Piqray 50 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Piqray 50 mg
Piqray je indiciran u kombinaciji s fulvestrantom za liječenje postmenopauzalnih žena, i muškaraca, s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) i negativnim na receptor za humani epidermalni čimbenik rasta 2 (HER2) s PIK3CA mutacijom nakon progresije bolesti do koje je došlo na endokrinom režimu (vidjeti dio 5.1 te dio 4.2 za odabir bolesnika na temelju biomarkera).
Liječenje lijekom Piqray mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.
Bolesnici s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim rakom dojke odabiru se na temelju prisutnosti PIK3CA mutacije u uzorcima tumora ili plazme, potvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom s CE oznakom i odgovarajućom namjenom. Ako IVD medicinski proizvod s CE oznakom nije dostupan, treba koristiti drugi validirani test. Ako se ne otkrije mutacija u uzorku plazme, potrebno je testirati tumorsko tkivo ako je dostupno.
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg (dvije filmom obložene tablete od po 150 mg) alpelisiba jedanput na dan
kontinuirano. Najviša preporučena dnevna doza lijeka Piqray je 300 mg.
Ako se propusti doza, može se uzeti odmah nakon obroka i to unutar 9 sati od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo više od 9 sati, dozu za taj dan potrebno je preskočiti. Sljedećeg dana dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ako bolesnik povrati nakon uzimanja doze, ne smije uzeti dodatnu dozu toga dana te treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.
Piqray se primjenjuje uz fulvestrant. Preporučena doza fulvestranta je 500 mg primijenjenih intramuskularno 1., 15. i 29. dana, a nakon toga jednom mjesečno. Vidjeti cjelovite informacije o lijeku za fulvestrant.
Liječenje je potrebno nastaviti dokle god se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Moguće je da će biti potrebne prilagodbe doze radi poboljšanja podnošljivosti.
Prilagodbe doze
Radi zbrinjavanja teških ili nepodnošljivih nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, smanjiti dozu i/ili trajno ukinuti primjenu lijeka Piqray. Ako je potrebno smanjenje doze, smjernice za smanjenje doze zbog nuspojava navedene su u Tablici 1. Preporučuju se najviše dva smanjenja doze, nakon čega u bolesnika treba trajno ukinuti liječenje lijekom Piqray. Smanjenje doze mora se temeljiti na najgoroj prethodnoj toksičnosti.
Tablica 1 Smjernice za preporučeno smanjenje doze zbog nuspojava1
| Razina doze lijeka Piqray | Doza i raspored | Broj i jačina tableta |
| Početna doza | 300 mg/dan kontinuirano | 2 tablete od 150 mg |
| Prvo smanjenje doze | 250 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg i 1 tableta od 50 mg |
| Drugo smanjenje doze | 200 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg |
| 1 Kod pankreatitisa dopušteno je samo jedno smanjenje doze. | ||
U Tablicama 2 – 5 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajno ukidanje primjene lijeka Piqray radi zbrinjavanja specifičnih nuspojava. U planu zbrinjavanja za svakog bolesnika liječnik koji provodi liječenje treba se voditi kliničkom prosudbom, što uključuje i potvrdu laboratorijskih vrijednosti ako se to smatra potrebnim, na temelju procjene koristi/rizika kod svakog pojedinog bolesnika.
Hiperglikemija
Uvijek je potrebno razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije, a ono se i preporučuje za preddijabetičke bolesnike ili one kojima je vrijednost glukoze natašte > 250 mg/dl ili 13,9 mmol/l, indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) ≥ 30 ili su u dobi ≥ 75 godina.
Za bolesnike s dijabetesom uvijek je potrebno posavjetovati se s dijabetologom ili zdravstvenim
radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.
Tablica 2 Prilagodba doze i zbrinjavanje hiperglikemije
| Vrijednosti glukozenatašte1 | Preporuka | ||
| Prilagodba doze i zbrinjavanje moraju se temeljiti samo na vrijednostima glukoze natašte(plazma/krv). | |||
| Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati liječenje peroralnim antidijabetikom2. | |||
| 1608,9 | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati peroralnu antidijabetičku terapiju2.Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na ≤ 160 mg/dl ili 8,9 mmol/l u roku od 21 dan uz odgovarajuću peroralnu antidijabetičku terapiju2,3, smanjiti dozu lijeka Piqray za 1 razinu doze i slijediti preporuke zaodređene vrijednosti glukoze natašte. | ||
| Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati peroralnu antidijabetičku terapiju2 i razmotriti dodatne antidijabetike kao što je inzulin3 na 1 – 2 dana dok se hiperglikemija ne povuče, prema kliničkoj indikaciji.Primijeniti intravensku hidraciju i razmotriti prikladnu terapiju (npr. intervenciju kod poremećaja elektrolita / ketoacidoze / hiperosmolarnosti). Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na ≤ 160 mg/dl ili 8,9 mmol/l u roku od 3 do 5 dana na odgovarajućoj antidijabetičkoj terapiji, nastaviti primjenu lijeka Piqray u sljedećoj nižoj dozi.Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na ≤ 160 mg/dl ili 8,9 mmol/l u roku od 3 do 5 dana na odgovarajućoj antidijabetičkoj terapiji, preporučuje se savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji je stručnjak za liječenje hiperglikemije.Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na ≤ 160 mg/dl ili 8,9 mmol/l u roku od 21 dan nakon odgovarajuće antidijabetičke terapije2,3, trajno ukinuti liječenje lijekom Piqray. | |||
| Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati odgovarajuću antidijabetičku terapiju2,3 (primijeniti intravensku hidraciju i razmotriti odgovarajuću terapiju [npr. intervenciju kod poremećaja elektrolita / ketoacidoze / hiperosmolarnosti]), ponovo provjeriti u roku od 24 sata te prema kliničkim indikacijama.Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na ≤ 500 mg/dl ili ≤ 27,8 mmol/l, slijediti specifične preporuke za vrijednosti glukoze natašte < 500 mg/dl. Ako se potvrdi vrijednost glukoze natašte > 500 mg/dl ili > 27,8 mmol/lnakon 24 sata, trajno ukinuti liječenje lijekom Piqray. | |||
| 1 | Razine glukoze natašte odražavaju stupnjeve hiperglikemije prema CTCAE verziji 4.03 CTCAE (engl. | ||
| Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave. | |||
| 2 | Potrebno je započeti primjenu odgovarajućih antidijabetika, kao što su metformin, SGLT2 inhibitori ili | ||
| senzibilizatori na inzulin (kao što su tiazolidindioni ili inhibitori dipeptidil peptidaze 4) te proučiti | |||
| relevantne informacije o lijeku za preporuke oko doziranja i titracije doze, uključujući lokalne smjernice | |||
| za liječenje šećerne bolesti. Metformin je bio preporučen u kliničkim ispitivanjima faze III sa sljedećom | |||
| uputom: Metformin je potrebno započeti u dozi od 500 mg jedanput na dan. Na temelju podnošljivosti, | |||
| doza metformina može se povećati na 500 mg dvaput na dan, nakon čega slijedi 500 mg uz doručak te | |||
| 1000 mg uz večernji obrok, a nakon toga daljnje povećanje na 1000 mg dvaput na dan prema potrebi | |||
| (vidjeti dio 4.4). | |||
| 3 | Prema preporuci iz kliničkih ispitivanja faze III, inzulin se može koristiti 1 – 2 dana dok se | ||
| hiperglikemija ne povuče. Međutim, to možda neće biti potrebno u većini slučajeva hiperglikemije | |||
| uzrokovane alpelisibom, s obzirom na kratak poluvijek alpelisiba i očekivanje da će se razine glukoze | |||
| normalizirati nakon privremenog prekida primjene lijeka Piqray. | |||
-
GGN – 160 mg/dl ili
-
GGN – 8,9 mmol/l
-
250 mg/dl ili
-
13,9 mmol/l
-
250 – 500 mg/dl ili
-
13,9 – 27,8 mmol/l
-
500 mg/dl ili
-
27,8 mmol/l
Pokazalo se da su dijabetički i preddijabetički status na početku, početni BMI ≥ 30 i početna dob
≥ 75 godina čimbenici rizika za hiperglikemiju u bolesnika liječenih alpelisibom. Ovi čimbenici rizika bili su prisutni u 72,9 % bolesnika s bilo kojim stupnjem hiperglikemije i u 83 % bolesnika s hiperglikemijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).
Osip
Može se razmotriti primjena peroralnog antihistaminika radi profilakse na početku liječenja lijekom Piqray. Uz to se preporučuju antihistaminici za zbrinjavanje simptoma osipa.
Potrebno je započeti liječenje topikalnim kortikosteroidom na prvi znak osipa, a sistemske kortikosteroide treba razmotriti u slučaju umjerenih do teških osipa. Ovisno o težini osipa moglo bi biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray, smanjiti dozu ili ga trajno ukinuti, kako je opisano u Tablici 3 (vidjeti dio 4.8).
