Paxneury je indiciran za liječenje poremećaja s deficitom pažnje i hiperaktivnošću (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina u kojih stimulansi nisu prikladni, nisu podnošljivi i/ili su se pokazali neučinkovitima.

Paxneury se mora primjenjivati kao dio sveobuhvatnog programa liječenja ADHD-a, koji

obično uključuje psihološke, edukacijske i socijalne mjere.

Liječenje se mora započeti pod nadzorom odgovarajućeg specijalista za poremećaje ponašanja u

djecei/ili adolescenata.

Probir prije liječenja

Prije propisivanja lijeka neophodno je provesti osnovnu procjenu da bi se prepoznali bolesnici s povećanim rizikom od somnolencije i sedacije, hipotenzije i bradikardije, aritmije s produljenim QT intervalom i povećanja tjelesne težine / rizikom od pretilosti. Procjena treba obuhvatiti kardiovaskularni status bolesnika uključujući krvni tlak i srčanu frekvenciju, sveobuhvatno dokumentiranje istodobno uzimanih lijekova, prošlih i sadašnjih komorbidnih medicinskih i psihijatrijskih poremećaja ili simptoma, obiteljsku anamnezu iznenadne srčane/neobjašnjive smrti itočno bilježenje tjelesne visine i težine na krivulji rasta prije liječenja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Na početku liječenja potrebno je pažljivo titriranje i praćenje doze, budući da su kliničko

poboljšanje irizici od teških, klinički značajnih nuspojava (sinkope, hipotenzije, bradikardije,

somnolencije i sedacije) povezani s dozom i izloženošću. Bolesnike treba upozoriti da se mogu javiti somnolencija i sedacija, osobito na početku liječenja ili kod povišenja doze. Ako se prosudi da su somnolencija i sedacija klinički zabrinjavajući ili uporno prisutni, potrebno je razmotriti sniženje doze ili prekid liječenja.

Za sve bolesnike preporučena početna doza je 1 mg gvanfacina, koja se uzima peroralno

jedanput nadan.

Doza se može prilagoditi postupnim povećavanjem za najviše 1 mg tjedno. Doza treba biti prilagođenasvakom bolesniku pojedinačno, sukladno odgovoru i podnošljivosti kod bolesnika.

Ovisno o bolesnikovu odgovoru i podnošljivosti lijeka Paxneury, raspon preporučene doze održavanja iznosi 0,05 – 0,12 mg/kg na dan. Preporučena titracija doze za djecu i adolescente prikazana je niže u tekstu (vidjeti tablice 1 i 2). Prilagodbe doze (povišenje ili sniženje) na maksimalnu podnošljivu dozu unutar preporučenog optimalnog raspona doza prilagođenih tjelesnoj težini na temelju kliničke prosudbe odgovora i podnošljivosti, može se provesti u bilo kojem tjednom intervalu nakon početne doze.

Praćenje tijekom titracije

Tijekom titracije doze potrebno je provoditi tjedno praćenje radi moguće pojave znakova i simptoma somnolencije i sedacije, hipotenzije i bradikardije.

Trajno praćenje

Tijekom prve godine liječenja, bolesnika treba procijeniti najmanje svaka 3 mjeseca radi moguće

pojave:

• znakova i simptoma:

  • somnolencije i sedacije

  • hipotenzije

  • bradikardije

• povećanja tjelesne težine/rizika od pretilosti

Preporučuje se klinička prosudba tijekom tog razdoblja. Nakon toga treba uslijediti praćenje

svakih6 mjeseci, uz češće praćenje nakon svake prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1

Tablica 2

a Adolescentni ispitanici moraju imati težinu od najmanje 34 kg.

b U adolescenata tjelesne težine 58,5 kg i više doza se može titrirati na 7 mg na dan nakon najmanje 1 tjedna terapije dozom od 6 mg na dan i liječnikove temeljite provjere podnošljivosti i djelotvornosti u tog ispitanika.

Liječnik koji odabere primjenjivati gvanfacin tijekom duljih razdoblja (više od 12 mjeseci) treba procjenjivati korist gvanfacina svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, a potom najmanje jedanput godišnje na temelju kliničke prosudbe (vidjeti dio 4.4) te razmotriti probna razdoblja bez lijeka kako bi procijenio funkcioniranje bolesnika bez farmakoterapije, po mogućnosti tijekom školskih praznika.

