Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), ATK oznaka: A10BH01.

Mehanizam djelovanja

Sitagliptin pripada skupini oralnih antihiperglikemijskih lijekova koji se zovu inhibitori

dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšana regulacija glikemije opažena s ovim lijekom vjerojatno je posredovana povišenjem razina aktivnih inkretinskih hormona. Inkretinski hormoni, uključujući peptid-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) te inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), tijekom dana se izlučuju u crijevima, a njihove razine rastu nakon obroka. Inkretini su dio endogenog sustava koji sudjeluje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kad je koncentracija glukoze u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu inzulina i njegovo otpuštanje iz beta stanica gušterače putem unutarstaničnih signalnih puteva koji uključuju ciklički AMP. U životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 dokazano je da liječenje s GLP-1 ili inhibitorima DPP-4 poboljšava odgovor beta stanica na glukozu te stimulira biosintezu i otpuštanje inzulina. S višim razinama inzulina poboljšava se unos glukoze u tkiva. Uz to, GLP-1 snižava lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače. Zbog snižene koncentracije glukagona, uz istodobno povišene razine inzulina, smanjuje se proizvodnja glukoze u jetri, što dovodi do sniženja razina glukoze u krvi. Učinci GLP-1 i GIP-a su ovisni o glukozi, tako da se pri niskim koncentracijama glukoze u krvi ne opaža stimulacija otpuštanja inzulina niti supresija lučenja glukagona putem GLP-1. I za GLP-1 i za GIP vrijedi da stimuliraju otpuštanje inzulina čim se razina glukoze u krvi povisi iznad normalnih koncentracija. Nadalje, GLP-1 ne ometa normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4 koji brzo hidrolizira inkretinske hormone u neaktivne oblike. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih

hormona putem DPP-4, čime povećava koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Podizanjem aktivnih inkretinskih razina, sitagliptin povećava otpuštanje inzulina i snižava razine glukagona ovisno o razini glukoze. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 s hiperglikemijom, ove promjene u razinama inzulina i glukagona dovode do sniženja hemoglobina A1c (HbA1c) te nižih koncentracija glukoze u krvi natašte i poslije obroka. Mehanizam djelovanja sitagliptina ovisan je o glukozi i razlikuje se od mehanizma djelovanja sulfonilureja, koje pojačavaju lučenje inzulina čak i kada su razine glukoze u krvi niske i mogu dovesti do hipoglikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i u normalnih ispitanika. Sitagliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 te pri terapijskim koncentracijama ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.

U dvodnevnom ispitivanju u zdravih ispitanika, sitagliptin primijenjen samostalno povisio je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je metformin primijenjen samostalno povisio koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih vrijednosti. Istodobna primjena sitagliptina i metformina imala je dodani učinak na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je, ali ne i metformin, povisio koncentracije aktivnog GIP-a.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 kada se uzimao kao monoterapija ili u kombiniranom liječenju (vidjeti Tablicu 2).

Provedena su dva ispitivanja kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost monoterapije sitagliptinom. Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan kao monoterapija dovelo je do značajnih poboljšanja razina HbA1c, glukoze u plazmi natašte i 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo u dva ispitivanja, od kojih je jedno trajalo 18 tjedana, a drugo 24 tjedna. Opaženo je poboljšanje zamjenskih markera funkcije beta stanica, uključujući procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), omjer proinzulina i inzulina te mjere odgovora beta stanica na temelju testa podnošljivosti često uzorkovanih obroka. Incidencija hipoglikemije opažena u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do povećanja tjelesne težine u odnosu na početnu u bolesnika na terapiji sitagliptinom, dok je u ispitanika koji su primali placebo došlo do malog smanjenja tjelesne težine.

Sitagliptin u dozi od 100 mg jedanput na dan doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na placebo u dva 24-tjedna ispitivanja sitagliptina kao dodane terapije, jednom u kombinaciji s metforminom i jednom u kombinaciji s pioglitazonom. Promjena tjelesne težine od početne vrijednosti bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali placebo. U ovim je ispitivanjima incidencija prijavljene hipoglikemije bila slična u bolesnika liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali placebo.

