AQUMELDI 0,25 mg raspadljive tablete za usta

AQUMELDI je indiciran za liječenje zatajenja srca u djece od rođenja do manje od 18 godina.

Liječenje lijekom AQUMELDI treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju pedijatrijskih bolesnika

sa zatajenjem srca. Doziranje

Početna/testna doza

0,01 do 0,04 mg/kg (najviše 2 mg) kao jedna početna doza.

• Prije davanja testne doze potrebno je provjeriti krvni tlak i funkciju bubrega. U slučaju da je sistolički krvni tlak niži od 5. percentila ili kreatinin iznad normalne granice za dob, enalapril se ne smije davati.

• Testna doza mora biti na donjoj granici raspona za manje stabilne bolesnike i u dojenčadi dobi

  <30 dana.

• Krvni tlak treba pratiti u razmacima od 1 do 2 sata nakon početne doze. Ako je sistolički krvni tlak niži od 5. percentila, potrebno je prekinuti primjenu enalaprila i pružiti odgovarajuću kliničku skrb.

  Ciljna doza / doza održavanja

  0,15 do 0,3 mg/kg (najviše 20 mg) na dan u jednoj dozi ili podijeljeno u dvije doze, 8 sati nakon testne doze.

  Dozu treba prilagoditi pojedincu na temelju krvnog tlaka, razine kreatinina i kalija u serumu.

• Ako je sistolički krvni tlak viši ili jednak 5. percentilu, a kreatinin u serumu nije veći od 1,5 × početne vrijednosti, razmotriti titraciju doze enalaprila naviše.

• Ako je sistolički krvni tlak niži od 5. percentila, a kreatinin u serumu viši od 2 × početne

  vrijednosti, primjenu enalaprila treba prekinuti.

• Ako je sistolički krvni tlak niži od 5. percentila, a kreatinin u serumu iznosi između 1,5 i 2 × početne vrijednosti, potrebno je titrirati dozu enalaprila naniže.

• Ako je sistolički krvni tlak jednak ili viši od 5. percentila, a kreatinin u serumu viši od 2 × početne vrijednosti, dozu enalaprila treba titrirati naniže.

• Ako je sistolički krvni tlak jednak ili viši od 5. percentila, a kreatinin u serumu između 1,5 do 2

  × početne vrijednosti, potrebno je nastaviti liječenje istom dozom enalaprila.

  Ako je kalij u bilo kojoj fazi ≥ 5,5 mmol/l, primjenu enalaprila treba privremeno prekinuti. Nakon povlačenja hiperkalijemije, ponovno započeti primjenu enalaprila pri istoj ili nižoj razini doze. Ako se hiperkalijemija ponovno pojavi, treba ponoviti prethodno navedeno i ponovno započeti primjenu na nižoj razini doze. Ako je razina kalija u više navrata iznad 5,5 mmol/l, unatoč višestrukom smanjenju doza, liječenje enalaprilom treba trajno prekinuti.

  Ako se propusti doza lijeka AQUMELDI, sljedeću dozu treba primijeniti kao i obično. Nemojte

  primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

  Posebne populacije

  Oštećenje funkcije bubrega

  U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba slijediti posebne mjere opreza (vidjeti dijelove 4.3 i

  4.4):

• Enalapril je kontraindiciran u pedijatrijskih bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (engl.

  glomerular filtration rate, GFR) <30 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio 4.3).

• GFR ≥50 ml/min/1,73 m²: Nije potrebna prilagodba doze.

• GFR ≥30-<50 ml/min/1,73 m²: Započeti s 50 % jednokratne doze i primjenjujte dozu u intervalima od 12 sati.

• Za dijalizu: Započeti s 25 % uobičajene jednokratne doze i primjenjujte dozu u intervalima od 12 sati.

  Dozu treba povećavati do najviše moguće podnošljive dozu ovisno o učinku. Ovisno o kliničkom stanju bolesnika, koncentraciju kreatinina i kalija treba provjeriti u roku od dva tjedna nakon početka liječenja, a zatim najmanje jednom godišnje.

