Liječenje dijabetesa melitusa tipa 2, posebice bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, kad se pravilnom prehranom i tjelovježbom ne može postići odgovarajuća kontrola glikemije.

• Odrasle osobe mogu uzimati Siofor kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili inzulinom.

• Djeca od navršene 10. godine starosti i adolescenti mogu uzimati Siofor kao monoterapiju ili u kombinaciji s inzulinom.

  Smanjenje dijabetičkih komplikacija opisano je kod odraslih bolesnika prekomjerne tjelesne težine s dijabetesom tipa 2 liječenih metforminkloridom kao lijekom prvog izbora nakon neuspjeha s dijetom (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥90 ml/min)

Monoterapija i kombinacija s drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 metforminklorida, 2 ili 3 puta dnevno, uzeta tijekom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na temelju izmjerene vrijednosti glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Najviša preporučena doza metforminklorida je 3 g dnevno, uzeta u 3 odvojene doze.

Ako se planira prijelaz s drugog oralnog antidijabetika treba prekinuti primjenu tog drugog lijeka i uvesti metforminklorid u gore navedenom doziranju.

Kombinacija s inzulinom

Metformin i inzulin mogu se primjenjivati u kombinaciji kako bi se postigla bolja kontrola glikemije. Metforminklorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od jedne filmom obložene tablete (500 mg ili 850 mg), dva ili tri puta dnevno, dok se doza inzulina prilagođava prema izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi.

Starije osobe

Zbog moguće smanjene bubrežne funkcije kod starijih osoba, doza metforminklorida mora se odrediti prema bubrežnoj funkciji. Neophodna je redovita procjena bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija s inzulinom:

• Siofor se može primjenjivati kod djece od navršene 10. godine starosti i adolescenata.

• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metfominklorida jednom dnevno, uzeto tijekom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, doziranje treba prilagoditi na temelju rezultata mjerenja glukoze u krvi. Polagano povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Najviša preporučena doza metforminklorida je 2 g dnevno, uzeta u 2 ili 3 odvojene doze. Način primjene

Kroz usta.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza).

• Dijabetička predkoma.

• Teško zatajenje bubrega (GFR<30 ml/min).

• Akutna stanja koja mogu promijeniti bubrežnu funkciju poput: dehidracije, teške infekcije, šoka.

• Bolest koja može izazvati tkivnu hipoksiju (posebno akutna bolest ili pogoršanje kronične bolesti) poput: dekompenziranog srčanog zatajenja, respiratornog zatajenja, nedavnog infarkta miokarda, šoka.

• Jetrena insuficijencija, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam.

Laktacidoza

Laktacidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontroliran dijabetes melitus tipa 2, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Srčana funkcija

Bolesnici koji boluju od srčanog zatajenja imaju povećan rizik od hipoksije i bubrežnog zatajenja.

Kod bolesnika sa stabilnim kroničnim srčanim zatajenjem, moguća je primjena metformina uz redovitu kontrolu srčane i bubrežne funkcije.

Metformin je kontraindiciran kod bolesnika s akutnim i nestabilnim srčanim zatajenjem (vidjeti dio 4.3.).

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom

smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.

Kirurški zahvat

Primjena metformina mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza dijabetesa melitusa tipa 2 mora biti potvrđena prije početka liječenja metforminom.

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od jedne godine nije uočen učinak metformina na rast i pubertet, međutim dugoročni podaci o ovim specifičnim svojstvima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje učinka metformina na navedene parametre kod djece koja se liječe metforminom, naročito prije puberteta.

Djeca između 10 i 12 godina starosti

Samo 15 osoba starosti između 10 i 12 godina bilo je uključeno u kontrolirana klinička ispitivanja provedena na djeci i adolescentima. Iako se djelotvornost i sigurnost metformina kod ove djece nije razlikovala od djelotvornosti i sigurnosti kod starije djece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja djeci u dobi između 10 i 12 godina starosti.

Ostale mjere opreza

Svi bolesnici trebaju nastaviti svoju dijetu s pravilnom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom dana. Bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom trebaju nastaviti s redukcijskom dijetom.

Uobičajene laboratorijske pretrage za praćenje dijabetesa tipa 2 potrebno je redovito provoditi.

Metformin može smanjiti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. U bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12 moglo bi biti potrebno periodičko praćenje vitamina B12. Terapija metforminom treba se nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindicirana te dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 predviđena u skladu s trenutnim kliničkim smjernicama.

