Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Vipdomet je indiciran za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih sa šećernom bolešću tipa 2:
-
kao dodatak dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje kontrole glikemije u odraslih bolesnika neodgovarajuće kontroliranih maksimalnom podnošljivom dozom samog metformina, ili u onih koji se već liječe kombinacijom alogliptina i metformina.
-
u kombinaciji s pioglitazonom (tj. trojna kombinirana terapija), kao dodatak dijeti i tjelovježbi, u odraslih bolesnika neodgovarajuće kontroliranih maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona.
-
u kombinaciji s inzulinom (tj. trojna kombinirana terapija), kao dodatak dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola inzulinom u stabilnoj dozi i metforminom.
Doziranje
Za različite režime doziranja Vipdomet je dostupan kao filmom obložene tablete u jačinama od 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1000 mg.
Odrasli (≥ 18 godina starosti) s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) ≥ 90 ml/min)
Doza treba biti pojedinačno određena na temelju već postojećeg liječenja svakog bolesnika.
Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta maksimalnom podnošljivom dozom samog metforminklorida, preporučena doza je jedna tableta od 12,5 mg/850 mg ili 12,5 mg/1000 mg dvaput na dan, što odgovara dnevnoj dozi od 25 mg alogliptina i 1700 mg ili 2000 mg metforminklorida, ovisno o dozi metforminklorida koju bolesnik već uzima.
Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom terapijom maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona, dozu pioglitazona treba održavati, i Vipdomet primijeniti istodobno; alogliptin treba dozirati od 12,5 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza 25 mg), a metforminklorid u dozi sličnoj onoj koju bolesnik već uzima (850 mg ili 1000 mg dvaput na dan).
Nužan je oprez kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom zbog povećanog rizika od hipoglikemije koji je uočen s ovom trojnom terapijom (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije, potrebno je razmotriti nižu dozu tiazolidindiona ili metformina.
Za bolesnike koji se prebacuju sa zasebnih tableta alogliptina i metformina (kao dvojna terapija ili kao dio trojne terapije s inzulinom), i alogliptin i metformin trebaju se dozirati u ukupnoj dozi koju bolesnik već uzima; pojedinačna doza alogliptina se treba prepoloviti budući se uzima dvaput na dan, dok doziranje metformina treba ostati neizmijenjeno.
Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom terapijom inzulinom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina, doza lijeka Vipdomet treba osigurati doziranje alogliptina od
12,5 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza 25 mg) i doza metformina slična onoj koju bolesnik već uzima.
Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, potrebno je razmotriti sniženje doze inzulina.
Maksimalna dnevna doza
Maksimalna preporučena dnevna doza od 25 mg alogliptina se ne smije prekoračiti.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika uznapredovale dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR-om < 60 ml/min.
Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Vipdomet, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.
| GFR ml/min | Metformin | Alogliptin* |
| 60 – 89 | Maksimalna dnevna doza je 3000 mgMože se razmotriti sniženje doze s obzirom na slabljenje funkcije bubrega. | Bez prilagodbe dozeMaksimalna dnevna doza iznosi 25 mg. |
| 45 – 59 | Maksimalna dnevna doza je 2000 mg Početna doza iznosi najviše polovicu maksimalne doze. | Maksimalna dnevna doza iznosi 12,5 mg. |
| 30 – 44 | Maksimalna dnevna doza je 1000 mg. Početna doza iznosi najviše polovicumaksimalne doze. | Maksimalna dnevna doza iznosi 12,5 mg. |
| < 30 | Metformin je kontraindiciran. | Maksimalna dnevna doza iznosi 6,25 mg. |
*Prilagodba doze alogliptina temelji se na farmakokinetičkom ispitivanju u kojem je bubrežna funkcija procjenjivana primjenom razina klirensa kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) procijenjenih pomoću Cockcroft-Gaultove jednadžbe.
Oštećenje funkcije jetre
Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Vipdomet u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Vipdomet treba uzimati dvaput na dan zbog farmakokinetike metformina kojeg sadrži. Također ga treba uzimati uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom. Tablete treba progutati cijele s vodom.
Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Istodobno se ne smije uzeti dvostruka doza. U tom slučaju propuštenu dozu treba preskočiti.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili ozbiljne reakcije preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)
-
Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza)
-
Dijabetička pretkoma
-
Teško zatajenje bubrega (GFR < 30 ml/min)
-
Akutna stanja koja mogu oštetiti funkciju bubrega kao što su:
-
dehidracija
-
teška infekcija
-
šok
-
-
Akutna ili kronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva (vidjeti dio 4.4) kao što su:
-
zatajenje srca ili respiratornog trakta
-
nedavni infarkt miokarda
-
šok
-
-
Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4)
-
Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Općenito
Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Vipdomet nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.
Laktacidoza
Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.
U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu Vipdomet i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.
U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-ovi)). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati Vipdomet i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.
Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću
U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl.
Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.
U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.
Primjena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Vipdomet treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Funkcija bubrega
GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR-om < 30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).
Smanjena funkcija bubrega je u starijih osoba česta i asimptomatska. Poseban oprez nužan je u okolnostima kad bi funkcija bubrega mogla postati poremećena, na primjer kad se započinje terapija
antihipertenzivima ili diureticima ili kad se započinje liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL).
Kirurški zahvat
Budući da Vipdomet sadrži metformin, njegovu primjenu treba prekinuti u vrijeme kirurških zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.
Oštećenje funkcije jetre
Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se u tih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija
Poznato je da inzulin uzrokuje hipoglikemiju. Stoga treba razmotriti nižu dozu inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji s lijekom Vipdomet (vidjeti dio 4.2).
Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji s pioglitazonom, treba razmotriti nižu dozu pioglitazona kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji s lijekom Vipdomet (vidjeti dio 4.2).
Kombinacije koje nisu ispitane
Vipdomet se ne smije koristiti u kombinaciji sa sulfonilurejom jer sigurnost i djelotvornost te kombinacije nisu u potpunosti ustanovljene.
Promjena u kliničkom statusu bolesnika s prethodno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2
Budući da Vipdomet sadrži metformin, kod svih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su ranije bili dobro kontrolirani lijekom Vipdomet, a u kojih se razviju abnormalnosti u laboratorijskim nalazima ili klinička bolest (posebice nejasna i loše definirana bolest), treba odmah ispitati dokaze na ketoacidozu ili laktacidozu. Pretrage trebaju uključivati elektrolite u serumu i ketone, glukozu u krvi i, ako je indicirano, pH krvi, te razine laktata, piruvata i metformina. Ako se u bilo kojem obliku pojavi acidoza, Vipdomet treba odmah prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere liječenja radi korekcije.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem opažena su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljene za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bila je 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina.
Nakon stavljanja lijeka u promet bile su spontano prijavljene nuspojave akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se širi prema leđima. Posumnja li se na pankreatitis, liječenje lijekom Vipdomet treba
prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Vipdomet se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankratitisom u anamnezi.
Učinci na jetru
Nakon stavljanja lijeka u promet primljene su prijave slučajeva disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije utvrđena. Bolesnike treba pomno pratiti na moguće abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre treba odmah napraviti jetrene funkcijske testove. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.
Bulozni pemfigoid
Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući alogliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, treba se prekinuti s alogliptinom.
Nedostatak vitamina B12
Metformin može sniziti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje razine vitamina B12 može biti potrebno u bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12.
Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindicirana, uz odgovarajuće korektivno liječenje nedostatka vitamina B12 u skladu s važećim kliničkim smjernicama.
Istodobna primjena 100 mg alogliptina jedanput na dan i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan tijekom 6 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina ili metformina.
Specifična farmakokinetička ispitivanja interakcija s lijekom Vipdomet nisu provedena. Sljedeći dio navodi interakcije opažene za pojedinačne komponente lijeka Vipdomet (alogliptin/metformin) kako su navedene u sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.
Interakcije s metforminom
Istodobna primjena koja se ne preporučuje
Alkohol
Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.
Jodirana kontrastna sredstva
Primjena lijeka Vipdomet se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Kationski lijekovi
Kationske tvari koje se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu ući u interakciju s metforminom nadmećući se za zajednički bubrežni tubularni transportni sustav.
Ispitivanje provedeno na sedam zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je cimetidin (400 mg dvaput na dan) povećao sistemsku izloženost metforminu (površina ispod krivulje, AUC) za 50 % i Cmax za
81 %. Stoga se mora pomno pratiti kontrola glikemije, prilagodba doze unutar preporučenog doziranja
te razmotriti promjenu liječenja šećerne bolesti kad se istodobno primjenjuju kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni
Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Lijekovi s intrinzičnom hiperglikemijskom aktivnošću
Glukokortikoidi (primijenjeni sistemskim ili lokalnim putem), beta-2-agonisti i diuretici (vidi također dio 4.4) imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnika treba savjetovati i češće mu pratiti glukozu u krvi, posebno na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon prekida liječenja njime.