  Oštećenje funkcije jetre

  Nema dostupnih podataka o liječenju pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Smatra se

  prilagodba doze nije potrebna, no takvu djecu treba liječiti enalaprilom samo pod strogim nadzorom.

  Ne preporučuje se liječenje djece mlađe od jednog mjeseca s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti

  dio 4.4).

  Djeca mlađa od 30 dana

  Liječenje dojenčadi dobi < 30 dana treba provoditi samo uz strogo praćenje, među ostalim, krvnog

  tlaka, razine kalija u serumu i funkcije bubrega.

  Način primjene

  Samo za peroralnu primjenu. Staviti na jezik ili u usnu šupljinu i ostaviti da se rasprši. AQUMELDI se može uzimati uz obrok ili bez njega.

  Za upute o primjeni početnih doza < 0,25 mg i u slučaju primjene putem cjevčice za hranjenje, vidjeti

  dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEi).

• Anamneza angioedema povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorom.

• Nasljedni ili idiopatski angioedem.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Istodobna primjena lijeka AQUMELDI s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom (lijekom koji sadrži inhibitor neprilizina) zbog povećanog rizika od angioedema. AQUMELDI se ne smije primjenjivati unutar 36 sati od prelaska na sakubitril/valsartan ili sa njega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

• Pedijatrijski bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 4.2).

Simptomatska hipotenzija

U bolesnika sa zatajenjem srca, s povezanom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, uočena je simptomatska hipotenzija. Najveća je vjerojatnost da će se pojaviti u bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, što se odražava u primjeni visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemiji ili funkcionalnom oštećenju funkcije bubrega. U tih bolesnika terapiju treba započeti pod liječničkim nadzorom, a bolesnike treba pažljivo pratiti svaki put kada se doza lijeka AQUMELDI i/ili diuretika prilagođava. Sličan pristup može se primijeniti kod bolesnika s ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preveliki pad krvnog tlaka može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog inzulta.

U nekih bolesnika sa zatajenjem srca koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, može doći do dodatnog sniženja sistemskog krvnog tlaka pri primjeni lijeka AQUMELDI. Ovaj je učinak očekivan i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid liječenja diuretikom i/ili lijekom AQUMELDI.

Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu intravensku infuziju otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za daljnje doze koje se obično mogu davati bez poteškoća nakon što se uslijed povećanja volumena krvni tlak poveća.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svi vazodilatatori, ACE inhibitori trebaju se davati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom valvularnog i izlaznog trakta lijevog ventrikula i izbjegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamički značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Zatajenje bubrega zabilježeno je u vezi s primjenom enalaprila pretežno u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili postojećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i na odgovarajući način liječi, zatajenje bubrega povezano s liječenjem enalaprilom obično je reverzibilno (vidjeti dio 4.8).

U nekih hipertenzivnih bolesnika, bez očite postojeće bolesti bubrega, došlo je do povećanja vrijednosti uree i kreatinina u krvi kada se enalapril primjenjivao istodobno s diuretikom. Možda će biti potrebno smanjiti dozu enalaprila i/ili prekinuti primjenu diuretika (vidjeti dio 4.2). U takvim slučajevima treba uzeti u obzir mogućnost postojanja podležeće stenoze bubrežne arterije (vidjeti dio o renovaskularnoj hipertenziji u nastavku).

Renovaskularna hipertenzija

Povećani je rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije u slučaju kada se bolesnici s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima. Može doći do gubitka funkcije bubrega uz tek blage promjene kreatinina u serumu. U tih bolesnika liječenje treba započeti pod strogim liječničkim nadzorom s niskim dozama, uz pažljivu titraciju i praćenje funkcije bubrega.

Presađivanje bubrega

Ne postoje iskustva s primjenom lijeka AQUMELDI u bolesnika koji su nedavno primili presadak

bubrega. Stoga se liječenje lijekom AQUMELDI ne preporučuje.