U 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodanog glimepiridu ili glimepiridu u kombinaciji s metforminom. Dodavanje sitagliptina glimepiridu ili kombinaciji glimepirida s metforminom značajno je poboljšalo glikemijske parametre. U bolesnika liječenih sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne težine u odnosu na bolesnike koji su primali placebo.

U 26-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo. Incidencija hipoglikemije također je bila slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo.

U 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka inzulinu (u stabilnoj dozi tijekom najmanje 10 tjedana), s ili bez metformina (najmanje 1500 mg). U bolesnika koji su uzimali predmiješani

inzulin srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. U bolesnika koji su primali nemiješani inzulin (srednjedugog/dugog djelovanja) srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Dodavanje sitagliptina inzulinu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Niti u jednoj skupini nije bilo značajnije promjene tjelesne težine u odnosu na početnu.

U 24-tjednom placebom kontroliranom faktorijalnom ispitivanju početne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput na dan) doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih lijekova.

Smanjenje tjelesne težine u skupini koja je uzimala kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onomu opaženom u skupini koja je uzimala samo metformin ili placebo; u bolesnika koji su uzimali samo sitagliptin nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidencija hipoglikemije bila je slična u svim liječenim skupinama.

Tablica 2: Rezultati HbA1c u placebom kontroliranim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije*

Ispitivanje	Srednja vrijednost početnog HbA1c (%)	Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni HbA1c (%)†	Srednja vrijednost promjene HbA1c (%)†nakon korekcije u odnosu na placebo (95% CI)
Ispitivanja monoterapije
sitagliptin 100 mg jedanput na dan§ (n=193)	8,0	-0,5	-0,6 ‡ (-0,8; -0,4)
sitagliptin 100 mg jedanput na dan (n=229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0; -0,6)
Ispitivanja kombinirane terapije
sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dosadašnjoj terapiji metforminom (n=453)	8,0	- 0,7	-0,7‡ (-0,8; -0,5)
sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dosadašnjoj terapiji pioglitazonom (n=163)	8,1	- 0,9	-0,7‡ (-0,9; -0,5)
sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dosadašnjoj terapiji glimepiridom (n=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8; -0,3)

sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dosadašnjoj terapiji glimepiridom+ metforminom (n=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1; -0,7)
sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dotadašnjoj terapiji kombinacijom pioglitazon + metformin# (n=152)	8,8	-1,2	0,7†‡ (-1,0; -0,5)
početna terapija sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (n=183)	8,8	-1,4	-1,6†‡ (-1,8; -1,3)
početna terapija (dvaput na dan) : sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (n=178)	8,8	-1,9	-2,1†‡ (-2,3; -1,8)
sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dosadašnjoj terapiji inzulinom (+/- metformin) (n=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7; -0,4)

* Populacija svih liječenih bolesnika (analiza po planiranom planu ispitivanja, engl. intention-to-treat analysis).

† Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih pogrešaka prilagođenih prema dosadašnjoj antihiperglikemijskoj terapiji i vrijednosti na početku liječenja.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinaciju lijekova.

§ HbA1c (%) u 18. tjednu. HbA1c (%) u 24. tjednu.

# HbA1c (%) u 26. tjednu.

¶ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih pogrešaka prilagođenih s obzirom na primjenu metformina pri 1. posjeti (da/ne), primjenu inzulina pri 1. posjeti (predmiješani naspram nemiješanog [srednjedugog ili dugog djelovanja]) i vrijednost na početku liječenja. Interakcije istodobnog liječenja (metforminom i inzulinom) nisu bile značajne (p > 0,10).

U aktivno (metforminom) kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 24 tjedna ispitivana je djelotvornost i sigurnost sitagliptina u dozi od 100 mg jedanput na dan (n=528) u odnosu na metformin (n=522) u bolesnika u kojih glikemija nije odgovarajuće kontrolirana samo dijetom i tjelovježbom, a koji nisu na antihiperglikemijskoj terapiji (bez terapije najmanje 4 mjeseca). Srednja vrijednost doze metformina bila je približno 1900 mg na dan. Sniženje HbA1c u odnosu na srednje početne vrijednosti od 7,2% iznosilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (analiza po realiziranom planu ispitivanja, engl. per protocol analysis). Ukupna incidencija gastrointestinalnih nuspojava za koje se smatralo da su povezane s lijekom bila je 2,7% u bolesnika liječenih sitagliptinom u odnosu na 12,6% u bolesnika liječenih metforminom. Incidencija hipoglikemije nije se značajno razlikovala između liječenih skupina (sitagliptin 1,3%, metformin 1,9%). Tjelesna težina se u obje skupine smanjila u odnosu na početne vrijednosti (sitagliptin -0,6 kg, metformin -1,9 kg).

