolutegravir (faktor promjene = 1,69).
Pet sudionika zarazilo se virusom HIV-1, iako je 4 njih primilo injekcije kabotegravira prema predviđenom rasporedu, dok je jedan sudionik jednu injekciju primio izvan tog rasporeda. Dva su sudionika imala premalo virusno opterećenje za analizu. Treći sudionik nije imao mutacija povezanih s rezistencijom na INSTI pri prvom posjetu pri kojemu mu je utvrđena viremija (17. tjedan), ali je nakon 112 odnosno 117 dana imao mutaciju R263K. Dok se nakon 112 dana nije mogao utvrditi fenotip, fenotipizacija provedena nakon 117 dana pokazala je da je virus osjetljiv i na kabotegravir (faktor promjene = 2,32) i na dolutegravir (faktor promjene = 2,29). Četvrti je sudionik imao mutacije G140A i Q148R povezane s rezistencijom na INSTI. Fenotipizacijom je utvrđena rezistencija na kabotegravir (faktor promjene = 13), ali osjetljivost na dolutegravir (faktor promjene = 2,09). Peti sudionik nije imao mutacija povezanih s rezistencijom na INSTI.
Pored 13 incidentnih infekcija još je jedan sudionik imao HIV-1 infekciju pri uključivanju u ispitivanje, no u tom trenutku nije imao mutacija povezanih s rezistencijom na INSTI. Međutim, nakon 60 dana utvrđeno je da ima mutacije E138K i Q148K povezane s rezistencijom na INSTI. Fenotip se nije mogao utvrditi.
Nakon primarne analize provedeno je prošireno retrospektivno virološko testiranje kako bi se bolje opisalo vrijeme zaraze HIV-om. Tim je testiranjem utvrđeno da je jedna od 13 incidentnih infekcija u sudionika koji je primio injekcije kabotegravira prema predviđenom rasporedu prevalentna infekcija.
HPTN 084
U primarnoj analizi podataka iz ispitivanja HPTN 084 zabilježene su 4 incidentne infekcije u skupini koja je primala kabotegravir i 36 incidentnih infekcija u skupini koja je primala TDF/FTC.
U skupini koja je primala kabotegravir, 2 incidentne infekcije javile su se tijekom razdoblja primjene injekcija; jedna je sudionica primila 3 injekcije kabotegravira sa zakašnjenjem, a nijedna od te dvije sudionice nije se pridržavala peroralne terapije kabotegravirom.
Dvije incidentne infekcije javile su se nakon posljednje peroralne doze kabotegravira; nijedna od te dvije sudionice nije se pridržavala peroralne terapije kabotegravirom. Prvi posjet pri kojemu je utvrđen pozitivan nalaz na HIV bio je približno 11 tjedana nakon uključivanja u ispitivanje za jednu sudionicu, odnosno 57 tjedana nakon uključivanja u ispitivanje za drugu.
Pri prvom posjetu pri kojemu je virusno opterećenje HIV-om iznosilo > 500 kopija/ml (prvi posjet pri kojemu je utvrđena viremija) nastojala se provesti genotipizacija HIV-a. Rezultati genotipizacije
HIV-a bili su dostupni za 3 od 4 sudionice iz skupine koja je primala kabotegravir. Nije utvrđena nijedna značajna mutacija povezana s rezistencijom na INSTI.
Rezultati genotipizacije HIV-a bili su dostupni za 33 od 36 sudionica s incidentnim infekcijama u skupini koja je primala TDF/FTC. Jedna je sudionica imala značajnu mutaciju povezanu s rezistencijom na NRTI (M184V); ta je sudionica imala i mutaciju K103N povezanu s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI). Devet drugih sudionica imalo je rezistenciju na NNRTI (7 sudionica imalo je mutaciju K103N samostalno ili u kombinaciji s mutacijama E138A ili P225H; 1 sudionica imala je samo mutaciju K101E; 1 sudionica imala je samo mutaciju E138K).