Tablica 3 Prilagodba doze i zbrinjavanje osipa
| Stupanj1 | Preporuka |
| Svi stupnjevi | Uvijek razmotriti savjetovanje s dermatologom. |
| 1. stupanj(< 10 % površine tijela zahvaćeno aktivnom kožnom toksičnošću) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray.Započeti liječenje topikalnim kortikosteroidom.Razmotriti dodavanje terapije peroralnim antihistaminikom radi zbrinjavanja simptoma.Ako se aktivni osip ne poboljša unutar 28 danaodgovarajućeg liječenja, dodati nisku dozu sistemskogkortikosteroida. |
| 2. stupanj(10 – 30 % površine tijela zahvaćeno aktivnom kožnom toksičnošću) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray. Započeti ili intenzivirati liječenje topikalnim kortikosteroidom i peroralnim antihistaminikom. Razmotriti liječenje niskom dozom sistemskog kortikosteroida.Ako se osip poboljša do ≤ 1. stupnja unutar 10 dana, primjena sistemskih kortikosteroida se može prekinuti. |
| 3. stupanj (npr. težak osip koji ne reagira na zbrinjavanje lijekovima) (> 30 % površine tijela zahvaćeno aktivnom kožnom toksičnošću) | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray dok se osip nepoboljša do ≤ 1. stupnja.Započeti ili intenzivirati liječenje topikalnim/sistemskim kortikosteroidom i antihistaminikom.Nakon što se osip poboljša do ≤ 1. stupnja, ponovo nastaviti primjenu lijeka Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
| 4. stupanj (npr. teške bulozne, vezikulozne i eksfolijativne promjene na koži)(bilo koji % površine tijela povezan s ekstenzivnom superinfekcijom kod koje su indicirani intravenski antibiotici; posljedice opasne po život) | Trajno ukinuti primjenu lijeka Piqray. |
| 1 Određivanje stupnja prema CTCAE verziji 5.0 | |
Proljev ili kolitis
Tablica 4 Prilagodba doze i zbrinjavanje proljeva ili kolitisa
| Stupanj1 | Preporuka |
| 1. stupanj | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray. Započeti odgovarajuću terapijulijekovima i pratiti prema kliničkim indikacijama. |
| 2. stupanj2 | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju lijekovima i pratiti prema kliničkim indikacijama.Ako se proljev ili kolitis poboljšaju do ≤ 1. stupnja, nastaviti s lijekom Piqray u istoj dozi.U slučaju ponovne pojave proljeva ili kolitisa ≥ 2. stupnja, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do poboljšanja do ≤ 1. stupnja, zatim nastavitis lijekom Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
| 3. stupanj2,3 | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray.Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju lijekovima i pratiti premakliničkim indikacijama.Ako se proljev ili kolitis poboljšaju do ≤ 1. stupnja, nastaviti s lijekom Piqray usljedećoj nižoj dozi. |
| 4. stupanj2,3 | Trajno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| 1 Određivanje stupnja prema CTCAE verziji 5.0.2 U slučaju ≥ 2. stupnja, razmotriti dodatno liječenje, npr. steroidima.3 Bolesnike je potrebno dodatno zbrinuti prema lokalnom standardnom liječenju, što uključuje praćenjeelektrolita, primjenu antiemetika i antidijaroika i/ili nadomještanje tekućine i elektrolita prema kliničkim indikacijama. | |
Ostale toksičnosti
Tablica 5 Prilagodba doze i zbrinjavanje ostalih toksičnosti (isključujući hiperglikemiju, osip i proljev ili kolitis)
| Stupanj1 | Preporuka |
| 1. ili 2. stupanj | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Piqray. Započeti odgovarajuću terapijulijekovima i pratiti prema kliničkim indikacijama2,3. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka do ≤ 1. stupnja, zatimnastaviti s primjenom u sljedećoj nižoj dozi2. |
| 4. stupanj | Trajno ukinuti primjenu lijeka Piqray3. |
| 1 Određivanje stupnja prema CTCAE verziji 5.02 Kod pankreatitisa 2. i 3. stupnja, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do poboljšanja do≤ 1. stupnja te ponovo nastaviti u sljedećoj nižoj dozi. Dopušteno je samo jedno smanjenje doze. Akose ponovo javi toksičnost, trajno ukinuti liječenje lijekom Piqray.3 Kod povišenja ukupnog bilirubina 2. stupnja, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka do ≤ 1. stupnja te ponovo nastaviti u istoj dozi ako se stanje riješi za ≤ 14 dana ili nastaviti u sljedećoj nižoj dozi ako se riješi za > 14 dana. | |
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba režima doziranja u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničeni podaci za bolesnike u dobi ≥ 75 godina, a osobito za one ≥ 85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, budući da nema iskustva s primjenom lijeka Piqray u toj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju ispitivanja oštećenja funkcije jetre u neonkoloških ispitanika koji imaju oštećenu jetrenu funkciju, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, B odnosno C) (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Piqray u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Piqray je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se moraju progutati cijele. Ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja. Tablete koje su prelomljene, napuknute ili na neki drugi način oštećene ne smiju se uzimati.
Tablete treba uzimati odmah nakon obroka, otprilike u isto vrijeme svakog dana (vidjeti dio 5.2).
Fulvestrant
Zbog ograničenih podataka u bolesnika s prethodnom primjenom fulvestranta (n = 39, ispitivanje CBYL719X2101), smatra se da djelotvornost nije utvrđena u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).
Preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem), koje se očituju simptomima koji uključuju, između ostaloga, dispneju, navale crvenila, osip, vrućicu ili tahikardiju, bile su prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Piqray (vidjeti dio 4.8). Piqray se mora trajno ukinuti i ne smije se ponovo uvoditi u bolesnika s ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti.
Potrebno je odmah započeti odgovarajuće liječenje. Teške kožne reakcije
Teške kožne reakcije prijavljene su uz alpelisib. U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) prijavljen je u 2 (0,5 %) bolesnika te multiformni eritem u 3 (0,8 %) bolesnika. Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) bila je prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika koji imaju teške kožne reakcije u anamnezi.
Bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima teških kožnih reakcija (npr. prodromalni stadij vrućice, simptomi nalik gripi, lezije sluznice ili progresivni kožni osip). Ako su prisutni znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray dok se ne utvrdi etiologija reakcije. Preporučuje se posavjetovati se s dermatologom.
Ako se potvrdi teška kožna reakcija, Piqray je potrebno trajno ukinuti. Ne smije ga se ponovo uvoditi u bolesnika koji su imali prethodne teške kožne reakcije. Ako se teška kožna reakcija ne potvrdi, moglo bi biti potrebno privremeno prekinuti liječenje lijekom Piqray, smanjiti dozu ili trajno ukinuti liječenje, kako je opisano u Tablici 3 (vidjeti dio 4.2).
Hiperglikemija
Teška hiperglikemija, u nekim slučajevima povezana s neketotičnim hiperosmolarnim hiperglikemijskim sindromom (NKHHS) ili ketoacidozom, bila je uočena u bolesnika liječenih lijekom Piqray. Neki slučajevi ketoacidoze sa smrtnim ishodom su prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, hiperglikemija se pojavila učestalije u bolesnika koji su imali dijabetes (1 od 18 bolesnika [5,6 %] s 1.-2. stupnjem, te 15 od 18 bolesnika [83,3 %] s 3.-4. stupnjem), preddijabetes (55 od 192 bolesnika [28,6 %] s 1.-
2. stupnjem, te 91 od 192 bolesnika [47,4 %] s 3.-4. stupnjem), BMI ≥ 30 na probiru (21 od
91 bolesnika [23,1 %] s 1.-2. stupnjem, te 47 od 91 bolesnika [51,6 %] s 3.-4. stupnjem) ili dob
≥ 75 godina (10 od 46 bolesnika [21,7 %] s 1.-2. stupnjem, te 22 od 46 bolesnika [47,8 %] s 3.-
4. stupnjem).
Budući da se hiperglikemija može pojaviti s brzim nastupom nakon početka liječenja, preporučuje se učestalo provoditi samopraćenje tijekom prva 4 tjedna te osobito u prva 2 tjedna liječenja, prema kliničkim indikacijama. Specifičan raspored za praćenje glukoze natašte preporučuje se u Tablici 6.
U kliničkom ispitivanju faze III CBYL719C2301, bolesnici sa šećernom bolešću u anamnezi intenzivirali su uzimanje antidijabetika za vrijeme liječenja lijekom Piqray.
Sve je bolesnike potrebno upoznati s promjenama načina života koje mogu smanjiti hiperglikemiju (npr. ograničenja u prehrani i fizička aktivnost).
Tablica 6 Raspored praćenja glukoze natašte
| Preporučeni raspored za praćenje vrijednosti glukoze natašte i HbA1c u svih bolesnika liječenih lijekom Piqray | Preporučeni raspored praćenja vrijednosti glukoze natašte i HbA1c u bolesnika s dijabetesom, preddijabetesom, BMI-jem ≥ 30 ili udobi ≥ 75 godina liječenih lijekom Piqray | |
| Na probiru, prijepočetka liječenjalijekom Piqray | Napraviti pretragu za glukozu u plazmi natašte, HbA1c i optimizirati bolesnikovu razinu glukoze u krvi (vidjeti Tablicu 2). | |
| Nakon početka liječenja lijekom Piqray | Pratiti vrijednost glukoze natašte u 1., 2., 4., 6. i 8. tjednu nakon početka liječenja te svaki mjesec nakon toga. | |
| Redovito pratiti vrijednost glukoze natašte (u laboratoriju ili samostalno kod kuće), učestalije tijekom prva4 tjedna te osobito tijekom prva2 tjedna liječenja, prema uputamazdravstvenog radnika*. | Pratiti glukozu natašte (u laboratoriju ili samostalno kod kuće) svakodnevno tijekom prva 2 tjedna liječenja. Zatim nastaviti pratiti glukozu natašte onoliko često koliko je potrebno zakontroliranje hiperglikemije, prema uputama zdravstvenog radnika*. | |
| HbA1c je potrebno pratiti nakon 4 tjedna liječenja te svaka 3 mjeseca nakon toga. | ||
| Ako se razvije hiperglikemija nakon početka liječenja lijekom Piqray | Redovito pratiti glukozu natašte, prema lokalnom standardu liječenja, te najmanje dok se glukoza natašte ne smanji na normalne razine. | |
| Tijekom liječenja antidijabetikom nastaviti praćenje glukoze natašte najmanje jednom tjedno tijekom 8 tjedana, a nakon toga svaka 2 tjedna te pratiti glukozu natašte prema uputama zdravstvenog radnika koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije. | ||
| * Sva praćenja glukoze moraju se provoditi u skladu s preporukom liječnika kako je kliničkiindicirano. | ||
Bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima hiperglikemije (npr. pretjerana žeđ, učestalije mokrenje od uobičajenog ili veće količine mokraće nego inače, pojačani apetit uz gubitak težine).