Zatajenje jetre

ACE inhibitori rijetko su povezani sa sindromom koji započinje kao kolestatska žutica ili hepatitis i progredira do fulminantne nekroze jetre, (ponekad) sa smrtnim ishodom. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Bolesnici liječeni ACE inhibitorima kod kojih se razvije žutica ili značajno povise vrijednosti jetrenih enzima moraju prestati uzimati ACE inhibitor i potreban im je odgovarajući medicinski nadzor.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih otežavajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Enalapril treba primjenjivati s velikim oprezom u bolesnika s kolagenom vaskularnom bolešću, bolesnika koji primaju terapiju imunosupresivima, liječe se alopurinolom ili prokainamidom ili ako je prisutno više tih otežavajućih čimbenika, osobito ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od tih bolesnika došlo je do ozbiljnih infekcija koje u nekolicini slučajeva nisu odgovarale na intenzivno antibiotsko liječenje. Ako se enalapril primjenjuje u takvih bolesnika, preporučuje se periodičko praćenje broja leukocita i bolesnike treba uputiti da prijave sve znakove infekcije.

Preosjetljivost/angioedem

Prijavljen je angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glasnica i/ili larinksa kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. On se može pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. U takvim slučajevima primjena lijeka AQUMELDI mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće praćenje bolesnika kako bi se osiguralo da su se simptomi u potpunosti povukli prije otpusta iz bolnice. Čak i u slučajevima kad je oticanje ograničeno samo na jezik i nema respiratornog zatajenja, može biti potrebno dulje nadzirati bolesnika jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Vrlo su rijetko zabilježeni smrtni slučajevi kao posljedica angioedema povezanog s edemom larinksa ili edemom jezika. U bolesnika kojima su zahvaćeni jezik, glasnice ili larinks vjerojatno će doći do opstrukcije dišnih putova, osobito ako u anamnezi imaju kirurški zahvat na dišnim putovima. Kada je vjerojatno da će zbog zahvaćenosti jezika, glasnica ili larinksa doći do opstrukcije dišnih putova, bez odlaganja se mora započeti s odgovarajućim liječenjem koje može uključivati supkutanu primjenu otopine epinefrina koncentracije 1:1000 i/ili mjerama osiguravanja prohodnosti dišnih putova.

U bolesnika crne rase prijavljena je veća incidencija angioedema kod primjene ACE inhibitora u

usporedbi s bolesnicima drugih rasa.

Kod bolesnika s anamnezom angioedema koji nije bio povezan s primjenom ACE inhibitora može postojati povećani rizik od angioedema tijekom primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Bolesnici koji istodobno primaju ACE inhibitor i terapiju inhibitorom neprilizina (npr. sakubitril, racekadotril) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena enalaprila sa sakubitrilom/valsartanom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze enalaprila. Ako je liječenje sakubitrilom/valsartanom prekinuto, terapija enalaprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije otrovima opnokrilaca

Po život opasne anafilaktoidne reakcije javile su se rijetko u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom primjene ACE inhibitora prije svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL-afereze

Po život opasne anafilaktoidne reakcije javile su se rijetko u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (engl. low-density lipoprotein, LDL) dekstran sulfatom. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom primjene ACE inhibitora prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije prijavljene su u bolesnika dijaliziranih visokopropusnim membranama (npr. AN 69^®) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U tih bolesnika treba razmotriti primjenu druge vrste membrana za dijalizu ili druge skupine antihipertenziva.

Hipoglikemija

Bolesnike s dijabetesom koji se liječe peroralnim antidijabeticima ili inzulinom i počinju uzimati ACE inhibitor treba upozoriti da pažljivo prate je li došlo do pojave hipoglikemije, posebno tijekom prvog mjeseca kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.5).

Kašalj

Kod primjene ACE inhibitora zabilježen je kašalj. Kašalj je karakteristično neproduktivan, uporan i povlači se nakon prekida terapije. Kod diferencijalne dijagnoze kašlja potrebno je uzeti u obzir i kašalj izazvan ACE inhibitorom.