Nakon primarne analize provedeno je prošireno retrospektivno virološko testiranje kako bi se bolje opisalo vrijeme zaraze virusom HIV-1. Tim je testiranjem utvrđeno da je 1 od 4 incidentne HIV-1 infekcije u sudionica koje su primale kabotegravir prevalentna infekcija.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost kabotegravira za predekspozicijsku profilaksu ocjenjivala se u dvama randomiziranim (1:1), dvostruko slijepim, multicentričnim, kontroliranim ispitivanjima s dvjema skupinama. Djelotvornost kabotegravira uspoređivala se s onom tenofovirdizoproksilfumarata (TDF)/emtricitabina (FTC) za peroralnu primjenu jedanput na dan.
Sudionici randomizirani za primanje kabotegravira liječenje su započeli uvodnom peroralnom terapijom koja je uključivala jednu tabletu kabotegravira od 30 mg i placebo jedanput na dan tijekom razdoblja do 5 tjedana, nakon čega su primali intramuskularne (i.m.) injekcije kabotegravira (jedna injekcija od 600 mg u 1. i 2. mjesecu, a zatim svaka 2 mjeseca ) i tabletu placeba jedanput na dan.
Sudionici randomizirani za primanje kombinacije TDF/FTC liječenje su započeli peroralnom terapijom koja je uključivala TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo tijekom razdoblja do 5 tjedana, nakon čega su primali peroralnu terapiju koja je uključivala TDF 300 mg/FTC 200 mg jedanput na dan i i.m. injekcije placeba (3 ml, 20%-tna lipidna injekcijska emulzija u 1. i 2. mjesecu, a zatim svaka
2 mjeseca).
HPTN 083
U ispitivanju neinferiornosti HPTN 083, 4566 cisrodnih muškaraca i transrodnih žena koji su imali spolne odnose s muškarcima bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za primanje kabotegravira (n=2281) ili kombinacije TDF/FTC (n=2285) kao zaslijepljene ispitivane terapije do 153. tjedna.
Na početku je ispitivanja medijan dobi sudionika iznosio 26 godina, 12% sudionika činile su transrodne žene, 72% njih nisu bili bijelci, 67% njih imalo je < 30 godina, a < 1% njih više od 60 godina.
Primarna mjera ishoda bila je stopa incidentnih HIV infekcija među sudionicima randomiziranima za peroralnu i injekcijsku terapiju kabotegravirom u odnosu na one koji su primali peroralnu terapiju kombinacijom TDF/FTC (uz korekciju za prijevremeni prekid primjene). Primarnom analizom utvrđena je superiornost kabotegravira u odnosu na TDF/FTC, uz smanjenje rizika od incidentne
HIV infekcije za 66% i omjer hazarda (95% CI) od 0,34 (0,18; 0,62); daljnjim je testiranjem utvrđeno da je jedna infekcija opažena uz kabotegravir prevalentna, pa je smanjenje rizika od incidentne infekcije zapravo iznosilo 69% u odnosu na TDF/FTC (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5. Primarna mjera ishoda za djelotvornost: usporedba stopa incidentnih HIV infekcija tijekom randomizirane faze ispitivanja HPTN 083 (modificirana populacija predviđena za liječenje [engl. modified intent-to-treat, mITT], prošireno retrospektivno virološko testiranje)
| Kabotegravir (N=2278) | TDF/FTC (N=2281) | P-vrijednost za superiornost | |
| Osoba-godina | 3211 | 3193 | |
| Incidentne HIV-1 infekcije (stopa incidencije na100 osoba-godina) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,31 (0,16; 0,58) | p=0,0003 | |
1Nakon primarne analize provedeno je prošireno retrospektivno virološko testiranje kako bi se bolje opisalo vrijeme zaraze HIV-om. Tim je testiranjem utvrđeno da je jedna od 13 incidentnih infekcija opaženih uz kabotegravir prevalentna infekcija. Prvobitan omjer hazarda (95% CI) iz primarne analize iznosi 0,34 (0,18; 0,62).