U 258 bolesnika s hiperglikemijom, 86 % (222/258) zbrinuto je antidijabetikom, a 74,4 % (192/258) prijavilo je primjenu metformina kao jedinog lijeka ili u kombinaciji s drugim antidijabetikom (npr. inzulin, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), SGLT2 inhibitori i sulfonilureja).
Peroralni antidijabetici su korišteni u 204 bolesnika. Od tih 204 bolesnika, 19 (9,3 %) ih je prekinulo liječenje ispitivanim lijekom zbog hiperglikemije. Terapija inzulinom istodobno je primijenjena u 76 bolesnika, od kojih je 15 (19,7 %) prekinulo liječenje ispitivanim lijekom zbog hiperglikemije.
Od 206 bolesnika s hiperglikemijom ≥ 2. stupnja, 195 je imalo poboljšanje od najmanje 1 stupnja, a
medijan vremena do poboljšanja od prvog događaja bio je 8 dana (95 % CI: od 8 do 10 dana).
Od bolesnika s povišenom vrijednošću glukoze u plazmi natašte koji su nastavili liječenje fulvestrantom nakon trajnog ukidanja primjene lijeka Piqray (n = 80), kod 95,0 % (n = 76) su se vrijednosti glukoze u plazmi natašte vratile na početne.
Sigurnost lijeka Piqray u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 i nekontroliranom šećernom bolešću tipa 2 nije ustanovljena, budući da su ti bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja faze III. Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 u anamnezi bili su uključeni. Bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi mogla bi biti potrebna intenzivirana dijabetička terapija te pažljivo praćenje.
Ovisno o težini hiperglikemije moglo bi biti potrebno privremeno prekinuti doziranje lijeka Piqray, smanjiti dozu ili lijek trajno ukinuti kako je opisano u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis, uključujući ozbiljne slučajeve pneumonitisa / akutne intersticijske plućne bolesti, bio je prijavljen u bolesnika liječenih lijekom Piqray u kliničkim ispitivanjima. Bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili one koji su se pogoršali. U bolesnika koji imaju nove respiratorne simptome ili one koji su se pogoršali ili ako postoji sumnja na pneumonitis, liječenje lijekom Piqray mora se odmah privremeno prekinuti, a bolesnika je potrebno pregledati zbog mogućnosti pojave pneumonitisa. Potrebno je razmotriti dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, kašalj, dispneja ili intersticijski infiltrati na radiološkom pregledu te u kojih su isključeni infektivni, neoplastični i ostali uzroci pomoću odgovarajućih pretraga. Primjena lijeka Piqray mora se trajno ukinuti u svih bolesnika s potvrđenim pneumonitisom.
Proljev ili kolitis
Bolesnike treba nadzirati radi proljeva i drugih simptoma kolitisa, poput bolova u abdomenu te sluzi ili krvi u stolici.
Teški proljev i kliničke posljedice poput dehidracije i akutnog oštećenja bubrega prijavljene su tijekom liječenja lijekom Piqray, a povukle su se uz odgovarajuću intervenciju. U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, proljev je imalo 57,7 % bolesnika
(n = 217) tijekom liječenja lijekom Piqray. Proljev 3. stupnja javio se u 6,1 % (n = 23) bolesnika bez prijavljenih nuspojava 4. stupnja. Među bolesnicima s proljevom 2. ili 3. stupnja (n = 94), medijan vremena do prve pojave bio je 49,5 dana (raspon: od 1 dan do 1731 dan).
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, smanjenja doze lijeka Piqray bila su potrebna u 4,8 % bolesnika, a 2,7 % bolesnika trajno je ukinulo primjenu lijeka Piqray zbog proljeva. U 217 bolesnika koji su imali proljev, u 62,2 % (135/217) bili su potrebni antidijaroici (npr. loperamid) radi zbrinjavanja simptoma.
Na temelju težine proljeva ili kolitisa, Piqray može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje ili trajno ukidanje doze kako je opisano u Tablici 4 (vidjeti dio 4.2).
Bolesnike treba savjetovati da započnu liječenje protiv proljeva, povećaju peroralni unos tekućina i obavijeste svog liječnika ako se proljev ili drugi simptomi kolitisa jave dok uzimaju Piqray. U slučaju kolitisa, može se razmotriti dodatno liječenje, npr. steroidima, ukoliko je klinički indicirano.
Osteonekroza čeljusti
Potreban je oprez kad se Piqray i bisfosfonati ili inhibitori RANK-liganda (npr. denosumab) koriste istodobno ili jedan nakon drugog. Liječenje lijekom Piqray ne smije se započinjati u bolesnika s aktualnom osteonekrozom čeljusti uslijed prethodne ili istodobne terapije bisfosfonatima/denosumabom. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove ili pogoršane oralne simptome (kao što su mobilnost zubiju, bol ili oticanje, nezacjeljivanje afti ili iscjedak) tijekom liječenja lijekom Piqray.
U bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti potrebno je započeti standardno medicinsko
zbrinjavanje.
Simptomatska visceralna bolest
Djelotvornost i sigurnost ovog lijeka nisu ispitivane u bolesnika sa simptomatskom visceralnom
bolešću.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Lijekovi koji mogu povećati koncentracije alpelisiba u plazmi
Inhibitori proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP)
Alpelisib je in vitro supstrat BCRP-a. BCRP je uključen u hepatobilijarno izlučivanje alpelisiba i izlučivanje u crijevima, stoga inhibicija BCRP-a u jetri i crijevima tijekom eliminacije može dovesti do povećanja sistemske izloženosti alpelisibu. Zato se savjetuje oprez i praćenje zbog moguće toksičnosti tijekom istodobnog liječenja inhibitorima BCRP-a (npr. eltrombopagom, lapatinibom, pantoprazolom).
Lijekovi koji mogu smanjiti koncentracije alpelisiba u plazmi
Tvari koje snižavaju kiselost
Istodobna primjena ranitidina, antagonista receptora H2, u kombinaciji s jednokratnom peroralnom dozom alpelisiba od 300 mg neznatno je smanjila bioraspoloživost alpelisiba te smanjila ukupnu izloženost alpelisibu. Uz obrok niskog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl. low-fat low-calorie, LFLC) AUCinf se smanjio u prosjeku za 21 %, a Cmax za 36 % uz ranitidin. Bez obroka učinak je bio još izraženiji uz smanjenje AUCinf za 30 % i smanjenje Cmax za 51 % uz ranitidin u usporedbi s uzimanjem natašte bez istodobne primjene ranitidina. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala značajan učinak istodobne primjene tvari koje smanjuju kiselinu, uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste receptora H2 i antacide, na farmakokinetiku alpelisiba. Stoga se alpelisib može istodobno primjenjivati s tvarima koje smanjuju kiselinu, pod uvjetom da se alpelisib uzme odmah nakon hrane (vidjeti dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Primjena 600 mg rifampicina (snažnog induktora CYP3A4) jednom dnevno tijekom 7 dana, nakon čega je slijedila istodobna primjena s jednokratnom peroralnom dozom alpelisiba od 300 mg 8. dana, smanjila je Cmax alpelisiba za 38 % i AUC za 57 % u zdravih odraslih osoba (N = 25). Istodobna primjena 600 mg rifampicina jednom dnevno tijekom 15 dana uz 300 mg alpelisiba jednom dnevno od
8. do 15. dana smanjila je Cmax alpelisiba u stanju dinamičke ravnoteže za 59 % i AUC za 74 %.
Istodobna primjena sa snažnim induktorom CYP3A4 smanjila je AUC alpelisiba, što može smanjiti djelotvornost alpelisiba. Istodobnu primjenu alpelisiba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampicin, gospina trava) treba izbjegavati i potrebno je razmotriti odabir zamjenskog lijeka za istodobnu primjenu s alpelisibom, bez ili s minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Lijekovi kojima alpelisib može promijeniti koncentracije u plazmi
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
Nije potrebna prilagodba doze kada se alpelisib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 (npr. everolimus, midazolam), supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid), supstratima CYP2C9 (npr. varfarin), supstratima CYP2C19 (npr. omeprazol). Za supstrat CYP2B6, nisu uočene relevantne promjene u izloženosti prilikom istodobne primjene s alpelisibom, međutim rezultati se trebaju razmatrati s oprezom zbog ograničenih podataka (vidjeti dio 5.2).
U ispitivanju interakcije između lijekova, istodobna primjena alpelisiba s everolimusom, osjetljivim supstratom CYP3A4, potvrdila je da nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija (smanjenje AUC-a za 11,2 %) između alpelisiba i supstrata CYP3A4. Nije uočena promjena u izloženosti everolimusu pri dozama alpelisiba u rasponu od 250 do 300 mg.
U zdravih ispitanika, istodobna primjena supstrata CYP2C9 (S-varfarin) s alpelisibom povećala je izloženost S-varfarinu u prosjeku za 34 % za AUCinf i 19 % za Cmax, u usporedbi s primjenom samog S-varfarina, što ukazuje da je alpelisib slabi inhibitor CYP2C9.
Tvari koje su supstrati transportera
In vitro ispitivanja ukazala su na to da alpelisib (i/ili njegov metabolit BZG791) ima potencijal inhibiranja aktivnosti transportera lijeka OAT3 te crijevnog BCRP-a i P-gp-a. Alpelisib se mora oprezno primjenjivati u kombinaciji s osjetljivim supstratima tih transportera koji imaju uski terapijski indeks zato što bi alpelisib mogao povećati sistemsku izloženost tim supstratima.