ACE inhibitori
ACE inhibitori mogu sniziti razine glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon prekida liječenja njime.
Učinci drugih lijekova na alogliptin
Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimatskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2). Interakcije s CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.
Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija također pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.
Učinci alogliptina na druge lijekove
In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koja se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom djelatne tvari u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (OAT-1), transportera organskih aniona-3 (OAT-3) ili transportera organskih kationa-2 (OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakcije s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcija sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein i OCT2.
U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinka na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.
Kombinacija alogliptina s drugim antidijabetičkim lijekovima
Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Vipdomet u trudnica. Ispitivanja alogliptina i metformina kao kombiniranog liječenja u štakora pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) pri dozama približno 5 – 20 puta (za metformin odnosno alogliptin) većim od izloženosti kod ljudi, pri primjeni preporučene doze.
Vipdomet se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Rizik vezan uz alogliptin
Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Rizik vezan uz metformin
Ograničena količina podataka o primjeni metformina u trudnica ne ukazuju na povećani rizik od kongenitalnih abnormalnosti. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju pri klinički značajnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nisu provedena ispitivanja na životinjama u laktaciji s kombiniranim djelatnim tvarima lijeka Vipdomet. U ispitivanjima pojedinačnih djelatnih tvari, i alogliptin i metformin su se izlučivali u mlijeku štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Metformin se izlučuje u malim količinama u majčino mlijeko. Rizik za dojenče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Vipdomet uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Učinak lijeka Vipdomet na plodnost kod ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opažene nuspojave alogliptina ili metformina na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Vipdomet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili pioglitazonom.
Sažetak sigurnosnog profila
Akutni pankreatitis predstavlja ozbiljnu nuspojavu i pripisuje se komponenti alogliptina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Reakcije preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnson sindrom, anafilaktičke reakcije i angioedem ozbiljne su reakcije i pripisuju se komponenti alogliptina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Laktacidoza je ozbiljna nuspojava koja se može javiti vrlo rijetko
(< 1/10 000) i pripisuje se komponenti metformina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Ostale reakcije, kao što su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, glavobolja, poremećaji probavnog sustava, bol u abdomenu, proljev, povraćanje, gastritis, gastroezofagealni refluks, pruritus, osip, hipoglikemija, mogu se javiti često (≥ 1/100 i < 1/10) (vidjeti dio 4.4), što se pripisuje lijeku Vipdomet.
Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti i sigurnosti lijeka Vipdomet uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i metformina kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenim kao zasebne tablete.
Podaci se temelje ne iskustvu na ukupno 7150 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 4201 bolesnika liječenog alogliptinom i metforminom, koji su sudjelovali u 7 dvostruko-slijepih, kliničkih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom. U ispitivanjima su procijenjeni učinci istodobno primijenjenih alogliptina i metformina na kontrolu glikemije, te njihova
sigurnost kao inicijalne kombinirane terapije, kao dvojne terapije u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo metforminom, te kao dodatna terapija tiazolidindionu ili inzulinu.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava Nuspojava | Učestalost nuspojava | ||
| Alogliptin | Metformin | Vipdomet | |
| Infekcije i infestacije | |||
| infekcije gornjeg respiratornog trakta | često | često | |
| nazofaringitis | često | često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Preosjetljivost* | nepoznato | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| laktacidoza* | vrlo rijetko | ||
| sniženje razine / nedostatak vitamina B12* | često | ||
| hipoglikemija* | često | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| glavobolja | često | često | |
| metalni okus | često | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| gastroenteritis | često | ||
| bol u abdomenu* | često | vrlo često | često |
| proljev* | često | vrlo često | često |
| povraćanje* | vrlo često | često | |
| gastritis | često | ||
| gastroezofagealna refluksna bolest | često | često | |
| gubitak apetita | vrlo često | ||
| mučnina | vrlo često | ||
| akutni pankreatitis* | nepoznato | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| hepatitis | vrlo rijetko | ||
| odstupanja u testovima jetrene funkcije* | vrlo rijetko | ||
| poremećaj funkcije jetre uključujući zatajenje jetre* | nepoznato | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| pruritus | često | vrlo rijetko | često |
| osip | često | često | |
| eritem | vrlo rijetko | ||
| Klasifikacija organskih sustava Nuspojava | Učestalost nuspojava | ||
| Alogliptin | Metformin | Vipdomet | |
| eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnson sindrom* | nepoznato | ||
| multiformni eritem* | nepoznato | ||
| angioedem* | nepoznato | ||
| urtikarija | nepoznato | vrlo rijetko | |
| bulozni pemfigoid* | nepoznato | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| intersticijski nefritis | nepoznato | ||
| *za dodatne informacije vidjeti dio 4.4 | |||
Opis odabranih nuspojava
Laktacidoza: 0,03 slučaja/1000 bolesnik-godina (vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalni simptomi se najčešće javljaju tijekom početka terapije i uglavnom se spontano povlače u većini slučajeva. Može ih se spriječiti uzimanjem metformina u 2 dnevne doze za vrijeme ili nakon obroka.