Postupno snižavanje doze i prestanak liječenja

Bolesnike/skrbnike treba upozoriti da ne prekidaju primjenu gvanfacina bez prethodnog

savjetovanja s liječnikom.

Kada se prestaje s liječenjem, doza mora biti smanjivana u koracima od najviše 1 mg svakih 3 do 7 dana; potrebno je pratiti krvni tlak i puls kako bi se mogućnost pojave simptoma ustezanja smanjila nanajmanju mjeru, naročito porast krvnog tlaka i srčane frekvencije (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju održavanja djelotvornosti, nakon prelaska s gvanfacina na placebo, u 7/158 (4,4 %) ispitanika pojavio se porast krvnog tlaka do vrijednosti iznad 5 mmHg i također iznad 95. percentila zadob, spol i rast (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Propuštena doza

Ako se propusti doza, s uzimanjem propisane doze može se nastaviti sljedećeg dana. Ako se propustedvije ili više uzastopnih doza, preporučuje se ponovna titracija na temelju bolesnikove podnošljivostigvanfacina.

Prijelaz s drugih formulacija gvanfacina

Tablete gvanfacina s trenutnim oslobađanjem ne smiju se zamijeniti po principu mg za mg

zbograzličitog farmakokinetičkog profila.

Posebne populacije

Odrasli i stariji

Sigurnost i djelotvornost gvanfacina u odraslih i starijih osoba s ADHD-om nisu ustanovljene. Stogase gvanfacin ne smije primjenjivati u ovim skupinama.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre može biti potrebno sniženje doze

(vidjetidio 5.2).

Utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku gvanfacina u pedijatrijskih bolesnika

(djece iadolescenata u dobi od 6 do 17 godina) nije procijenjen.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 29 – 15 ml/min) i završnim stadijem bolesti bubrega (GFR < 15 ml/min) ili onih kojima je potrebna dijaliza može biti potrebno sniženje doze.

Utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku gvanfacina u pedijatrijskih bolesnika

(djece iadolescenata u dobi od 6 do 17 godina) nije procijenjen (vidjeti dio 5.2).

Djeca mlađa od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost gvanfacina u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene.Nema dostupnih podataka.

Bolesnici liječeni inhibitorima/induktorima CYP3A4 i CYP3A5

Pokazalo se da inhibitori CYP3A4/5 imaju značajan učinak na farmakokinetiku gvanfacina kad seprimjenjuju istodobno. Preporučuje se prilagodba doze kod istovremene primjene umjerenih/jakihinhibitora CYP3A4/5 (npr. ketokonazola, soka od grejpa) ili jakih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina) (vidjeti dio 4.5).

U slučaju istovremene primjene jakih i umjerenih inhibitora CYP3A preporučuje se sniženje doze gvanfacina za 50 %. Zbog promjenjivog interakcijskog učinka može biti potrebno dodatno titriranje doze (vidjeti gore).

Ako se gvanfacin kombinira s jakim induktorima enzima, može se po potrebi razmotriti ponovna titracija radi povišenja doze do najviše dnevne doze od 7 mg. Ako je liječenje induktorima završeno,preporučuje se ponovna titracija radi sniženja doze gvanfacina tijekom narednih tjedana (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Peroralna primjena.

Gvanfacin se uzima jedanput na dan, bilo ujutro ili navečer. Tablete se ne smiju drobiti,

žvakati nitilomiti prije gutanja jer to povećava brzinu oslobađanja gvanfacina.

Liječenje se preporučuje samo za djecu koja bez teškoća mogu progutati cijelu tabletu.

Gvanfacin se može primjenjivati s hranom ili bez nje, ali se zbog povećanja izloženosti ne

smije seprimjenjivati s obrocima s visokim udjelom masti (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Gvanfacin se ne smije primjenjivati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Hipotenzija, bradikardija i sinkopa

Gvanfacin može uzrokovati sinkopu, hipotenziju i bradikardiju. Sinkopa može uključivati rizik odpadova ili nezgoda, koji mogu rezultirati ozbiljnim ozljedama (vidjeti dijelove 4.8 i 4.7).