Hormonski kontraceptivi
Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu potencijala interakcije između alpelisiba i hormonskih kontraceptiva.
Piqray je indiciran u muškaraca i postmenopauzalnih žena. Ne smije se koristiti u žena koje su trudne,
mogle bi biti trudne ili doje (vidjeti dio 4.1).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi treba obavijestiti da su ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja pokazali da alpelisib može naškoditi fetusu u razvoju. Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod štakora i kunića pokazala su da peroralna primjena alpelisiba tijekom organogeneze izaziva embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko žene reproduktivne dobi uzimaju Piqray, moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (npr. metode dvostruke zaštite) tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon prestanka liječenja lijekom Piqray.
Bolesnici muškog spola čije su partnerice trudne, mogle bi biti trudne ili bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti kondome tijekom spolnih odnosa dok uzimaju Piqray i još najmanje 1 tjedan nakon prestanka liječenja.
Vidjeti dio 4.6 sažetka opisa svojstava lijeka za fulvestrant. Trudnoća
Piqray nije indiciran te se ne smije koristiti u žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti
dio 4.1).
Nema podataka o primjeni alpelisiba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Piqray tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Prije početka liječenja lijekom Piqray potrebno je provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se alpelisib u majčino ili životinjsko mlijeko.
Zbog potencijala za ozbiljne nuspojave u dojenčadi, preporučuje se da žene ne bi smjele dojiti tijekom
liječenja i najmanje 1 tjedan nakon posljednje doze lijeka Piqray.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o učincima alpelisiba na plodnost. Na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i plodnosti u životinja, alpelisib može smanjiti plodnost u muškaraca i žena reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).
Piqray malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba savjetovati da budu oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjećaju umor ili zamagljeni vid tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene u 376 bolesnika u skupini koja je primala Piqray s fulvestrantom u dvostruko slijepim, placebo kontroliranim ispitivanjima
faze III CBYL719C2301 (N = 284) i CBYL719C2303 (N = 92).
Najčešće nuspojave lijeka (prijavljene s učestalošću > 20 % u kombiniranoj ispitivanoj populaciji s mutacijom i bez mutacije) bile su povišenje glukoze u plazmi (77,4 %), povišenje kreatinina (68,9 %), proljev (57,7 %), smanjenje broja limfocita (56,4 %), povišenje gama-glutamil transferaze (54,5 %), osip (50,0 %), povišenje alanin aminotransferaze (47,6 %), mučnina (46,3 %), anemija (45,7 %), umor (43,4 %), povišenje lipaze (40,2 %), smanjeni apetit (35,4 %), stomatitis (27,1 %), smanjenje glukoze u plazmi (26,9 %), povraćanje (26,9 %), smanjenje tjelesne težine (25,0 %), produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) (24,5 %), hipokalcijemija (23,7 %) i upala sluznice
(20,5 %).
Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja (prijavljene s učestalošću ≥ 2 %) bile su povišenje glukoze u plazmi (35,6 %), osip (20,2 %), povišenje gama-glutamil transferaze (13,3 %), smanjenje broja limfocita (8,8 %), povišenje lipaze (6,6 %), proljev (6,1 %), smanjenje tjelesne težine (5,9 %), umor (5,3 %), hipokalijemija (5,1 %), povišenje alanin aminotransferaze (4,5 %), anemija (4,0 %), hipertenzija (4,0 %), povišenje kreatinina (2,9 %), stomatitis (2,9 %), mučnina (2,4 %), osteonekroza čeljusti (2,4 %), upala sluznice (2,4 %) i akutna ozljeda bubrega (2,1 %).
Najčešće nuspojave lijeka koje su dovele do prekida liječenja bile su hiperglikemija (5,6 %), osip (5,1 %), proljev (2,7 %) i umor (1,9 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja faze III i nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 7) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 7 Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima faze III i nakon stavljanja lijeka u promet
| Nuspojava | Svi stupnjevi (%) | 3. ili 4. stupanj (%) | |
| Infekcije i infestacije | |||
| Infekcija mokraćnog sustava1 | Često | 35 (9,3) | 2 (0,5)* |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Anemija | Vrlo često | 172 (45,7) | 15 (4,0)* |
| Smanjenje broja limfocita | Vrlo često | 212 (56,4) | 33 (8,8) |
| Smanjenje broja trombocita | Vrlo često | 53 (14,1) | 3 (0,8) |
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Preosjetljivost2 | Često | 13 (3,5) | 2 (0,5)* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Povišenje glukoze u plazmi | Vrlo često | 291 (77,4) | 134 (35,6) |
| Smanjenje glukoze u plazmi | Vrlo često | 101 (26,9) | 1 (0,3) |
| Smanjeni apetit | Vrlo često | 133 (35,4) | 7 (1,9)* |
| Hipokalijemija | Vrlo često | 48 (12,8) | 19 (5,1) |
| Hipokalcijemija3 | Vrlo često | 89 (23,7) | 6 (1,6) |
| Smanjenje magnezija | Vrlo često | 40 (10,6) | 2 (0,5)* |
| Dehidracija | Često | 10 (2,7) | 1 (0,3)* |
| Ketoacidoza4 | Manje često | 3 (0,8) | 3 (0,8) |
| Neketotični hiperosmolarni hiperglikemijski sindrom (NKHHS) # | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Nesanica | Često | 28 (7,4) | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Glavobolja5 | Vrlo često | 60 (16,0) | 2 (0,5)* |
| Disgeuzija6 | Vrlo često | 52 (13,8) | 1 (0,3)* |
| Poremećaji oka | |||
| Zamućen vid | Često | 16 (4,3) | 1 (0,3)* |
| Suhoća oka | Često | 10 (2,7) | |
| Uveitis | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| Krvožilni poremećaji | |||
| Hipertenzija | Često | 34 (9,0) | 15 (4,0) |
| Limfedem | Često | 20 (5,3) | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Pneumonitis7 | Često | 6 (1,6) | 2 (0,5)* |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Proljev | Vrlo često | 217 (57,7) | 23 (6,1)* |
| Mučnina | Vrlo često | 174 (46,3) | 9 (2,4)* |
| Stomatitis8 | Vrlo često | 102 (27,1) | 11 (2,9)* |
| Povraćanje | Vrlo često | 101 (26,9) | 2 (0,5)* |
| Bol u abdomenu | Vrlo često | 63 (16,8) | 5 (1,3)* |
| Dispepsija | Vrlo često | 39 (10,4) | 1 (0,3) |
| Zubobolja | Često | 13 (3,5) | 1 (0,3)* |
| Gingivitis | Često | 11 (2,9) | 1 (0,3)* |
| Bol u zubnom mesu | Često | 12 (3,2) | |
| Heilitis | Često | 8 (2,1) | |
| Pankreatitis | Manje često | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Kolitis# | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| Nuspojava | Svi stupnjevi (%) | 3. ili 4. stupanj (%) | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Osip9 | Vrlo često | 188 (50,0) | 76 (20,2)* |
| Alopecija | Vrlo često | 63 (16,8) | |
| Pruritus | Vrlo često | 61 (16,2) | 3 (0,8)* |
| Suha koža10 | Vrlo često | 56 (14,9) | 1 (0,3)* |
| Eritem11 | Često | 22 (5,9) | 3 (0,8)* |
| Dermatitis12 | Često | 12 (3,2) | 2 (0,5)* |
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | Često | 7 (1,9) | |
| Multiformni eritem | Manje često | 3 (0,8) | 2 (0,5)* |
| Stevens-Johnsonov sindrom | Manje često | 2 (0,5) | 2 (0,5)* |
| Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskimsimptomima (DRESS)# | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| Angioedem# | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Mišićni spazmi13 | Često | 26 (6,9) | |
| Mialgija | Često | 23 (6,1) | 2 (0,5)* |
| Osteonekroza čeljusti14 | Često | 19 (5,1) | 9 (2,4)* |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Akutna ozljeda bubrega | Često | 22 (5,9) | 8 (2,1) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Umor15 | Vrlo često | 163 (43,4) | 20 (5,3)* |
| Upala sluznice | Vrlo često | 77 (20,5) | 9 (2,4)* |
| Periferni edem | Vrlo često | 56 (14,9) | |
| Pireksija | Vrlo često | 61 (16,2) | 3 (0,8) |
| Suhoća sluznice16 | Vrlo često | 46 (12,2) | 1 (0,3) |
| Edem17 | Često | 23 (6,1) | |
| Nuspojava | Svi stupnjevi (%) | 3. ili 4. stupanj (%) | |
| Pretrage | |||
| Smanjenje tjelesne težine | Vrlo često | 94 (25,0) | 22 (5,9)* |
| Povišenje kreatinina u krvi | Vrlo često | 259 (68,9) | 11 (2,9) |
| Povišenje gama-glutamil transferaze | Vrlo često | 205 (54,5) | 50 (13,3) |
| Povišenje alaninaminotransferaze | Vrlo često | 179 (47,6) | 17 (4,5) |
| Povišenje lipaze | Vrlo često | 151 (40,2) | 25 (6,6) |
| Produljeno aktiviranoparcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) | Vrlo često | 92 (24,5) | 3 (0,8)* |
| Smanjenje albumina | Vrlo često | 50 (13,3) | 1 (0,3)* |
| Povišenje glikoziliranoghemoglobina | Često | 10 (2,7) | |
| * Nisu zabilježene nuspojave 4. stupnja# Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Izvedene su iz spontanih izvješća za koja nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu vezu s izloženošću lijeku.1 Infekcija mokraćnog sustava: uključuje i jedan slučaj urosepse2 Preosjetljivost: uključuje i alergijski dermatitis3 Hipokalcijemija: uključuje i prilagođeno sniženje kalcija4 Ketoacidoza: uključuje i dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.4)5 Glavobolja: uključuje i nelagodu u glavi6 Disgeuzija: uključuje i ageuziju, hipogeuziju7 Pneumonitis: uključuje i intersticijsku bolest pluća8 Stomatitis: uključuje i aftozni ulkus i ulceraciju usne šupljine9 Osip: uključuje i makulopapularni osip, makularni osip, generalizirani osip, papularni osip, pruritičniosip10 Suha koža: uključuje i fisure kože, kserozu, kserodermu11 Eritem: uključuje i generalizirani eritem12 Dermatitis: uključuje i akneiformni dermatitis13 Mišićni spazmi: uključuje i nelagodu u mišićima14 Osteonekroza čeljusti: uključuje i osteonekrozu15 Umor: uključuje i asteniju16 Suhoća sluznice: uključuje i suha usta, vulvovaginalnu suhoću, suhu usnu17 Edem: uključuje i oticanje lica, edem lica, edem kapka | |||
Opis odabranih nuspojava
Hiperglikemija
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, hiperglikemija je bila prijavljena u 258 (68,6 %) bolesnika; događaji 2. stupnja (glukoza u plazmi natašte > 160-
250 mg/dl) bili su prijavljeni u 17,3 %, 3. stupnja (glukoza u plazmi natašte > 250-500 mg/dl) u 33,5 %, a 4. stupnja (glukoza u plazmi natašte > 500 mg/dl) u 4,0 % bolesnika.