U ispitivanju u kojemu se uspoređivala djelotvornost i sigurnost dodanog liječenja sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan u odnosu na glipizid (sulfonilureja) u bolesnika u kojih glikemija nije odgovarajuće kontrolirana monoterapijom metforminom, sitagliptin i glipizid bili su slično djelotvorni u snižavanju HbA1c. Srednja vrijednost doze glipizida u usporednoj skupini bila je 10 mg na dan, a

približno 40% bolesnika trebalo je dozu od ≤ 5 mg/dan glipizida tijekom cijelog ispitivanja. Međutim, zbog manjka djelotvornosti liječenje je prekinulo više bolesnika u skupini na sitagliptinu nego u onoj na glipizidu. Bolesnici liječeni sitagliptinom imali su značajno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne težine (-1,5 kg) u odnosu na početne vrijednosti, dok je u bolesnika koji su liječeni glipizidom zabilježeno značajno povećanje srednje vrijednosti tjelesne težine (+1,1 kg). U ovom se ispitivanju omjer proinzulina i inzulina, pokazatelj učinkovitosti sinteze i otpuštanja inzulina, poboljšao kod liječenja sitagliptinom, a pogoršao kod liječenja glipizidom. Incidencija hipoglikemije u skupini na sitagliptinu (4,9%) bila je značajno niža od one u skupini na glipizidu (32,0%).

U placebom kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 24 tjedna i uključivalo 660 bolesnika ispitivane su djelotvornost sitagliptina u uštedi inzulina i sigurnost primjene sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodanog glargin inzulinu s metforminom (najmanje 1500 mg) ili bez njega tijekom intenziviranja inzulinske terapije. Početna vrijednost HbA1c bila je 8,74%, a početna doza inzulina 37 IU/dan.

Bolesnici su dobili upute da titriraju dozu glargin inzulina sukladno vrijednostima glukoze u krvi iz jagodice prsta natašte. U 24. tjednu porast dnevne doze inzulina iznosio je 19 IU/dan u bolesnika liječenih sitagliptinom, a 24 IU na dan u bolesnika koji su primali placebo. Sniženje vrijednosti HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom i inzulinom (s metforminom ili bez njega) iznosilo je -1,31% u usporedbi s -0,87% u bolesnika koji su liječeni placebom i inzulinom (s metforminom ili bez njega), što predstavlja razliku od -0,45% [95 % CI: -0,60; -0,29]. Incidencija hipoglikemije bila je 25,2% u bolesnika liječenih sitagliptinom i inzulinom (s metforminom ili bez njega), a 36,8% u bolesnika koji su liječeni placebom i inzulinom (s metforminom ili bez njega). Ta je razlika nastala uglavnom zbog većeg postotka bolesnika u skupini koja je primala placebo koji su imali 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4 naspram 19, 1%). Nije bilo razlike u incidenciji teške hipoglikemije.

Jedno ispitivanje u kojemu se uspoređivao sitagliptin u dozi od 25 ili 50 mg jedanput na dan s glipizidom u dozi od 2,5 do 20 mg/dan provedeno je u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U to su ispitivanje uključena 423 bolesnika s kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min). Nakon 54 tjedna liječenja prosječno sniženje HbA1c u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je -0,76% uz sitagliptin te -0,64% uz glipizid (analiza po realiziranom planu ispitivanja). U ovom je ispitivanju profil djelotvornosti i sigurnosti sitagliptina u dozi od 25 ili 50 mg jedanput na dan općenito bio sličan onomu opaženom u drugim ispitivanjima monoterapije u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Incidencija hipoglikemije u skupini na sitagliptinu (6,2%) bila je značajno niža nego u skupini na glipizidu (17,0%). Postojala je i značajna razlika između skupina što se tiče promjene početne tjelesne težine (sitagliptin -0,6 kg, glipizid +1,2 kg).