Prijavljeni su izolirani slučajevi hepatitisa ili odstupanja u testovima jetrene funkcije koji se povlače nakon prekida liječenja metforminom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Vipdomet. Alogliptin
Najviše primijenjene doze alogliptina u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene ukupne dnevne doze od 25 mg alogliptina).
Metformin
Znatno predoziranje metforminom ili istodobni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.
Zbrinjavanje
U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje određuje klinički status bolesnika.
Hemodijalizom se uklanjaju minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je približno 7 % lijeka). Stoga je hemodijaliza od male kliničke koristi. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.
Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
Farmakološka svojstva - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije peroralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD13.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Vipdomet sadrži dva antihiperglikemijska lijeka koji komplementarnim i različitim mehanizmom djelovanja poboljšavaju kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: alogliptin, inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP4) i metformin, predstavnik klase bigvanida.
Alogliptin
Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu razgradnju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.
Metformin
Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne potiče lučenje inzulina i stoga ne dovodi do hipoglikemije.
Metformin može djelovati putem 3 mehanizma:
-
smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize
-
u mišićima, skromnim povećanjem osjetljivosti na inzulin, poboljšavajući perifernu pohranu i iskorištavanje glukoze
-
odgađanjem apsorpcije glukoze u crijevu.
Metformin potiče unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintazu. Također povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Metformin ima korisne učinke na metabolizam lipida u ljudi, neovisan o djelovanju na glikemiju. To je dokazano pri terapijskim dozama u kontroliranim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja; metformin smanjuje ukupni kolesterol, LDL kolesterol i razine triglicerida.
Klinička djelotvornost
Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti lijeka Vipdomet uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i metformina kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenim u dvije zasebne tablete.
Istodobna primjena alogliptina i metformina ispitana je kao dvojna terapija u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo metforminom, te kao dodatak terapiji tiazolidindionu ili inzulinu.
Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93 % i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon
14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Kad se koncentracije glukoze 4 sata nakon obroka preračunaju na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovelo je do srednje vrijednosti sniženja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.
U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postigla su se u odnosu na placebo, značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajni porast postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p < 0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnih (p < 0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.
Ukupno 7151 bolesnik sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 4202 bolesnika liječenih alogliptinom i metforminom, sudjelovalo je u 7 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni učinci istodobno primijenjenih alogliptina i metformina na kontrolu glikemije i njihova sigurnost. U tim je ispitivanjima 696 bolesnika liječenih alogliptinom/metforminom bilo u dobi od ≥ 65 godina starosti.
Sveukupno, liječenje preporučenom ukupnom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u kombinaciji s metforminom poboljšalo je kontrolu glikemije. To je određeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Sniženja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna sniženja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim sniženjem HbA1c. Općenito, učinak alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bio je neutralan.
Alogliptin kao dodatak terapiji metforminom
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i
glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4 %) u usporedbi s onima koji su primali placebo (18,3 %) (p < 0,001).
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.
tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76 %, tablica 3) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73 %). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72 %, tablica 3) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59 %). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p < 0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5 %) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8 %)
(p = 0,004).
Istodobna primjena 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan dovela je u usporedbi sa samo 12,5 mg alogliptina dvaput na dan ili samo 1000 mg metforminklorida dvaput na dan do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od < 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metforminklorida (59,5 %) nego oni koji su primali ili samo alogliptin 12,5 mg dvaput na dan (20,2 %, p < 0,01) ili samo metforminklorid dvaput na dan (34,3 %, p < 0,001).