Prije početka liječenja potrebno je procijeniti kardiovaskularni status bolesnika, uključujući parametresrčane frekvencije i krvnog tlaka, te provjeriti pojavu iznenadne srčane smrti/neobjašnjive smrti u obiteljskoj anamnezi da bi se prepoznali bolesnici s povećanim rizikom od hipotenzije, bradikardije i produljenja QT intervala / rizika od aritmije. Praćenje parametara frekvencije srca i krvnog tlaka treba nastaviti svakog tjedna tijekom titracije doze i stabilizacije te barem svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Nakon toga treba uslijediti praćenje svakih 6 mjeseci, uzčešće praćenje nakon svake prilagodbe doze.

Savjetuje se oprez kada se gvanfacinom liječe bolesnici s hipotenzijom, srčanim blokom, bradikardijom ili kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili oni koji u anamnezi imaju sinkopu ili stanje zbog kojeg mogu biti skloni sinkopi, kao što je hipotenzija, ortostatska hipotenzija, bradikardijaili dehidracija. Oprez se savjetuje i kad se liječe bolesnici koji istodobno uzimaju antihipertenzive ili druge lijekove koji mogu sniziti krvni tlak ili srčanu frekvenciju ili povećati rizik od sinkope (vidjeti dio 4.5). Bolesnicima treba savjetovati da piju puno tekućine.

Porast krvnog tlaka i srčane frekvencije nakon prekida primjene lijeka

Nakon prekida primjene gvanfacina može doći do porasta krvnog tlaka i pulsa. Nakon stavljanja lijekana tržište vrlo rijetko je prijavljivana hipertenzivna encefalopatija nakon naglog prekida liječenja (vidjeti dio 4.8). Kako bi se smanjio rizik od porasta krvnog tlaka nakon prekida primjene lijeka, ukupna dnevna doza treba biti smanjivana u koracima od najviše 1 mg svakih 3 do 7 dana (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pratiti krvni tlak i puls pri smanjivanju ili prekidu liječenja.

QTc interval

U randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima monoterapijskog liječenja faze II-III, odgovarajuća povećanja produljenja QTc intervala koja su premašila promjenu od početne vrijednosti više od 60 ms nakon korekcije prema Fridericiji i korekcije prema Bazettu iznosila su 0 (0,0 %) odnosno 2 (0,3 %) u bolesnika koji su primali placebo te 1 (0,1 %) odnosno 1 (0,1 %) u bolesnika liječenih gvanfacinom. Nije jasna klinička važnost ovih nalaza.

Gvanfacin treba propisivati s oprezom u bolesnika s poznatim produljenjem QT intervala u anamnezi,čimbenicima rizika za torsade de pointes (npr. srčani blok, bradikardija, hipokalemija) ili bolesnika koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5). U tih bolesnika treba provesti daljnju srčanu procjenu na temelju kliničke prosudbe (vidjeti dio 4.8).

Sedacija i somnolencija

Gvanfacin može, pretežno na početku liječenja, uzrokovati somnolenciju i sedaciju koje obično mogu trajati 2-3 tjedna, a u nekim slučajevima i dulje. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje bolesnika svakog tjedna tijekom titracije i stabilizacije doze (vidjeti dio 4.2) te svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Prije nego što se gvanfacin primijeni s bilo kojim drugimdepresorom središnjeg živčanog sustava (kao što je alkohol, sedativi, fenotiazini, barbiturati ili benzodiazepini), potrebno je razmotriti mogućnost aditivnih sedacijskih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici ne smiju piti alkohol dok uzimaju gvanfacin.

Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju strojevima, vozilima ili biciklima sve dok ne saznaju kakoodgovaraju na liječenje gvanfacinom (vidjeti dio 4.7).

Suicidalna ideacija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su događaji povezani sa suicidom (uključujući suicidalnu ideaciju, pokušaje i izvršeni suicid) u bolesnika liječenih gvanfacinom. U većini slučajeva bolesnici suimali podležeće psihičke poremećaje. Stoga se preporučuje da skrbnici i liječnici prate moguću pojavu znakova događaja povezanih sa suicidom u bolesnika, kako pri prvom doziranju/optimizaciji doze, tako i pri prekidu uzimanja lijeka. Potrebno je potaknuti bolesnike i skrbnike da svom zdravstvenom radniku prijave sve uznemirujuće misli ili osjećaje u bilo koje vrijeme.