Na temelju početnih vrijednosti glukoze u plazmi natašte i HbA1c, 51 % bolesnika smatralo se preddijabetičarima (glukoza u plazmi natašte > 100-125 mg/dl [5,6 do 6,9 mmol/l] i/ili HbA1c 5,7-6,4 %), dok se 4,8 % bolesnika smatralo dijabetičarima (glukoza u plazmi natašte ≥ 126 mg/dl
[≥ 7,0 mmol/l] i/ili HbA1c ≥ 6,5 %). Ukupno, u 76 % bolesnika koji su na početku bili preddijabetičari pojavila se hiperglikemija (bilo kojeg stupnja) tijekom liječenja alpelisibom. Kod svih bolesnika s hiperglikemijom ≥ 2. stupnja (glukoza u plazmi natašte > 160 mg/dl), medijan vremena do prve pojave bio je 15 dana (raspon: od 5 dana do 1458 dana) (na temelju laboratorijskih nalaza). Medijan trajanja hiperglikemije ≥ 2. stupnja bio je 8 dana (95 % CI: od 8 do 10 dana). U bolesnika s hiperglikemijom
≥ 2. stupnja, medijan vremena do poboljšanja (za barem jedan stupanj od prvog događaja) bio je
8 dana (95 % CI: od 8 do 10 dana). U 95,0 % bolesnika koji su nastavili s fulvestrantom nakon što su
prestali uzimati Piqray, razine glukoze u plazmi natašte vratile su se na početnu vrijednost (normalnu). Hiperglikemija je bila zbrinuta antidijabeticima, vidjeti dio 4.4.
Osip
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, slučajevi osipa (uključujući makulopapularni, makularni, generalizirani, papularni i pruritični osip, dermatitis i akneiformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena izazvano lijekom i genitalni osip) prijavljeni su u 195 (51,9 %) bolesnika. Osip je pretežno bio blag ili umjeren (1. ili 2. stupnja) i reagirao je na terapiju, a u nekim je slučajevima osip bio popraćen pruritusom i suhom kožom. Slučajevi osipa koji su bili 2. i
3. stupnja prijavljeni su u 13,0 %, odnosno 20,7 % bolesnika, uz medijan vremena do prvog nastupa od 12 dana (raspon: od 2 dana do 220 dana).
Među bolesnicima koji su primali profilaktičko liječenje protiv osipa uključujući antihistaminike, osip je bio prijavljen manje učestalo nego u ukupnoj populaciji; 28,9 % u odnosu na 51,9 % za sve stupnjeve, 14,1 % u odnosu na 20,7 % za 3. stupanj i 4,4 % u odnosu na 5,1 % za osip koji je doveo do trajnog ukidanja primjene lijeka Piqray. Sukladno tome, primjena antihistaminika može se započeti profilaktički, u vrijeme započinjanja liječenja lijekom Piqray.
Gastrointestinalna toksičnost (mučnina, proljev, povraćanje)
U objedinjenom setu podataka o sigurnost primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, proljev, mučnina i povraćanje bili su prijavljeni u 57,7 %, 46,3 %, odnosno 26,9 % bolesnika (vidjeti Tablicu 7).
Slučajevi proljeva koji su bili 2. stupnja prijavljeni su u 18,9 % bolesnika i 3. stupnja u 6,1 % bolesnika, uz medijan vremena do nastupa proljeva ≥ 2. stupnja od 49,5 dana (raspon: od 1 dan do 1731 dan).
Teški proljev i kliničke posljedice poput dehidracije i akutne ozljede bubrega prijavljene su tijekom liječenja lijekom Piqray, a povukle su se uz odgovarajuću intervenciju (vidjeti Tablicu 4). Antiemetici (npr. ondanzetron) i lijekovi protiv proljeva (npr. loperamid) korišteni su u 40/197 (20,3 %), odnosno 135/217 (62,2 %) bolesnika radi zbrinjavanja simptoma.
Osteonekroza čeljusti
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, osteonekroza čeljusti prijavljena je u 5,1 % bolesnika (19/376) u skupini koja je primala Piqray s fulvestrantom. Svi bolesnici u kojih se pojavila osteonekroza čeljusti bili su izloženi prethodnoj ili istodobnoj primjeni bisfosfonata (npr. zoledronatna kiselina) ili inhibitora RANK-liganda (npr. denosumab). Stoga se u bolesnika koji primaju Piqray i bisfosfonate ili inhibitore RANK-liganda ne može isključiti povećani rizik od razvoja osteonekroze čeljusti.
Posebne populacije
Starije osobe
U objedinjenom setu podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja faze III, u bolesnika u dobi
≥ 65 godina liječenih alpelisibom s fulvestrantom incidencija hiperglikemije 3.-4. stupnja bila je viša
(44,6 %) u usporedbi s bolesnicima u dobi < 65 godina (32,4 %), dok je u bolesnika u dobi
< 75 godina incidencija hiperglikemije 3.-4. stupnja bila 36,1 % u usporedbi s 47,8 % u bolesnika u
dobi ≥ 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Nuspojave povezane s predoziranjem u skladu su sa sigurnosnim profilom lijeka Piqray i uključivale
su hiperglikemiju, mučninu, asteniju i osip. Zbrinjavanje
Potrebno je primijeniti opće simptomatske i potporne mjere u svim slučajevima predoziranja gdje je to
nužno. Nema poznatog antidota za Piqray.
Farmakološka svojstva - Piqray 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, inhibitori fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), ATK oznaka: L01EM03
Mehanizam djelovanja
Alpelisib je α-specifični inhibitor fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3Kα) klase I. Mutacije dobitka funkcije (engl. gain-of-function mutations) u genu koji kodira katalitičku α-podjedinicu PI3K (PIK3CA) dovode do aktiviranja PI3Kα i AKT-a signalnog puta, transformacije stanica i stvaranja tumora u in vitro i in vivo modelima.
U staničnim linijama raka dojke, alpelisib je inhibirao nizvodnu fosforilaciju ciljnih točaka PI3K puta
uključujući AKT, te je pokazao aktivnost u staničnim linijama koje nose PIK3CA mutaciju.
In vivo je alpelisib inhibirao signalni put PI3K/AKT i smanjio rast tumora u modelima ksenografta,
uključujući modele raka dojke.
Utvrđeno je da inhibicija PI3K puta liječenjem alpelisibom inducira povećanje transkripcije estrogenskog receptora (ER) u stanicama raka dojke. Kombinacija alpelisiba i fulvestranta pokazala je povećanu antitumorsku aktivnost u usporedbi s monoterapijom tim lijekovima u modelima ksenografta dobivenim iz ER-pozitivnih PIK3CA mutiranih linija stanica raka dojke.
Signalni put PI3K/AKT odgovoran je za homeostazu glukoze, a hiperglikemija je očekivana „on-target” nuspojava kao posljedica PI3K inhibicije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje CBYL719C2301
Piqray je bio ocijenjen u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom pivotalnom ispitivanju alpelisiba faze III u kombinaciji s fulvestrantom u postmenopauzalnih žena i u muškaraca s HR+, HER2-, uznapredovalim (lokoregionalno rekurentnim ili metastatskim) rakom dojke u kojih je došlo do progresije bolesti ili se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon liječenja inhibitorom aromataze (sa ili bez CDK4/6 kombinacije).
Ukupno je 572 bolesnika bilo uključeno u dvije kohorte, jednu kohortu s rakom dojke s PIK3CA mutacijom i drugu s rakom dojke bez PIK3CA mutacije. Bolesnici su bili randomizirani da primaju alpelisib 300 mg s fulvestrantom ili placebo s fulvestrantom u omjeru 1:1. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti metastaza u plućima i/ili jetri i prethodnom liječenju CDK4/6 inhibitorom(ima).
U kohorti s PIK3CA mutacijom, 169 bolesnika s jednom ili više PIK3CA mutacija (C420R, E542K,
E545A, E545D [samo 1635G > T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ili H1047Y)
bilo je randomizirano da prima alpelisib u kombinaciji s fulvestrantom, a 172 bolesnika bila su randomizirana da primaju placebo u kombinaciji s fulvestrantom. U ovoj je kohorti
170 (49,9 %) bolesnika imalo metastaze u jetri/plućima i 20 (5,9 %) bolesnika prethodno je primalo
liječenje CDK4/6 inhibitorom.