Nalazi iz svih analiza podskupina odgovarali su sveukupnom zaštitnom učinku, pa je tako u sudionika randomiziranih u skupinu koja je primala kabotegravir opažena niža stopa incidentnih HIV-1 infekcija nego u sudionika randomiziranih u skupinu koja je primala TDF/FTC (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6. Stopa incidentnih HIV-1 infekcija prema podskupinama u ispitivanju HPTN 083 (mITT populacija, prošireno retrospektivno virološko testiranje)
| Podskupina | Incidencija na 100 osoba- godina uz kabotegravir | Izloženost kabotegraviru (osoba-godina) | Incidencija na 100 osoba- godina uz TDF/FTC | Izloženost kombinaciji TDF/FTC(osoba- godina) | HR (95% CI) |
| Dob | |||||
| < 30 godina | 0,47 | 2110 | 1,66 | 1987 | 0,29 (0,15; 0,59) |
| ≥ 30 godina | 0,18 | 1101 | 0,50 | 1206 | 0,39 (0,08; 1,84) |
| Spol | |||||
| Cisrodni muškarci koji imaju spolne odnose smuškarcima | 0,35 | 2836 | 1,14 | 2803 | 0,32 (0,16; 0,64) |
| Transrodne žene koje imaju spolne odnose s muškarcima | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08; 1,56) |
| Rasa (SAD) | |||||
| Crnci | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09; 0,76) |
| Ostali | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00; 2,80) |
| Regija | |||||
| SAD | 0,26 | 1528 | 1,33 | 1504 | 0,21 (0,07; 0,60) |
| Latinska Amerika | 0,49 | 1020 | 1,09 | 1011 | 0,47 (0,17; 1,35) |
| Azija | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08; 1,82) |
| Afrika | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06; 6,50) |
HPTN 084
U ispitivanju superiornosti HPTN 084, 3224 cisrodne žene bile su randomizirane u omjeru 1:1 za primanje kabotegravira (n=1614) ili kombinacije TDF/FTC (n=1610) kao zaslijepljene ispitivane terapije do 153. tjedna.
Na početku je ispitivanja medijan dobi sudionica iznosio 25 godina, > 99% sudionica nisu bile bjelkinje, > 99% njih činile su cisrodne žene, a 49% njih imalo je < 25 godina, dok je maksimalna dob iznosila 45 godina.
Primarna mjera ishoda bila je stopa incidentnih HIV infekcija među sudionicama randomiziranima za peroralnu i injekcijsku terapiju kabotegravirom u odnosu na one koje su primale peroralnu terapiju kombinacijom TDF/FTC (uz korekciju za prijevremeni prekid primjene). Primarnom analizom utvrđena je superiornost (p < 0,0001) kabotegravira u odnosu na TDF/FTC, uz smanjenje rizika od incidentne HIV-1 infekcije za 88% i omjer hazarda (95% CI) od 0,12 (0,05; 0,31); daljnjim je testiranjem utvrđeno da je 1 infekcija opažena uz kabotegravir prevalentna, pa je smanjenje rizika od incidentne HIV-1 infekcije zapravo iznosilo 90% u odnosu na TDF/FTC (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju HPTN 084: usporedba stopa incidentnih HIV infekcija tijekom randomizirane faze (mITT populacija, prošireno retrospektivno virološko testiranje)
| Kabotegravir (N=1613) | TDF/FTC (N=1610) | P-vrijednost za superiornost | |
| Osoba-godina | 1960 | 1946 | |
| Incidentne HIV-1 infekcije (stopa incidencije na100 osoba-godina) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,10 (0,04; 0,27) | p < 0,0001 | |
1Nakon primarne analize provedeno je prošireno retrospektivno virološko testiranje kako bi se bolje opisalo vrijeme zaraze virusom HIV-1. Tim je testiranjem utvrđeno da je 1 od 4 incidentne HIV-1 infekcije u sudionica koje su primale kabotegravir prevalentna infekcija. Prvobitan omjer hazarda korigiran za prijevremeni prekid primjene (95% CI) iz primarne analize iznosi 0,12 (0,05; 0,31).