Operativni zahvati/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim operativnim zahvatima ili anesteziji lijekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril inhibira stvaranje angiotenzina II koje je posljedica kompenzacijskog lučenja renina. Ako nastupi hipotenzija za koju se ocijeni da je posljedica tog mehanizma, ona se može korigirati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Povećanja razine kalija u serumu primijećena su u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije u bolesnika uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, stariju dob (> 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebice dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istodobnu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjestaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij; ili one bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s povećanjem kalija u serumu (npr. heparin, lijekove koji sadrže trimetoprim, kao što je kotrimoksazol). Novorođenčad je izložena povećanom riziku od razvoja hiperkalijemije.

Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji štede kalij, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu, posebno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja razine kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Ako se istodobna primjena enalaprila i bilo kojeg od navedenih lijekova smatra primjerenom, treba ih primjenjivati s oprezom i učestalo pratiti razinu kalija u serumu (vidjeti dio 4.5).

Litij

Kombinacija litija i enalaprila u načelu se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega). Blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom liječnika specijalista i uz učestalo pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s

dijabetičkom nefropatijom. Trudnoća

Primjena ACE inhibitora ne smije se započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom smatra nužnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na liječenje drugim lijekovima s utvrđenim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći. Nakon što se dijagnosticira trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i, ako je to primjenjivo, započeti s primjenom drugog lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, čini se da je enalapril manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka kod bolesnika crne rase u odnosu na bolesnike drugih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji crne rase.

Pedijatrijska populacija

AQUMELDI se ne preporučuje za djecu s drugim indikacijama osim zatajenja srca.

Preporučuje se oprez kod djece mlađe od mjesec dana jer ona mogu biti vrlo osjetljiva na lijek. Malo je podataka o primjeni lijeka AQUMELDI u djece mlađe od mjesec dana u kliničkim ispitivanjima (n = 4). Potrebno je pomno pratiti sve znakove štetnih događaja i razine elektrolita.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu dostupni podaci o liječenju pedijatrijskih ispitanika s postojećim bolestima jetre. Pedijatrijske ispitanike s postojećim bolestima jetre stoga treba liječiti enalaprilom samo pod strogim nadzorom. Ne preporučuje se liječenje djece mlađe od mjesec dana s oštećenjem jetre.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcije s lijekom AQUMELDI u odrasloj ili pedijatrijskoj populaciji. Ispitivanja interakcije s enalaprilom provedena su samo u odraslih osoba.

Blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija u serumu

ACE inhibitori umanjuju gubitak kalija izazvan diuretikom. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija, nadomjesci soli koji sadrže kalij ili drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija u serumu (npr. heparin, lijekovi koji sadrže trimetoprim, kao što je kotrimoksazol) mogu značajno povisiti razine kalija u serumu. Ako se istodobna primjena enalaprila i bilo kojeg od navedenih lijekova smatra primjerenom, treba ih primjenjivati s oprezom i učestalo pratiti razinu kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do gubitka volumena i rizika od hipotenzije kod započinjanja liječenja enalaprilom (vidjeti dio 4.4). Hipotenzivno djelovanje može se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili započinjanjem liječenja niskom dozom enalaprila.

Antihipertenzivi

Istodobna primjena tih lijekova može povećati hipotenzivni učinak enalaprila. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni tlak.

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora zabilježeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnost. Istodobna primjena tiazidnih diuretika može dodatno povećati koncentracije litija i time povećati rizik od toksičnosti litija kod primjene s ACE inhibitorima.

Primjena enalaprila s litijem se ne preporučuje, ali ako je ta kombinacija neophodna, potrebno je pažljivo pratiti razinu litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istodobna primjena određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može dovesti do snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID-ovi), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID-ovi), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori), mogu umanjiti učinak diuretika i drugih antihipertenziva. NSAID-ovi, uključujući selektivne COX-2 inhibitore, stoga mogu umanjiti antihipertenzivni učinak antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora.