Medijan dobi bolesnika bio je 63 godine (raspon: od 25 godina do 92 godine). Ukupno 44,9 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili više te ≤ 85 godina. Uključeni bolesnici bili su bijelci (66,3 %), Azijati (21,7 %) i crnci ili Afroamerikanci (1,2 %). Ispitivana populacija uključivala je jednog muškog ispitanika uključenog u kohortu s PIK3CA mutacijom i liječenog alpelisibom s
fulvestrantom. Ukupno 66,0 % bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 33,4 % ECOG status 1.
Ukupno 97,7 % bolesnika prethodno je primalo endokrinu terapiju. U 67,7 % ispitanika zadnja terapija prije uključivanja u ispitivanje bila je endokrina terapija. Letrozol i anastrozol bile su najčešće korištene endokrine terapije. Zadnja endokrina terapije prije uključivanja u ispitivanje bila je u funkciji osnovne terapije za metastatsku bolest u 47,8 % ispitanika i adjuvantne u 51,9 % ispitanika. Ukupno se za 85,6 % bolesnika smatralo da imaju bolest rezistentnu na endokrinu terapiju; primarna rezistencija na endokrinu terapiju (de novo rezistencija) opažena je u 13,2 %, a sekundarna rezistencija na endokrinu terapiju (relaps/progresija nakon početnog odgovora) u 72,4 % bolesnika.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti, funkcionalni ECOG status, tumorsko opterećenje i prethodna antineoplastična terapija bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih skupina.
Tijekom faze randomiziranog liječenja, alpelisib 300 mg ili placebo kontinuirano se primjenjivao peroralno jedanput na dan. Fulvestrant 500 mg primjenjivao se intramuskularno 1. i 15. dana u
1. ciklusu, a zatim 1. dana 28-dnevnog ciklusa tijekom faze liječenja (primjena ± 3 dana).
Bolesnicima nije bilo dopušteno prelaziti s placeba na alpelisib tijekom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.
Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bila je preživljenje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) koristeći Kriterije za ocjenjivanje odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na temelju ispitivačeve procjene u bolesnika s PIK3CA mutacijom. Ključna mjera sekundarnog ishoda bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) za bolesnike s PIK3CA mutacijom.
Ostale mjere sekundarnih ishoda uključivale su PFS za bolesnike bez PIK3CA mutacije, OS za bolesnike bez PIK3CA mutacije.
Primarna analiza djelotvornosti
Ispitivanje je postiglo primarni cilj u primarnoj analizi PFS-a (zaključni datum prikupljanja podataka: 12. lipnja 2018.), pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a na temelju ispitivačeve procjene u kohorti s PIK3CA mutacijom za bolesnike koji su primali alpelisib u kombinaciji s fulvestrantom, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u kombinaciji s fulvestrantom, s procijenjenim smanjenjem rizika od progresije bolesti ili smrti od 35 % u korist liječenja alpelisibom u kombinaciji s fulvestrantom (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8 Ispitivanje C2301 primarne analize djelotvornosti - Sažetak rezultata djelotvornosti na temelju RECIST-a (FAS, kohorta s PIK3CA mutacijom). Zaključni datum prikupljanja podataka: 12. lipnja 2018.
| Piqray + fulvestrant (n = 169) | Placebo + fulvestrant (n = 172) | |
| Medijan preživljenja bez progresije (PFS) (mjeseci, 95 % CI) | ||
| Ispitivačeva radiološka procjena# | ||
| Kohorta s PIK3CA mutacijom | 11,0 | 5,7 |
| (N = 341) | (7,5 do 14,5) | (3,7 do 7,4) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,65 (0,50 do 0,85) | |
| p-vrijednosta | 0,00065 | |
| Procjena zaslijepljenog nezavisnog povjerenstva za procjenu*# | ||
| Kohorta s PIK3CA mutacijom | 11,1 | 3,7 |
| (N = 173) | (7,3 do 16,8) | (2,1 do 5,6) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,48 (0,32 do 0,71) | |
| p-vrijednost | NP | |
| CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; N = broj bolesnika; NP = nije primjenjivoa p-vrijednost dobivena je iz jednostranog stratificiranog log-rang testa.# Prema RECIST 1.1* Na temelju pristupa s 50 % revizije uzoraka | ||
U kohorti s PIK3CA mutacijom, analize PFS-a u podskupinama po ispitivačevoj procjeni prema čimbenicima stratifikacije prilikom randomizacije pokazale su uglavnom dosljedan učinak liječenja u korist skupine koja je primala alpelisib, neovisno o prisutnosti ili odsutnosti metastaza u plućima/jetri.
Među 20 bolesnika koji su prethodno liječeni inhibitorom CDK 4/6 omjer hazarda (HR) za PFS bio je 0,48 (95 % CI: 0,17; 1,36); medijan PFS-a bio je 1,8 mjeseci (95 % CI: 1,7; 3,6) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom i 5,5 mjeseci (95 % CI: 1,6; 16,8) u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom.
Do zaključnog datuma prikupljanja podataka koji je bio 12. lipnja 2018., rezultati PFS-a za podskupinu bolesnika rezistentnih na endokrinu terapiju (HR = 0,64; 95 % CI: 0,49; 0,85, n = 292) i bolesnika osjetljivih na endokrinu terapiju (HR = 0,87; 95 % CI: 0,35; 2,17, n = 39) bili su u korist skupine koja je primala alpelisib s fulvestrantom. Broj bolesnika osjetljivih na endokrinu terapiju s PIK3CA mutacijom bio je ograničen (n = 39) i rezultati se trebaju tumačiti s oprezom.
Do zaključnog datuma prikupljanja podataka koji je bio 12. lipnja 2018., ukupna stopa odgovora u bolesnika s mjerljivom bolešću na početku bila je 35,7 % (95 % CI: 27,4; 44,7) u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom te 16,2 % (95 % CI: 10,4; 23,5) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom.
Prilikom provođenja završne analize OS-a (zaključni datum prikupljanja podataka: 23. travnja 2020.), izrađena je deskriptivna analiza djelotvornosti za ažurirane PFS podatke. Uz medijan trajanja od randomizacije do zaključnog datuma prikupljanja podataka od otprilike 42 mjeseca, prijavljeni PFS rezultati bili su ujednačeni s rezultatima iz primarne analize PFS-a. Procijenjeno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist liječenja kombinacijom alpelisiba s fulvestrantom iznosi 36 %
(HR = 0,64; 95 % CI: 0,50; 0,81) (Slika 1).
Slika 1 Ispitivanje C2301 – Kaplan-Meierov dijagram PFS-a prema ispitivačevoj procjeni (FAS, kohorta s PIK3CA mutacijom): deskriptivna analiza ažuriranih podataka sa zaključnim datumom prikupljanja podataka 23. travnjem 2020.
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172)
Vrijeme cenzuriranja
Alpelisib + fulv. (n/N = 124/169) Placebo + fulv. (n/N = 149/172)
Omjer hazarda = 0,64 95 % CI [0,50; 0,81]
Kaplan-Meierovi medijani (mjeseci) Alpelisib + fulv.: 11,0
Placebo + fulv.: 5,7
100
Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0
Placebo + Fulv : 5.7
Vjerojatnost izostanka događaja (%)
80
Event-free probability (%)
60
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Vrijeme (mjeseci)
Broj ispitanika još pod rizikom
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
| Vrijeme (mjeseci) | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | 52 | 56 |
| Alpelisib + fulv. | 169 | 123 | 85 | 66 | 54 | 44 | 37 | 29 | 24 | 18 | 12 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| Placebo + fulv. | 172 | 89 | 67 | 51 | 40 | 33 | 22 | 13 | 10 | 7 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Završna analiza ukupnog preživljenja
U završnoj analizi OS-a, ispitivanje nije postiglo svoje ključne sekundarne ciljeve. Do zaključnog datuma prikupljanja podataka, 23. travnja 2020., ukupno je prijavljeno 87 (51,5 %) slučajeva smrti u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom i 94 slučaja (54,7 %) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom. HR je bio 0,86 (95 % CI: 0,64 1,15; p = 0,15, jednostrani), a unaprijed definirana O’Brien-Flemingova granica djelotvornosti p ≤ 0,0161 nije bila prekoračena. Medijan OS-a bio je 39,3 mjeseca (95 % CI: 34,1; 44,9) u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom i
31,4 mjeseca (95 % CI: 26,8; 41,3) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom (Slika 2).
Slika 2 Ispitivanje C2301 ključne sekundarne analize - Kaplan-Meierov dijagram OS-a (FAS, kohorta s PIK3CA mutacijom) sa zaključnim datumom prikupljanja podataka 23. travnjem 2020.
Vrijeme cenzoriranja
Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169) Placebo + fulv. (n/N = 94/172)
Omjer hazarda = 0,86 95 % CI [0,64; 1,15]
Kaplan-Meierovi medijani (mjeseci) Alpelisib + fulv.: 39,3
Placebo + fulv.: 31,4
1-strana log rank p-vrijednost = 0,15
100
Vjerojatnost izostanka događaja (%)
80
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)
Event-free probability (%)
60
Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3
Placebo + Fulv : 31.4
Logrank p-value 1-sided = 0.15
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
| Broj ispitanika još pod rizikom Vrijeme (mjeseci) | ||||||||||||||||
| Vrijeme (mjeseci) | 0 2 4 6 8 10 12 | 14 16 18 20 | 22 24 26 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 | 52 | 54 |
| Alpelisib + fulv. | 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 | 94 | 91 | 85 | 68 | 56 | 47 | 35 | 26 | 19 | 9 | 4 | 1 | 0 | ||
| Placebo + fulv. | 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 | 80 | 74 | 73 | 60 | 49 | 42 | 29 | 20 | 13 | 7 | 6 | 3 | 0 | ||
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
U bolesnika koji su prethodno liječeni CDK4/6i (n = 20), medijan OS-a u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom bio je 29,8 mjeseci (95 % CI: 6,7; 38,2) u usporedbi s 12,9 mjeseci (95 % CI: 2,5; 34,6) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom (HR = 0,67; 95 % CI: 0,21; 2,18).