Nalazi iz unaprijed planiranih analiza podskupina odgovarali su sveukupnom zaštitnom učinku, pa je tako u sudionica randomiziranih za primanje kabotegravira opažena niža stopa incidentnih HIV-1 infekcija nego u sudionica randomiziranih za primanje kombinacije TDF/FTC (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8. Stopa incidentnih HIV-1 infekcija prema podskupinama u ispitivanju HPTN 084 (mITT populacija, prošireno retrospektivno virološko testiranje)
| Podskupina | Incidencija na 100 osoba- godina uz kabotegravir | Izloženost kabotegraviru (osoba-godina) | Incidencija na 100 osoba- godina uz TDF/FTC | Izloženost kombinaciji TDF/FTC(osoba- godina) | HR (95% CI) |
| Dob | |||||
| < 25 godina | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03; 0,46) |
| ≥ 25 godina | 0,09 | 1093 | 1,46 | 1093 | 0,09 (0,02; 0,49) |
| ITM | |||||
| < 30 | 0,22 | 1385 | 1,88 | 1435 | 0,12 (0,04; 0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00; 0,93) |
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja injekcija lijeka Apretude u djece mlađe od 12 godina za prevenciju HIV-1 infekcije.
Farmakokinetika kabotegravira slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV infekcijom. Kabotegravir pokazuje umjeren do visok stupanj farmakokinetičke varijabilnosti. U ispitanika s HIV infekcijom koji su sudjelovali u ispitivanjima faze III, interindividualni CVb% za Ctau kretao se u rasponu od 39 do 48%. Nakon primjene jedne dugodjelujuće injekcije kabotegravira opažena je veća interindividualna varijabilnost u rasponu od 65 do 76%.
Tablica 9. Farmakokinetički parametri nakon peroralne primjene kabotegravira jedanput na dan te nakon uvođenja intramuskularnih injekcija i nastavka njihove primjene svaka 2 mjeseca u odraslih
| Faza liječenja | Režim doziranja | Geometrijska srednja vrijednost (5., 95. percentil)1 | ||
| 2AUC(0-tau)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Uvodna peroralna terapija3(neobavezna) | 30 mg jedanput na dan | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11,9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| Početna injekcija4 | početna doza od 600 mg i.m. | 1591(714; 3245) | 8,0(5,3; 11,9) | 1,5(0,65; 2,9) |
| Injekcija svaka2 mjeseca5 | 600 mg i.m.svaka 2 mjeseca | 3764(2431; 5857) | 4,0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
1 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara temeljile su se na pojedinačnim post-hoc procjenama iz populacijskih farmakokinetičkih modela za ispitanike u ispitivanjima faze III.
2 tau se odnosi na interval doziranja: za peroralnu primjenu 24 sata; za i.m. injekcije suspenzije s produljenim oslobađanjem 1 mjesec za početnu injekciju i 2 mjeseca za doziranje svaka 2 mjeseca.
3 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara kod uvodne peroralne terapije odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
4 Vrijednosti Cmax nakon početne injekcije prvenstveno odražavaju vrijednosti nakon peroralne primjene jer je početna injekcija primijenjena istog dana kao i posljednja peroralna doza; međutim vrijednosti AUC(0-tau) i Ctau odražavaju početnu injekciju. Kad se kabotegravir primjenjivao bez uvodne peroralne terapije u primatelja zaraženih HIV-om (n=110), opažena geometrijska srednja vrijednost (5., 95. percentil) Cmax kabotegravira
(1 tjedan nakon početne injekcije) iznosila je 1,89 μg/ml (0,438; 5,69), a Ctau 1,43 μg/ml (0,403; 3,90).
5 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
Apsorpcija
Kabotegravir za injekcijsku primjenu pokazuje farmakokinetiku ograničenu apsorpcijom jer se kabotegravir polagano apsorbira u sistemsku cirkulaciju iz glutealnog mišića i tako održava postojane koncentracije u plazmi. Nakon primjene jedne intramuskularne doze od 600 mg, koncentracije kabotegravira u plazmi mjerljive su prvoga dana, pri čemu medijan koncentracije kabotegravira 4 sata nakon primjene doze iznosi 0,290 µg/ml, što premašuje vrijednost PA-IC90 od 0,166 µg/ml opaženu in vitro, a maksimalnu vrijednost dosežu uz medijan Tmax od 7 dana. Ciljne koncentracije postižu se nakon početne intramuskularne (i.m.) injekcije (vidjeti Tablicu 9). Prisutnost kabotegravira u plazmi utvrđena je do 52 ili više tjedana nakon primjene jedne injekcije.