Metformin kada se primjenjuje sam ne uzrokuje hipoglikemiju, ali kod primjene u kombinaciji s inzulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. sulfonilurejama ili meglitinidima) savjetuje se oprez.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lijekovi s intrinzičnim hiperglikemičnim djelovanjem (poput glukokortikoida (sistemskih i lokalnih) i simpatomimetika):

Može biti potrebno provoditi češću kontrolu glikemije, posebno na početku liječenja. Prema potrebi, prilagoditi dozu metformina, tijekom ili nakon prekida liječenja navedenim drugim lijekom.

Organski kationski prijenosnici (OCT)

Metformin je supstrat oba prijenosnika OCT1 i OCT2.

Istodobna primjena metformina s:

• inhibitorima OCT1 (poput verapamila) može smanjiti djelotvornost metformina.

• induktorima OCT1 (poput rifampicina) može povećati gastrointestinalnu apsorpciju i djelotvornost metformina.

• inhibitorima OCT2 (poput cimetidina, dolutegravira, ranolazina, trimetoprima, vandetaniba,

• izavukonazola) može smanjiti bubrežnu eliminaciju metformina i time prouzročiti povećanu koncentraciju metformina u plazmi.

• inhibitorima OCT1 i OCT2 (poput krizotiniba i olapariba) može izmijeniti djelotvornost i bubrežnu eliminaciju metformina.

Tijekom istodobne primjene metformina s ovim lijekovima savjetuje se oprez, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu izmijeniti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Nekontrolirana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tijekom trudnoće povezana je s povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, trudnoćom inducirane hipertenzije, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tijekom trudnoće važno je održavati razine glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrijednostima, kako bi se smanjio rizik pojave štetnih ishoda povezanih s hiperglikemijom u majke i njenog djeteta.

Metformin prolazi kroz placentu s razinama koje mogu biti visoke kao koncentracije u majke.

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih ishoda) iz kohortnog ispitivanja temeljenog na registru i objavljenih podataka (metaanalize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećani rizik od kongenitalnih anomalija niti na feto/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili tijekom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o učinku metformina na dugotrajni ishod tjelesne težine djece izložene in utero. Čini se kako metformin ne utječe na motorički i društveni razvoj djece do 4 godine izložene tijekom trudnoće iako su podatci o dugoročnim ishodima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primjena metformina može se razmotriti tijekom trudnoće i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa inzulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nisu opažene nuspojave metformina u dojene novorođenčadi/dojenčadi liječenih majki. Međutim, budući da su podaci ograničeni, ne preporučuje se dojenje tijekom liječenja metforminom. Odluka o prekidu dojenja treba biti donesena uzevši u obzir koristi dojenja i mogućeg rizika od nuspojava za dijete.

Plodnost

Primjena visokih doza metformina od 600 mg/kg/dan, što odgovara otprilike tri puta većoj dozi od maksimalne preporučene dnevne doze za ljude, temeljeno na usporedbama površine tijela, nije imala učinak na plodnost ženki i mužjaka štakora.

Metformin kao monoterapija ne uzrokuje hipoglikemiju i stoga ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da postoji rizik od hipoglikemije kad se metformin uzima u kombinaciji s drugim antidijabeticima (npr. sulfonilurejama, inzulinom ili meglitinidima).

Tijekom uvođenja metformina najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita koji se u većini slučajeva povlače spontano. Za sprječavanje ovih simptoma preporučljivo je uzimati dnevnu dozu metformina podijeljeno u 2 do 3 dnevne doze i doze povećavati polagano.

Sljedeće se nuspojave mogu pojaviti kod primjene metformina, a njihova učestalost je definirana kako slijedi:

Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: smanjenje/nedostatak vitamina B12 (vidjeti dio 4.4.).

Vrlo rijetko: laktacidoza (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji živčanog sustava

Često: poremećaj okusa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ove nuspojave pojavljuju se najčešće na početku liječenja i spontano nestaju u većini slučajeva. Kako bi se spriječile te smetnje, preporučuje se uzimati metformin u 2 do 3 dnevne doze, za vrijeme ili nakon obroka. Polaganim povećavanjem doze također se može poboljšati gastrointestinalna podnošljivost.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: izolirani slučajevi poremećenih vrijednosti testova jetrene funkcije ili hepatitisa, koji se povlači nakon prestanka uzimanja metformina.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo rijetko: kožne reakcije kao što su eritem, pruritus, urtikarija

Pedijatrijska populacija

U objavljenim podacima i podacima iz postmarketinškog praćenja te kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji starosti 10 do 16 godina liječenoj tijekom 1 godine, prijavljene nuspojave su po svojoj prirodi i težini bile slične prijavljenima kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pri dozi do 85 g metforminklorida nije zabilježena hipoglikemija, iako se u tim okolnostima pojavila laktacidoza. Jako predoziranje metforminom ili dodatni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici. Hemodijaliza je najdjelotvornija metoda uklanjanja laktata i metformina.