Kohorta bez PIK3CA mutacije
Nije uočena korist za PFS u bolesnika čiji tumori nisu imali PIK3CA mutaciju u tkivu.
Ispitivanje CBYL719C2303
Piqray je također bio ocijenjen u randomiziranom, međunarodnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju alpelisiba faze III u kombinaciji s fulvestrantom u postmenopauzalnih žena i u muškaraca s HR+, HER2- (definirano kao imunohistokemija [IHC] 0 ili 1+ ili IHC 2+/negativna hibridizacija in situ [ISH-]) uznapredovalim rakom dojke s PIK3CA mutacijom u kojih je došlo do progresije bolesti ili se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon liječenja inhibitorom aromataze i CDK4/6 inhibitorom.
U vrijeme primarne analize djelotvornosti (zaključni datum prikupljanja podataka: 15. listopada 2024.) ukupno je 188 bolesnika randomizirano u omjeru 1:1 za primanje alpelisiba 300 mg plus fulvestranta ili placeba plus fulvestranta. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti metastaza u plućima i/ili jetri i prethodnom liječenju CDK4/6 inhibitorom(ima) (adjuvantno naspram metastatskog).
Medijan dobi bolesnika bio je 62 godine (raspon: od 32 do 84 godine). Ukupno 41,0 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili više. Većina uključenih bolesnika bili su bijelci (89,9 %). Ispitivana populacija uključivala je dva muška ispitanika liječena placebom plus fulvestrantom. Ukupno 60,1 % bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 38,3 % ECOG status 1.
Svi su bolesnici imali uznapredovali rak dojke s PIK3CA mutacijom i prethodno su bili liječeni inhibitorom aromataze i CDK4/6 inhibitorom. Devedeset i tri (98,9 %) bolesnika primila su zadnju prethodnu terapiju CDK4/6 inhibitorom u metastatskom okruženju, dok ju je 1 (1,1 %) bolesnik primio u adjuvantnom okruženju. Letrozol je bio najčešće korišten inhibitor aromataze, a ribociklib i palbociklib najčešće korišteni CDK4/6 inhibitori. Kod 97,3 % ispitanika posljednja endokrina terapija prije uključivanja u ispitivanje primijenjena je za liječenje metastatske bolesti, a kod 9,6 % u adjuvantnom liječenju. Ukupno se za 83,5 % bolesnika smatralo da imaju bolest rezistentnu na endokrinu terapiju; primarna rezistencija na endokrinu terapiju (de novo rezistencija) opažena je
u 6,9 %, a sekundarna rezistencija na endokrinu terapiju (relaps/progresija nakon početnog odgovora) u 76,6 % bolesnika. U metastatskom okruženju prethodno liječenje kemoterapijom primilo je 12,8 % bolesnika u skupini koja je primala alpelisib plus fulvestrant te 18,1 % bolesnika u skupini koja je primala placebo plus fulvestrant.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti, funkcionalni ECOG status, tumorsko opterećenje i prethodna antineoplastična terapija bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih skupina.
Tijekom faze randomiziranog liječenja, alpelisib 300 mg ili placebo kontinuirano se primjenjivao peroralno jedanput na dan. Fulvestrant 500 mg primjenjivao se intramuskularno 1. i 15. dana
u 1. ciklusu, a zatim 1. dana 28-dnevnog ciklusa tijekom faze liječenja.
Bolesnicima je bilo dopušteno prelaziti s placeba na alpelisib nakon što je zaslijepljeno nezavisno središnje povjerenstvo za procjenu (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) potvrdilo progresiju bolesti.
Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bio je PFS koristeći kriterije RECIST v1.1, na temelju BICR procjena. Mjere sekundarnog ishoda bile su OS, ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) i stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR), na temelju BICR procjena.
Primarna analiza djelotvornosti
Ispitivanje je postiglo primarni cilj u primarnoj analizi PFS-a (zaključni datum prikupljanja podataka: 15. listopada 2024.), pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a na temelju BICR procjene
u bolesnika koji su primali alpelisib plus fulvestrant u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo plus fulvestrant (vidjeti Tablicu 9 i Sliku 3).
Ukupna stopa odgovora u bolesnika s mjerljivom bolešću na početku iznosila je 24,7 % (95 % CI: 16,0; 35,3) u skupini koja je primala alpelisib i fulvestrant te 4,4 % (95 % CI: 1,2; 11,0) u skupini koja je primala placebo i fulvestrant (zaključni datum prikupljanja podataka: 15. listopada 2024.).
Tablica 9 Ispitivanje C2303 primarna analiza djelotvornosti - Sažetak rezultata djelotvornosti
na temelju RECIST-a (FAS) sa zaključnim datumom prikupljanja podataka
15. listopada 2024.
| Parametri djelotvornosti | Piqray + fulvestrant (n = 94) | Placebo + fulvestrant (n = 94) |
| Mjera primarnog ishoda djelotvornosti | ||
| Preživljenje bez progresije bolestia | ||
| Događaji (progresija ili smrt), n (%) | 62 (66,0) | 79 (84,0) |
| Progresija | 56 (59,6) | 70 (74,5) |
| Smrti | 6 (6,4) | 9 (9,6) |
| Medijan (mjeseci) (95 % CI) | 7,4 (5,52; 9,10) | 2.8 (1,94; 3,84) |
| Omjer hazarda (95 % CI)b | 0,52 (0,37; 0,72) | |
| p-vrijednostc | < 0,0001 | |
| CI = interval pouzdanosti; n = broj bolesnikaa Temeljeno na BICR procjenib Stratificirani Coxov model uz primjenu istih stratifikacijskih čimbenika kao i za log-rang test.c p-vrijednost je dobivena stratificiranim log-rang testom uz ukupnu jednostranu razinu značajnosti od2,5 %. | ||
Vrijeme (mjeseci) Alpelisib + fulv. Placebo + fulv.
Stratificirani log-rang test i stratificirani Coxov model uz primjenu stratuma prema IRT-u definiranih prema: (i) prisutnosti metastaza u
plućima i/ili jetri.
Broj ispitanika još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci)
Vremena cenzuriranja Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
Vjerojatnost izostanka događaja (%)
Slika 3 Ispitivanje C2303 – Kaplan-Meierov dijagram PFS-a prema BICR procjeni (FAS) sa zaključnim datumom prikupljanja podataka 15. listopada 2024.
Time (months) Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
Završna analiza OS-a
Završna analiza OS-a provedena je na 212 bolesnika (105 u skupini koja je primala alpelisib plus fulvestrant i 107 u skupini koja je primala placebo plus fulvestrant), sa zaključnim datumom prikupljanja podataka 26. svibnja 2025, s 24 dodatno randomiziranih bolesnika (11 u skupini koja je primala alpelisib i fulvestrant te 13 u skupini koja je primala placebo i fulvestrant) u usporedbi
s primarnom analizom. U završnoj analizi prijavljeno je ukupno 34 (32,4 %) slučajeva smrti u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom i 50 slučajeva (46,7 %) u skupini koja je primala placebo
s fulvestrantom. HR je bio 0,64 (95 % CI: 0,41, 0,99; nominalni p = 0,021, jednostrano). Medijan OS-a bio je 29,5 mjeseci (95 % CI: 20,17, NP) u skupini koja je primala alpelisib s fulvestrantom
i 23,8 mjeseci (95 % CI: 17,28, 28,52) u skupini koja je primala placebo s fulvestrantom (Slika 4). Četrdeset i tri bolesnika liječena placebom s fulvestrantom (40,2 %) s progresijom bolesti potvrđenom prema BICR-u prešla su u skupinu koja je primala alpelisib s fulvestrantom.
Slika 4 Ispitivanje C2303 - Kaplan-Meierov dijagram OS-a (FAS) sa zaključnim datumom
Vremena cenzoriranja Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
prikupljanja podataka 26. svibnja 2025.
Vjerojatnost izostanka događaja (%)
Broj ispitanika još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci) Alpelisib + fulv. Placebo + fulv.
Vrijeme (mjeseci)
Stratificirani log-rang test i stratificirani Coxov model uz primjenu stratuma prema IRT-u definiranih prema: (i) prisutnosti metastaza u plućima i/ili
jetri.
Prethodna primjena fulvestranta u ispitivanju CBYL719X2101
Bolesnici koji su prethodno liječeni fulvestrantom nisu sudjelovali u pivotalnim ispitivanjima. U ispitivanju CBYL719X2101 faze I, 39 ispitanika prijavilo je da je prethodno liječeno fulvestrantom. Najbolji ukupni odgovori na liječenje alpelisibom s fulvestrantom za 21 ispitanika s PIK3CA mutacijama i mjerljivom bolešću na početku bili su djelomičan odgovor u 7 ispitanika, stabilna bolest u 11 ispitanika i progresivna bolest u 2 ispitanika. Stoga dokaz djelotvornosti ovog liječenja u bolesnika koji su prethodno liječeni fulvestrantom nije ustanovljen zbog trenutačno ograničenih podataka (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Piqray u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika alpelisiba istraživana je u bolesnika koji su primali peroralni režim doziranja u rasponu od 30 do 450 mg dnevno. Zdravi ispitanici primali su jednokratne peroralne doze u rasponu od 300 do 400 mg. Farmakokinetika je bila usporediva u onkoloških i u zdravih ispitanika.