Alogliptin kao dodatak terapiji metforminu s tiazolidindionom
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost
doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovela je u usporedbi s dodatkom placeba do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajna sniženja HbA1c u usporedbi s placebom opažena su i za
25 mg alogliptina bez obzira jesu li bolesnici istodobno primali terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (49,2 %) nego oni koji su primali placebo (34,0 %) (p = 0,004).
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona u kombinaciji s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja HbA1c koje se pokazalo i neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 3). Značajna
sniženja HbA1c opažena s 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminom bila su dosljedna tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja
(p < 0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p < 0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2 %) nego onih koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3 %) (p < 0,001).
Alogliptin kao dodatna terapija metforminu i inzulinu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajna sniženja razina HbA1c u usporedbi s placebom su za 25 mg alogliptina opažena bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno primali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8 %) nego oni koji su primali placebo
(0,8 %) (p < 0,001).
| Tablica 2: Promjena HbA1c (%) u odnosu na početnu vrijednost za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju (FAS, LOCF) | |||
| Ispitivanje | Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti korigirana za placebo HbA1c (%)†(2-strani 95 % CI) |
| Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontrolirana placebom | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s metforminom(n = 203) | 7,93(0,799) | -0,59(0,054) | -0,48*(-0,67; -0,30) |
| Alogliptin 25 mg jedanputna dan sa sulfonilurejom (n = 197) | 8,09(0,898) | -0,52(0,058) | -0,53*(-0,73, -0,33) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan sTiazolidindionom ± metform in ili sulfonilureja(n = 195) | 8,01(0,837) | -0,80(0,056) | -0,61*(-0,80; -0,41) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s inzulinom ±metformin(n = 126) | 9,27(1,127) | -0,71(0,078) | -0,59*(-0,80; -0,37) |
| FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)†Srednja vrijednost temeljena na metodi najmanjih kvadrata prilagođena prema prethodnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima* p < 0,001 u usporedbi s placebom ili liječenjem placebom+kombinacijom | |||
| Tablica 3: Promjena HbA1c (%) u odnosu na početnu vrijednost za alogliptin 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) | |||
| Studija | Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†korigirana zaliječenje (jednostrani CI) |
| Ispitivanja kao dodatka u kombiniranoj terapiji | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na | |||
| dan s metforminom naspram | |||
| sulfonilureja+metformin | |||
| Promjena u 52. tjednu | 7,61 | -0,76 | -0,03 |
| (n = 382) | (0,526) | (0,027) | (-beskonačno, 0,059) |
| Promjena u 104. tjednu | 7,61 | -0,72 | -0,13* |
| (n = 382) | (0,526) | (0,037) | (-beskonačno, -0,006) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na | |||
| dan s | |||
| tiazolidindionom+metformin | |||
| naspram titrirani | |||
| tiazolidindion+metformin | |||
| Promjena u 26. tjednu | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,042) | (-beskonačno; -0,35) |
| Promjena u 52. tjednu | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,048) | (-beskonačno; -0,28) |
| PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)* Dokazana je statistička neinferiornost i superiornost† Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prethodnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima | |||
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina i metformina u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od ≥ 65 godina starosti su procijenjene i nađeno je da odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika < 65 godina starosti.
Klinička sigurnost
Kardiovaskularna sigurnost
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.
Dodatno,prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0 %.
Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-strano 99 % Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3 % bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8 % bolesnika u placebo skupini.
| Tablica 4. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda | ||
| Broj bolesnika (%) | ||
| alogliptin 25 mg | placebo | |
| N = 2701 | N = 2679 | |
| Primarni kompozitni ishod [prvi događaj KV smrti, IM bez smrtnogishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Moždani udar bez smrtnog ishoda | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7 %) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5 %) u skupini na placebu. | ||
U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7 %
(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4 % (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-strano 99 % Interval pouzdanosti: 0-1,14].
Hipoglikemija
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % i 6,2 %, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % i 0,4 %, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5 %) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7 %) kao dodatak standardnoj terapiji.
U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.
Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.
Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika ≥ 65 godina starosti koji su liječeni s 25 mg alogliptina (3,8 %) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6 %).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vipdomet u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Rezultati ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazuju da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenih kao zasebne tablete.
Istodobna primjena 100 mg alogliptina jedanput na dan i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan tijekom 6 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina ili metformina.