Istodobna primjena NSAID-ova (uključujući COX-2 inhibitora) s antagonistima angiotenzin II receptora ili ACE inhibitorima pokazuje aditivan učinak na porast razine kalija u serumu i može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije. Ti su učinci obično reverzibilni. Rijetko može doći do akutnog zatajenja bubrega, posebno u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega (kao što su starije osobe ili bolesnici s gubitkom volumena, uključujući one koji se liječe diureticima). Stoga ovu kombinaciju treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Potrebno je održavati adekvatnu hidraciju bolesnika i razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon započinjanja istodobne terapije te periodički nakon toga.

Zlato

Rijetko su prijavljene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju navale crvenila u licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) u bolesnika koji su istodobno primali terapiju injektabilnim zlatom (natrijev aurotiomalat) i terapiju ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR)

Bolesnici koji istodobno primaju terapiju mTOR inhibitorom (npr. temsirolimusom, sirolimusom,

everolimusom) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.4). Inhibitori neprilizina

Bolesnici koji istodobno primaju ACE inhibitor i terapiju inhibitorom neprilizina (npr. sakubitril, racekadotril) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena enalaprila sa sakubitrilom/valsartanom kontraindicirana je jer istodobna inhibicija neprilizina i ACE-a može povećati rizik od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološka ispitivanja upućuju na to da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova (inzulina, peroralnih hipoglikemika) može pojačati učinak sniženja razine glukoze u krvi, uz rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima kombiniranog liječenja i u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Bolesnici koji uzimaju istodobnu terapiju vildagliptinom mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni učinak ACE inhibitora.

Acetilsalicilatna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se može sigurno primjenjivati istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (u kardiološkim

dozama), tromboliticima i beta-blokatorima. Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Trudnoća

Na temelju iskustva primjene u ljudi, ACE inhibitori, uključujući enalapril, uzrokuju kongenitalne malformacije (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnij, usporavanje osifikacije lubanje, kontrakture udova, kraniofacijalne deformacije te razvoj hipoplastičnih pluća) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) kada se primjenjuju tijekom trudnoće.

Lijek AQUMELDI kontraindiciran je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće i ne preporučuje se u prvom tromjesečju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i do tjedan dana nakon liječenja.

Zabilježena je pojava oligohidramnija u majke, koji vjerojatno predstavlja smanjenu funkciju bubrega u fetusa, a može dovesti do kontraktura udova, kraniofacijalnih deformacija te razvoja hipoplastičnih pluća. Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo promatrati radi otkrivanja hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Lijek AQUMELDI i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko do te mjere da se ne mogu isključiti učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad (vidjeti dio 5.2).

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije lijekom AQUMELDI, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima enalaprila na plodnost u ljudi. U štakora liječenje enalaprilom nije imalo učinka na parenje ili plodnost (vidjeti dio 5.3).

AQUMELDI malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do omaglice ili umora, što može utjecati na koncentraciju i koordinaciju. To može utjecati na obavljanje

poslova koji zahtijevaju određene vještine, kao što su upravljanje vozilima, vožnja bicikla ili rad sa

strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave povezane s lijekom zabilježene u djece bile su kašalj (5,7 %), povraćanje (3,1 %), mikroalbuminurija (3,1 %), hiperkalijemija (2,9 %), hipotenzija (1,4 %) i posturalna omaglica (1,2 %).

Tablični popis nuspojava na lijek

Djeca

Učestalost nuspojava navedena u Tablici 1. proizlazi iz kliničkih ispitivanja u djece koja su primala lijek AQUMELDI zbog zatajenja srca. Ukupno 86 djece u tim ispitivanjima primalo je enalapril najviše godinu dana. Zbog toga su podaci ograničeni.

Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, pri čemu su najčešće nuspojave navedene prve, sukladno sljedećem: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1. Popis nuspojava u djece sa zatajenjem srca

Odrasli

Tablete enalaprila ocijenjene su s obzirom na sigurnost u više od 10 000 odraslih bolesnika i u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo 2314 hipertenzivnih bolesnika i 363 bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca. Nuspojave i učestalost u odrasloj populaciji navedeni su u Tablici 2.

Tablica 2. Popis nuspojava u odrasloj populaciji

* Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati neke ili sve sljedeće simptome: vrućicu, serozitis, vaskulitis, mijalgiju/miozitis, artralgiju/artritis, pozitivna antinuklearna antitijela, povećanu brzinu sedimentacije eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu. Mogu se pojaviti osip, fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.

Pedijatrijska populacija

Krvni tlak i frekvencija srca

Nakon prvog uzimanja lijeka AQUMELDI nisu zabilježene promjene krvnog tlaka ili frekvencije srca u pedijatrijskih bolesnika sa zatajenjem srca koji prethodno nisu bili liječeni ni u onih koji su prethodno primili ACEi tijekom osmosatnog razdoblja promatranja. Tijekom prvih 8 tjedana liječenja, srednje vrijednosti krvnog tlaka nisu se s vremenom mijenjale. Isti trend uočen je i za frekvenciju srca. Srednja vrijednost arterijskog tlaka, na temelju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka, povećala se u svakoj dobnoj skupini tijekom razdoblja 10-mjesečnog ispitivanja koje je uslijedilo, osim u djece u dobi od 6 do 12 mjeseci kod koje je došlo do neznatnog smanjenja.

Sigurnosni parametri bubrega

Tijekom liječenja u razdoblju ispitivanja od 12 mjeseci, vrijednosti kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), GFR-a i razine kalija uglavnom su bile unutar normalnog raspona i konstantne u pedijatrijskih bolesnika sa zatajenjem srca. Jedina razlika zabilježena je u djece u dobi od rođenja do tri mjeseca u koje su razine BUN-a bile znatno više na kraju ispitivanja u usporedbi s početkom ispitivanja, srednja vrijednost (± standardna devijacija (SD) 4,4 (± 1,8) u odnosu na 2,8 (± 1,4), p = 0,0001). U pedijatrijskih bolesnika sa zatajenjem srca, mikroalbuminurija je dosljedno prijavljivana od prvog posjeta samo u jednog bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom. Budući da je taj bolesnik prijevremeno napustio ispitivanje i praćenje nije nastavljeno, dostupni su samo ograničeni podaci. Mikroalbuminurija je slučajno zabilježena u tri druga slučaja, ali je u drugim posjetima mikroalbumin bio unutar normalnog raspona. Vrijednosti za preostale bolesnike bile su slične u svim dobnim skupinama tijekom čitavog ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju enalaprilom u odraslih te nema posebnih podataka za djecu. Najistaknutije karakteristike predoziranja koje su do sada prijavljene jesu izražena hipotenzija (koja započinje oko šest sati nakon uzimanja tableta), istodobno s blokadom sustava renin-angiotenzin, i stupor. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati cirkulatorni šok, poremećaje ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg odnosno 440 mg enalaprila prijavljene su razine enalaprilata u serumu 100 i 200 puta više od razina koje se obično uočavaju nakon primjene terapijskih doza.

Preporučeno liječenje u slučaju predoziranja je intravenska infuzija otopine natrijeva klorida od

9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Ako dođe do hipotenzije, bolesnika treba postaviti u šok položaj. Ako je moguće, može se razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenski primijenjenim katekolaminima. Ako su tablete progutane nedavno, treba poduzeti mjere za uklanjanje

enalaprilmaleata (npr. izazvati povraćanje, isprati želudac, dati adsorbens ili natrijev sulfat). Enalapril se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Liječenje elektrostimulatorom srca (engl. pacemaker) indicirano je kod bradikardije otporne na liječenje. Treba stalno pratiti vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.