Agresija

Agresivno ili neprijateljsko ponašanje prijavljeno je u kliničkim ispitivanjima, kao i u primjeni gvanfacina nakon stavljanja lijeka u promet. U bolesnika liječenih gvanfacinom potrebno je pratitimoguću pojavu agresivnog ili neprijateljskog ponašanja.

Učinci na tjelesnu visinu, težinu i indeks tjelesne mase (ITM)

U djece i adolescenata liječenih gvanfacinom može nastupiti povećanje ITM-a. Stoga praćenje

tjelesnevisine, težine i ITM-a treba provesti prije početka terapije i potom svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Nakon toga treba uslijediti praćenje svakih 6 mjeseci, uz češće praćenje nakon svake prilagodbe doze.

Pomoćne tvari

Paxneury sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kad se gvanfacin primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima CYP3A4/5, koncentracije gvanfacina u plazmi mogu biti povišene ili snižene, što može utjecati na djelotvornost i sigurnost gvanfacina. Gvanfacin može povisiti koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji semetaboliziraju putem CYP3A4/5 (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Gvanfacin je in vitro inhibitor MATE1 i ne može se isključiti klinički značaj inhibicije MATE1. Istodobna primjena gvanfacina sa supstratima MATE1 može dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi. Nadalje, na temelju ispitivanja in vitro, gvanfacin može biti inhibitor OCT1 pri maksimalnim koncentracijama u portalnoj veni. Istodobna primjena gvanfacina sa supstratima OCT1^{sa sličnim T}max ^{(npr. metformin) može dovesti do povećanja C}max ^{tih lijekova.}

Farmakodinamički učinak gvanfacina može imati aditivni učinak kad se uzima s drugim lijekovima zakoje se zna da izazivaju sedaciju, hipotenziju ili produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja interakcija lijekova provedena su samo u odraslih. Međutim, očekuje se sličan

ishod uindiciranom pedijatrijskom dobnom rasponu. Lijekovi koji produljuju QT interval

Gvanfacin usporava srčanu frekvenciju. S obzirom na učinak gvanfacina na srčanu frekvenciju, istovremena primjena gvanfacina s lijekovima koji produljuju QT interval uglavnom se ne preporučuje(vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A4 i CYP3A5

Potreban je oprez kad se gvanfacin primjenjuje u bolesnika koji uzimaju ketokonazol i druge umjerenei jake inhibitore CYP3A4/5 te se predlaže sniženje doze gvanfacina unutar preporučenog raspona doza(vidjeti dio 4.2). Istovremena primjena gvanfacina s umjerenim i jakim inhibitorima CYP3A4/5 povisuje koncentracije gvanfacina u plazmi i povećava rizik od nuspojava kao što su hipotenzija, bradikardija i sedacija. Postojalo je znatno povećanje brzine i opsega izloženosti gvanfacinu kad se ^{primjenjivao s ketokonazolom; vršne koncentracije gvanfacina u plazmi (C}max^{) povisile su se 2 puta, a} izloženost (AUC) 3 puta. Drugi inhibitori CYP3A4/5 mogu imati usporediv učinak, vidjeti tablicu 3 zapopis primjera umjerenih i jakih inhibitora CYP3A4/5, taj popis nije konačan.

Induktori CYP3A4

Kada bolesnici uzimaju gvanfacin istodobno s induktorom CYP3A4, predlaže se povišenje doze gvanfacina unutar preporučenog raspona doza (vidjeti dio 4.2). Kad se primjenjivao istodobno s rifampicinom, induktorom CYP3A4, došlo je do značajnog sniženja brzine i opsega izloženosti ^{gvanfacinu. Vršne koncentracije gvanfacina u plazmi (C}max^{) snizile su}

se za 54 %, a izloženost gvanfacinu (AUC) za 70 %. Ostali induktori CYP3A4 mogu imati sličan učinak, za popis primjerainduktora CYP3A4/5 vidjeti tablicu 3, iako taj popis nije konačan.