Primjenom lijeka Vipdomet s hranom nije bilo promjene u ukupnoj izloženosti (AUC) alogliptinu ili metforminu. Međutim, srednje vršne koncentracije alogliptina i metformina u plazmi smanjile su se za 13 % i za 18 % ako je Vipdomet primijenjen s hranom. Nije bilo promjene u vremenu do vršne koncentracije u plazmi (tmax) za alogliptin, ali tmax za metformin bio je odgođen za 1,5 sat. Smatra se da te promjene nisu klinički značajne (vidjeti dolje).
Vipdomet treba uzimati dvaput na dan zbog farmakokinetike sadržanog metformina. Treba ga uzeti uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika lijeka Vipdomet u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).
U sljedećem dijelu navedene se farmakokinetička svojstva pojedinačnih sastojaka lijeka Vipdomet (alogliptin/metformin) kako su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.
Alogliptin
Pokazalo se da je farmakokinetika alogliptina slična kod zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100 %.
Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Alogliptin se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg zdravim ispitanicima, alogliptin se brzo apsorbirao s vršnom koncentracijom u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.
Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija u zdravih ispitanika ni u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća opseg terapijske doze). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17 %).
Distribucija
Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se djelatna tvar dobro distribuira u tkiva.
Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20 – 30 %.
Biotransformacija
Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60 – 70 % doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u mokraći.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva manje zastupljena metabolita,
N-demetilirani alogliptin, M-I (< 1 % izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (< 6 % izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.
In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.
U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.
In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (> 99 %) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije nađen u terapijskim dozama.
Eliminacija
Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76 % ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13 % stolicom.
Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.
Vremenska ovisnost
Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene jednokratne doze bila je slična izloženosti nakon intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestruke primjene.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (CrCl prema Cockcroft-Gault formuli):
blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bubrežne bolesti na hemodijalizi.
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona
kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze alogliptina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi neposredno nakon primjene alogliptina. Temeljem srednjih vrijednosti koncentracija dijalizata, u 3-satnoj hemodijalizi ukloni se približno 7 % djelatne tvari.) Kako bi se održala sistemska izloženost alogliptinu slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, te sa završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primijeniti nižu dozu alogliptina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ukupna izloženost alogliptinu bila je približno
10 % niža, a vršna izloženost alogliptinu oko 8 % niža u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Smatra se da takvo sniženje nije klinički značajno. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9).
Dob, spol, rasa, tjelesna težina
Dob (65 – 81 godina starosti), spol, rasa (bijelci, crnci ili Azijati) i tjelesna težina nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije ispitana. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2 i gore).
Metformin
Apsorpcija
Nakon primjene peroralne doze metformina najveća koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon približno 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metforminklorida je približno 50 – 60 % u zdravih ispitanika. Neapsorbirana frakcija u stolici bila je nakon peroralne doze 20 – 30%.
Nakon peroralne primjene apsorpcija metformina odvija se do zasićenja i nepotpuna je. Pretpostavlja se da je farmakokinetika metformina nelinearna.
Pri preporučenim dozama i shemama doziranja metformina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 24 do 28 sati i općenito su manje od 1 µg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima najviše razine metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 µg/ml, čak i pri najvišim dozama.
Hrana neznatno odgađa i smanjuje opseg apsorpcije metformina. Nakon peroralne primjene tablete od 850 mg metforminklorida, vršna koncentracija u plazmi bila je 40 % niža. AUC je bio smanjen za
25 %, a vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi (Tmax) bilo je produženo za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Distribucija
Vezanje na proteine plazme je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža od vršne koncentracije u plazmi i čini se da se postižu istovremeno. Crvene krvne stanice najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak u distribuciji. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) je između 63 – 276 l.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nisu pronađeni metaboliti u ljudi.
Eliminacija
Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min, što ukazuje da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze, prividni terminalni poluvijek eliminacije je približno 6,5 sati.
Kad je funkcija bubrega oštećena, bubrežni klirens se smanjuje razmjerno smanjenju klirensa kreatinina, te se poluvijek eliminacije produljuje i dovodi do povećanih razina metformina u plazmi.
Vipdomet
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog sadržanog metformina, Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili sa završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Jezgra tablete
Manitol
Celuloza, mikrokristalična Povidon K30 Krospovidon Tip A Magnezijev stearat
Film-ovojnica
Hipromeloza Talk
Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)
Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196, 200 ili višestruka pakiranja koja sadrže 196 (2 pakiranja po 98) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.