Distribucija
Prema in vitro podacima, kabotegravir se u velikoj mjeri (približno > 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vz/F) u plazmi nakon peroralne primjene tableta iznosila je 12,3 l. U ljudi je Vc/F kabotegravira u plazmi procijenjen na 5,27 l, a Vp/F na 2,43 l. Te procjene volumena, u kombinaciji s pretpostavkom visoke bioraspoloživosti (F), ukazuju na određenu distribuciju kabotegravira u izvanstanični prostor.
U ispitivanju provedenom u zdravih sudionika (n=15), kabotegravir je pronađen u genitalnom sustavu žena i muškaraca nakon primjene jedne i.m. injekcije od 600 mg. Medijan koncentracija kabotegravira
3. dana (najraniji uzorak tkiva za farmakokinetičku analizu) iznosio je 0,49 µg/ml u cervikalnom tkivu, 0,29 µg/ml u cervikovaginalnoj tekućini, 0,37 µg/ml u vaginalnom tkivu, 0,32 µg/ml u rektalnom tkivu i 0,69 µg/ml u rektalnoj tekućini, što premašuje vrijednosti PA-IC90 in vitro.
Kabotegravir in vitro nije bio supstrat polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ni prijenosnika organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1).
Biotransformacija
Kabotegravir se prvenstveno metabolizira putem UGT1A1, a u manjoj mjeri i putem UGT1A9. Kabotegravir je najzastupljenija cirkulirajuća djelatna tvar u plazmi, koja čini > 90% ukupnog radioaktivnog izotopa 14C u plazmi. Nakon peroralne primjene u ljudi kabotegravir se prvenstveno eliminira metabolizmom, dok je stopa eliminacije nepromijenjenog kabotegravira kroz bubrege niska (< 1% doze). Četrdeset i sedam posto (47%) ukupne peroralne doze izlučuje se kroz feces u obliku nepromijenjenog kabotegravira. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorbiranog lijeka ili izlučivanja glukuronidnog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi do ishodišne djelatne tvari. Kabotegravir je pronađen u uzorcima žuči iz dvanaesnika. Glukuronidni metabolit također je pronađen u nekim uzorcima žuči iz dvanaesnika, ali ne u svima. Dvadeset i sedam posto (27%) ukupne peroralne doze izlučuje se kroz urin, prvenstveno u obliku glukuronidnog metabolita (75% radioaktivnosti u urinu, 20% ukupne doze).
Kabotegravir nije klinički relevantan inhibitor sljedećih enzima i prijenosnika: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp-a, BCRP-a, pumpe za
izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i MATE2-K, proteina koji uzrokuju rezistenciju na veći broj lijekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) 2 ili MRP4.
Eliminacija
Srednja vrijednost prividnog poluvijeka kabotegravira u terminalnoj fazi ograničena je brzinom apsorpcije, a procjenjuje se da nakon jedne i.m. injekcijske doze iznosi 5,6 - 11,5 tjedana. Značajno dulji prividni poluvijek u odnosu na peroralnu primjenu odraz je eliminacije s mjesta injiciranja u sistemsku cirkulaciju. Prividni CL/F iznosio je 0,151 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Plazmatska izloženost kabotegraviru povećava se proporcionalno ili malo manje nego proporcionalno dozi nakon primjene jedne ili više i.m. injekcija u dozama od 100 do 800 mg.
Polimorfizmi
Prema metaanalizi podataka iz ispitivanja u kojima su sudjelovali zdravi ispitanici i osobe s
HIV infekcijom, nakon primjene dugodjelujuće injekcije u sudionika s HIV infekcijom i genotipovima UGT1A1 koji su uzrokovali loš metabolizam kabotegravira zabilježena je srednja vrijednost porasta AUC-a, Cmax i Ctau kabotegravira u stanju dinamičke ravnoteže za 1,2 puta u odnosu na sudionike s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1. Te se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu u ispitanika s polimorfizmima UGT1A1.
Posebne populacije
Spol
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj spola na izloženost kabotegraviru. Osim toga, u ispitivanju HPTN 083 nisu opažene klinički značajne razlike u koncentracijama kabotegravira u plazmi s obzirom na spol, uključujući cisrodne muškarce i transrodne žene, neovisno o primjeni terapije hormonima suprotnog spola. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.
Rasa
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj rase na izloženost kabotegraviru, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju rase.
Indeks tjelesne mase (ITM)
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj ITM-a na izloženost kabotegraviru, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju ITM-a.