Drugo ispitivanje u kojemu se uspoređivao sitagliptin u dozi od 25 mg jedanput na dan s glipizidom u dozi od 2,5 do 20 mg/dan provedeno je u 129 bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti koji su bili na dijalizi. Nakon 54 tjedna srednja vrijednost sniženja HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bila je

-0,72% uz sitagliptin te -0,87% uz glipizid. U ovom je ispitivanju profil djelotvornosti i sigurnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jedanput na dan općenito bio sličan onomu opaženom u drugim ispitivanjima monoterapije u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Incidencija hipoglikemije nije se značajno razlikovala između liječenih skupina (sitagliptin 6,3%, glipizid 10,8%).

U drugom ispitivanju u koje je uključen 91 bolesnik s dijabetesom tipa 2 i kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), sigurnost i podnošljivost liječenja sitagliptinom u dozi od 25 ili 50 mg jedanput na dan općenito su bile slične placebu. Osim toga, nakon 12 tjedana je srednja vrijednost sniženja HbA1c (sitagliptin -0,59%, placebo -0,18%) i glukoze u krvi natašte (sitagliptin -25,5 mg/dl, placebo -3,0 mg/dl) općenito bila slična onoj opaženoj u ostalim ispitivanjima monoterapije u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje TECOS bilo je randomizirano ispitivanje provedeno u 14 671 bolesnika, koji pripadaju populaciji bolesnika predviđenoj za liječenje, s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti te su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne vrijednosti HbA1c i faktore KV rizika. U ispitivanje se nisu smjeli uključiti bolesnici kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina te 3324 bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tijekom ispitivanja, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike u vrijednosti HbA1c između skupine liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI

(-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarna kardiovaskularna mjera ishoda bila je sastavljena od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne mjere ishoda uključivale su prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne mjere ishoda; smrt zbog bilo kojeg uzroka; te hospitalizaciju zbog kongestivnog zatajenja srca.

Nakon medijana praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u usporedbi sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tablica 3).

Tablica 3: Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

	sitagliptin 100 mg		Placebo		Omjer hazarda (95 % CI)	p-vrije- dnost†
	N (%)	Stopa incidencije na 100 bolesnik- godina*	N (%)	Stopa incidencije na 100 bolesnik- godina*
Analiza u populaciji bolesnika predviđenoj za liječenje
Broj bolesnika	7332		7339		0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Primarna objedinjena mjera ishoda (smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Sekundarna objedinjena mjera ishoda (smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 – 1,10)	<0,001
Sekundarni ishod

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 – 1,19)	0,711
Svi slučajevi infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom i bez njega)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 – 1,11)	0,487
Svi slučajevi moždanog udara (sa smrtnim ishodom i bez njega)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 – 1,19)	0,760
Hospitalizacija zbog nestabilne angine	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 – 1,16)	0,419
Smrt zbog bilo kojeg uzroka	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 – 1,14)	0,875
Hospitalizacija zbog zatajenja srca‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 – 1,20)	0,983

* Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj bolesnika koji imaju ≥ 1 događaja tijekom primjenjivog razdoblja izloženosti po ukupnom broju bolesnik-godina praćenja).

† Na temelju Coxova modela stratificiranog prema regijama. Za objedinjene mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je omjer hazarda manji od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u omjerima hazarda.

‡ Analiza hospitalizacije zbog zatajenja srca prilagođena je za zatajenje srca u anamnezi na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je 54-tjedno, dvostruko slijepo ispitivanje kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnost sitagliptina u dozi od 100 mg jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) s dijabetesom tipa 2 koji najmanje 12 tjedana nisu primali antihiperglikemijsku terapiju (uz HbA1c

od 6,5% do 10%) ili koji su najmanje 12 tjedana primali stabilnu dozu inzulina (uz HbA1c od 7%

do 10%). Bolesnici su bili randomizirani za primanje sitagliptina u dozi od 100 mg jedanput na dan ili placeba tijekom 20 tjedana.

Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 7,5%. Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dovelo do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 20. tjednu. Sniženje vrijednosti HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0%, dok je u onih koji su primali placebo (N=95) iznosilo 0,2%, što čini razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.