Apsorpcija
Medijan vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi (Tmax) nakon peroralne primjene alpelisiba bio je u rasponu od 2,0 do 4,0 sata, neovisno o dozi, vremenu ili režimu. Na temelju modeliranja apsorpcije procijenjeno je da je bioraspoloživost vrlo visoka (> 99 %) u stanju sitosti, no niža u stanju natašte (~68,7 % pri dozi od 300 mg). Postizanje plazmatskih vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže kod svakodnevnog doziranja alpelisiba može se očekivati 3. dana nakon početka terapije kod većine bolesnika.
Učinak hrane
Hrana utječe na apsorpciju alpelisiba. U zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne peroralne doze alpelisiba od 300 mg, u usporedbi sa stanjem natašte, obrok visokog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl. high-fat high-calorie, HFHC) (985 kalorija i 58,1 g masti) povećao je AUCinf za 73 % i Cmax za 84 %, dok je obrok niskog udjela masti i kalorijske vrijednosti (LFLC) (334 kalorija i 8,7 g masti) povećao AUCinf za 77 % i Cmax za 145 %. Nije bilo značajne razlike za AUCinf između LFLC i HFHC obroka uz omjer geometrijskih srednjih vrijednosti 0,978 (CI: 0,876; 1,09), što pokazuje da ni udio masti ni ukupni unos kalorija nemaju značajan učinak na apsorpciju. Povećanje gastrointestinalne topljivosti zbog žuči, koja se izlučuje nakon unosa hrane, mogući je uzrok učinka
hrane. Stoga se Piqray mora uzimati neposredno nakon obroka u približno isto vrijeme svakoga dana. Distribucija
Alpelisib se umjereno veže za proteine uz vrijednost slobodne frakcije od 10,8 % neovisno o koncentraciji. Alpelisib se podjednako raspodijelio između eritrocita i plazme uz srednji in vivo omjer krv-plazma od 1,03. S obzirom na to da je alpelisib supstrat ljudskih efluksnih transportera, ne očekuje se prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru u ljudi. Volumen distribucije alpelisiba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) procijenjen je na 114 litara (CV % između ispitanika 49 %).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje metabolita hidrolize BZG791 kemijskom hidrolizom i enzimskom hidrolizom amida bio glavni metabolički put, praćen hidroksilacijom posredovanom enzimom CYP3A4. Hidroliza alpelisiba odvija se sistemski kemijskom razgradnjom i enzimskom hidrolizom putem ubikvitarno eksprimiranih enzima visokog kapaciteta (esteraze, amidaze, kolinesteraza) koji nisu ograničeni na jetru. Metaboliti posredovani enzimom CYP3A4 i glukuronidi iznosili su ~15 % doze; BZG791 je predstavljao ~40 – 45 % doze. Ostatak doze, koji je pronađen kao nepromijenjen alpelisib u urinu i stolici, bio je ili izlučen kao alpelisib ili nije bio apsorbiran.
Eliminacija
Alpelisib ima niski klirens uz 9,2 l/h (CV % 21 %) na temelju populacijske farmakokinetičke analize u stanju sitosti. Poluvijek dobiven na temelju populacije, neovisno o dozi i vremenu, bio je 8 do 9 sati u stanju dinamičke ravnoteže uz 300 mg jedanput na dan.
U ispitivanju masene bilance u ljudi, nakon peroralne primjene, alpelisib i njegovi metaboliti bili su prvenstveno pronađeni u stolici (81,0 %) kao alpelisib, ili su se metabolizirali u BZG791. Izlučivanje putem urina je neznatno (13,5 %), uz nepromijenjeni alpelisib (2,0 %). Nakon jednokratne peroralne doze [14C]-alpelisiba, 94,5 % ukupne primijenjene radioaktivne doze izlučeno je u roku od 8 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je za raspon doza između 30 i 450 mg farmakokinetika u stanju sitosti linearna u odnosu na dozu i vrijeme. Nakon višekratnih doza, izloženost alpelisibu (AUC) u stanju dinamičke ravnoteže samo je malo viša nego kod jednokratne doze, uz prosječnu akumulaciju od 1,3 do 1,5 uz režim svakodnevnog doziranja.
Metabolička interakcija
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
U ispitivanju interakcije između lijekova, istodobna primjena ponovljenih doza alpelisiba 300 mg s jednokratnom dozom osjetljivih supstrata CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion), primjenjenih u obliku koktela, pokazala je da ne postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija. Podaci od supstrata CYP2B6 (bupropion) trebaju se interpretirati s oprezom zbog male veličine uzorka.
U zdravih ispitanika, istodobna primjena supstrata CYP2C9 (S-varfarin) s ponovljenim dozama alpelisiba 300 mg u stanju dinamičke ravnoteže, povećala je izloženost S-varfarinu u prosjeku za 34 % za AUCinf i 19 % za Cmax, u usporedbi s primjenom samog S-varfarina. To ukazuje da je alpelisib slabi inhibitor CYP2C9.
U ispitivanju interakcije između lijekova, kod primjene s osjetljivim supstratom CYP3A4 i P-gp-a, everolimusom, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, AUC se smanjio za 11,2 %. Ne očekuje se nikakva klinički značajna promjena kao rezultat interakcije sa supstratima CYP3A4.
Induktori CYP3A4
U ispitivanju interakcije između lijekova, kod istodobne primjene alpelisiba i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, potvrđena je klinički značajna farmakokinetička interakcija između alpelisiba i snažnih induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Interakcija temeljena na transporterima
Na temelju in vitro podataka, inhibicija transportera organskih aniona OAT3 u bubregu putem alpelisiba (i/ili njegovog metabolita BZG791) ne može se odbaciti u bolesnika pri terapijskoj dozi.
Alpelisib je pokazao samo slabu in vitro inhibiciju prema ubikvitarno eksprimiranim efluksnim prijenosnicima (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute nosač (engl. solute carrier prijenosnicima na ulaznom dijelu jetre (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i solute nosač prijenosnicima u bubregu (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Budući da su sistemske koncentracije nevezanog lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (ili koncentracije na ulaznom dijelu jetre) pri terapijskoj dozi i najvećoj podnošljivoj dozi značajno niže od eksperimentalno utvrđenih inhibitornih konstanti nevezanog lijeka ili IC50, inhibicija neće dovesti do kliničke značajnosti. Zbog visokih koncentracija alpelisiba u crijevnom lumenu, učinak na crijevni P-gp i BCRP ne može se u potpunosti isključiti.
Posebne populacije
Učinak dobi, težine i spola
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički relevantnih učinaka dobi, tjelesne težine ili spola na sistemsku izloženost alpelisibu zbog kojih bi bila potrebna prilagodba doze lijeka Piqray.
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Farmakokinetika lijeka Piqray u djece u dobi od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe (65 godina i više)
Od 376 bolesnika koji su primali Piqray u kombinaciji s fulvestrantom u ispitivanjima faze III, 157 bolesnika imalo je ≥ 65 godina, a 46 bolesnika imala su između 75 i 87 godina. Nisu opažene ukupne razlike u izloženosti lijeku Piqray između bolesnika ove dobi i mlađih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Rasa/etnička pripadnost
Populacijske farmakokinetičke analize i farmakokinetičke analize iz ispitivanja faze I u japanskih bolesnika s rakom pokazale su da nema klinički relevantnih učinaka etničke pripadnosti na sistemsku izloženost lijeku Piqray.
Farmakokinetički parametri na temelju analize bez odjeljaka (engl. non-compartmental) nakon jednokratne i višekratnih dnevnih doza lijeka Piqray za japanske bolesnike bili su vrlo slični onima prijavljenim u bjelačkoj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 117 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2) / (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CLcr]
≥ 90 ml/min), 108 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do < 90 ml/min/1,73 m2)
/ (CLcr 60 do < 90 ml/min) i 45 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do
< 60 ml/min/1,73 m2), blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo učinka na izloženost
alpelisibu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju farmakokinetičkog ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, umjereno i teško oštećenje funkcije jetre imalo je zanemariv učinak na izloženost alpelisibu (vidjeti dio 4.2). Srednja vrijednost izloženosti za alpelisib povećala se 1,26 puta u bolesnika s teškim (omjer srednjih geometrijskih vrijednosti: 1,00 za Cmax; 1,26 za AUClast/AUCinf) oštećenjem funkcije jetre.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 230 bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom, 41 bolesnika s blagim oštećenjem jetre i nijednog bolesnikom s umjerenim oštećenjem jetre, a koja dodatno podupire nalaze iz posebnog ispitivanja oštećenja jetre, blago i umjereno oštećenje jetre nije imalo učinak na izloženost alpelisibu (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Piqray 50 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
manitol
natrijev škroboglikolat hipromeloza magnezijev stearat
Film ovojnica
hipromeloza
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) makrogol
talk
PVC/PCTFE/Alu (poli(vinilklorid)/poli(klorotrifluoroetilen)/aluminij) blister zatvoren u blister kartici koja sadrži 14 filmom obloženih tableta.
Piqray 50 mg i 200 mg filmom obložene tablete
Pakiranja sadrže 28 filmom obloženih tableta (14 od 50 mg i 14 od 200 mg) ili 56 filmom obloženih
tableta (28 od 50 mg i 28 od 200 mg).
Višestruka pakiranja sadrže 168 filmom obloženih tableta (3 pakiranja od 56, od kojih se svako sastoji od 28 tableta od 50 mg i 28 tableta od 200 mg).
Piqray 150 mg filmom obložene tablete
Pakiranja sadrže 28 ili 56 filmom obloženih tableta.
Višestruka pakiranja sadrže 168 (3 pakiranja od 56) filmom obloženih tableta. Piqray 200 mg filmom obložene tablete
Pakiranja sadrže 14 ili 28 filmom obloženih tableta.
Višestruka pakiranja sadrže 84 (3 pakiranja od 28) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.