Adolescenti
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajne razlike u izloženosti između ispitanika u adolescentnoj dobi i odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom ili bez nje koji su sudjelovali u programu razvoja kabotegravira, stoga nije potrebno prilagođavati dozu u adolescenata tjelesne težine
≥ 35 kg.
Tablica 10. Farmakokinetički parametri nakon peroralne primjene kabotegravira jedanput na dan te nakon uvođenja intramuskularnih injekcija i nastavka njihove primjene svaka 2 mjeseca u adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina (≥ 35 kg)
| Faza liječenja | Režim doziranja | Geometrijska srednja vrijednost (5., 95. percentil)1 | ||
| 2AUC(0-tau)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Uvodna peroralnaterapija3 (neobavezna) | 30 mg jedanput na dan | 203(136; 320) | 11(7,4; 16,6) | 6,4(4,2; 10,5) |
| Početna injekcija4 | početna doza od600 mg i.m. | 2085(1056; 4259) | 11(7,4; 16,6) | 1,9(0,80; 3,7) |
| Injekcija svaka2 mjeseca5 | 600 mg i.m. svaka2 mjeseca | 5184(3511; 7677) | 5,1(3,1; 8,2) | 2,5(1,3; 4,2) |
1 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara temeljile su se na pojedinačnim post-hoc procjenama iz populacijskih farmakokinetičkih modela u populaciji adolescenata s HIV-1 infekcijom (n=147) tjelesne težine od 35,2 do 98,5 kg i u populaciji adolescenata bez HIV-1 infekcije (n=62) tjelesne težine od 39,9 do 167 kg.
2 tau se odnosi na interval doziranja: za peroralnu primjenu 24 sata; za i.m. injekcije suspenzije s produljenim oslobađanjem 1 mjesec za početnu injekciju, 2 mjeseca za doziranje svaka 2 mjeseca.
3 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara kod uvodne peroralne terapije odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
4 Vrijednosti Cmax nakon početne injekcije prvenstveno odražavaju vrijednosti nakon peroralne primjene jer je početna injekcija primijenjena istog dana kao i posljednja peroralna doza; međutim vrijednosti AUC(0-tau) i Ctau odražavaju početnu injekciju.
5 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
Djeca
Farmakokinetika i preporuke o doziranju kabotegravira u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene.
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza podataka o kabotegraviru nije ukazala na klinički značajan utjecaj dobi na izloženost tom lijeku. Podaci o farmakokinetici kabotegravira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu primijećene klinički važne farmakokinetičke razlike između ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 15 i < 30 ml/min i bez dijalize) i njima odgovarajućih zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (koji nisu na dijalizi). Kabotegravir se nije ispitivao u osoba na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu primijećene klinički važne farmakokinetičke razlike između ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i njima odgovarajućih zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s
blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku kabotegravira nije se ispitivao.
Farmaceutski podaci - Apretude 600 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
3 godine
Rok valjanosti suspenzije u štrcaljki
Dokazane su kemijska i fizička stabilnost lijeka u uporabi tijekom 2 sata na temperaturi od 25 °C. Injekcija se nakon uvlačenja suspenzije u štrcaljku treba primijeniti što je prije moguće, ali može se čuvati do 2 sata. Ako je prošlo više od 2 sata, lijek, štrcaljka i igla moraju se baciti. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.
Neotvorena bočica
Ne zamrzavati. Suspenzija u štrcaljki
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C (vidjeti dio 6.3).
i posebna oprema za uporabu ili primjenu
Smeđa staklena bočica (staklo tipa I) volumena 3 ml zatvorena bromobutilnim gumenim čepom i sivim aluminijskim prstenom s narančastom plastičnom flip-off kapicom.
Pakiranja od 1 bočice ili 25 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Čvrsto držite bočicu i snažno je tresite punih 10 sekundi. Okrenite bočicu i pregledajte suspenziju. Mora izgledati jednolično. Ako suspenzija nije jednolična, ponovno protresite bočicu. Maleni mjehurići zraka normalna su pojava.
Cjelovite upute za uporabu i rukovanje injekcijama lijeka Apretude navedene su u uputi o lijeku (vidjeti „Upute za uporabu”).