Tablica 3

Valproatna kiselina

Istovremena primjena gvanfacina i valproatne kiseline može dovesti do povišenja koncentracije valproatne kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat, iako se i gvanfacin i valproatna kiselina metaboliziraju glukuronidacijom pa postoji mogućnost kompetitivne inhibicije. Kad se gvanfacin primjenjuje istodobno s valproatnom kiselinom, bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih aditivnihučinaka na središnji živčani sustav (SŽS) te je potrebno razmotriti praćenje koncentracije valproatne kiseline u serumu. Može biti indicirana prilagodba doze valproatne kiseline i gvanfacina kad se primjenjuju istodobno.

Antihipertenzivni lijekovi

Potreban je oprez kad se gvanfacin primjenjuje istodobno s antihipertenzivnim lijekovima zbog mogućnosti aditivnih farmakodinamičkih učinaka, kao što su hipotenzija i sinkopa (vidjeti dio 4.4).

Depresori SŽS-a

Potreban je oprez kad se gvanfacin primjenjuje istodobno s depresorima SŽS-a (npr. alkoholom, sedativima, hipnoticima, benzodiazepinima, barbituratima i antipsihoticima) zbog mogućih aditivnihfarmakodinamičkih učinaka, kao što su sedacija i somnolencija (vidjeti dio 4.4).

Oralni metilfenidat

U ispitivanju interakcije lijekova, ni gvanfacin ni oralni oblik metilfenidatklorida s osmotski kontroliranim produljenim oslobađanjem nisu utjecali na farmakokinetiku drugih lijekova kad su seuzimali u kombinaciji.

Lisdeksamfetamindimesilat

U ispitivanju interakcija, primjena gvanfacina u kombinaciji s lisdeksamfetamindimesilatom izazvalaje 19 %-tno povećanje maksimalnih koncentracija gvanfacina u plazmi, dok je izloženost (AUC) bila povećana za 7 %. Ne očekuje se da će ove male promjene biti klinički značajne. U ovom ispitivanju nije opažen nikakav učinak na izloženost d-amfetaminu nakon

kombinirane primjene gvanfacina i lisdeksamfetamindimesilata. Interakcije s hranom

Gvanfacin se ne smije primjenjivati s obrocima s visokim udjelom masti zbog povećanja izloženostijer se pokazalo da obroci s visokim udjelom masti značajno utječu na apsorpciju gvanfacina (vidjetidio 4.2).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni gvanfacina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti gvanfacin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne

koristekontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se gvanfacin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dostupni farmakodinamički i toksikološki podaci u životinja pokazuju da se gvanfacin i njegovimetaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga se ne može isključiti rizik za dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja

gvanfacinomuzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka ili su podaci o utjecaju primjene gvanfacina na plodnost u ljudi ograničeni.Ispitivanja na životinjama ukazuju na utjecaj na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Gvanfacin može imati umjereni do jaki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Gvanfacin može uzrokovati omaglicu i somnolenciju. Ovi učinci nastaju pretežno na početku liječenja i mogu se manje često javljati u nastavku liječenja. Opažena je i sinkopa. Bolesniketreba upozoriti na ove moguće učinke i savjetovati im da izbjegavaju navedene aktivnosti ako osjete takve učinke (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave uključuju somnolenciju (40,6 %), glavobolju (27,4 %), umor (18,1 %),bol u gornjem dijelu abdomena (12,0 %) i sedaciju (10,2 %). Nuspojave s najvećim stupnjem ozbiljnosti koje su često prijavljene uključuju hipotenziju (3,2 %), povećanje tjelesne težine (2,9 %), bradikardiju (1,5 %), i sinkopu (0,7 %). Nuspojave somnolencija i sedacija pretežno su se javljale na početku liječenja i obično mogu trajati 2 – 3 tjedna, a u nekim slučajevima i dulje.

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj su tablici prikazane sve nuspojave na temelju kliničkih ispitivanja i spontanih

prijava. Svenuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet otisnute su u kurzivu.

Terminologija za učestalost koja se koristi u daljnjem tekstu definira se na sljedeći način:vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4. Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija/sedacija, hipotenzija, bradikardija i sinkopa

U cjelokupnom objedinjenom skupu bolesnika liječenih gvanfacinom, somnolencija je zabilježena u 40,6 %, a sedacija u 10,2 % bolesnika liječenih gvanfacinom. Bradikardija je zabilježena u 1,5 %, hipotenzija u 3,2 % i sinkopa u 0,7 % svih bolesnika liječenih gvanfacinom. Pojava somnolencije/sedacije i hipotenzije bila je najizraženija u prvih nekoliko tjedana liječenja i nakon togase postupno smanjivala.

Učinci na tjelesnu visinu, težinu i indeks tjelesne mase (ITM)

Pažljivo praćenje tjelesne težine ukazuje na to da su djeca i adolescenti koji su u ispitivanju uzimali gvanfacin (tj. liječenje 7 dana tjedno tijekom cijele godine) pokazali srednju vrijednost promjene od početne u percentilima ITM-a normalizirano prema spolu i dobi od 4,3 tijekom

1 godine (prosječni percentili na početku iznosili su 68,3, a nakon 12 mjeseci 73,1). Posljedično tome, u sklopu rutinskog praćenja, tjelesnu visinu, težinu i ITM treba pratiti na početku liječenja i svaka 3 mjeseca tijekom prvegodine, a potom svakih 6 mjeseci, uzimajući u obzir kliničku prosudbu uz bilježenje krivulje rasta.

Temeljito ispitivanje QT/QTc intervala

Učinak 2 razine doze gvanfacina s trenutnim oslobađanjem (4 mg i 8 mg) na QT interval procijenjen je u zdravih odraslih osoba u dvostruko slijepom, randomiziranom ukriženom ispitivanju kontroliranom placebom i aktivnim lijekom. Vidljivo povećanje srednje vrijednosti QTc intervala biloje opaženo za obje doze. Ovaj nalaz nema poznatu kliničku važnost.

U randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima monoterapijskog liječenja faze II-III, odgovarajuća povećanja produljenja QTc intervala koja su premašila promjenu od početne vrijednostiviše od 60 ms nakon korekcije prema Fridericiji i korekcije prema Bazettu iznosila su 0 (0,0 %) odnosno 2 (0,3 %) u bolesnika koji su primali placebo i 1 (0,1 %) odnosno 1 (0,1 %) u bolesnika liječenih gvanfacinom. Nije jasna klinička važnost ovih nalaza.

Porast krvnog tlaka i srčane frekvencije nakon prekida primjene gvanfacina

Nakon prekida primjene gvanfacina može doći do porasta krvnog tlaka i pulsa. Nakon stavljanja lijekana tržište vrlo rijetko je prijavljivana hipertenzivna encefalopatija nakon naglog prekida primjene gvanfacina (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju održavanja djelotvornosti u djece i adolescenata, uočen je porast srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka od približno 3 mmHg, odnosno 1 mmHg iznad početne razine nakon prekida primjene gvanfacina. No kod pojedinih osoba može doći do većeg porasta od onog koji odražavaju srednje vrijednosti promjene. Porast krvnog tlaka opažen je u nekih osoba na kraju razdoblja praćenja koje je variralo između 3 i 26 tjedana nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Odrasli bolesnici

Gvanfacin nije ispitan u odraslih s ADHD-om.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog uDodatku V.

Znakovi i simptomi predoziranja mogu uključivati hipotenziju, početnu hipertenziju, bradikardiju, letargiju i respiratornu depresiju. Hemodinamska nestabilnost također je povezana s predoziranjem gvanfacinom u dozi 3 puta većoj od preporučene dnevne doze. Zbrinjavanje predoziranja gvanfacinomtreba uključivati praćenje i liječenje ovih znakova i simptoma.

Pedijatrijske bolesnike (djeca i adolescenti u dobi od 6 do uključivo 17 godina) koji razviju letargijutreba promatrati do 24 sata radi nastanka ozbiljnije toksičnosti uključujući komu, bradikardiju i hipotenziju zbog mogućeg kasnijeg nastupa ovih simptoma.

Liječenje predoziranja može uključivati ispiranje želuca ako se provede ubrzo nakon gutanja. Aktivniugljen može biti koristan u ograničavanju apsorpcije. Gvanfacin se ne može ukloniti dijalizom u klinički značajnim količinama (2,4 %).