Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Segluromet je indiciran kao dopuna dijeti i tjelovježbi za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 u odraslih osoba:

• u bolesnika u kojih glikemija nije dostatno regulirana primjenom najviše podnošljive doze

  monoterapije metformina

• u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa u bolesnika u kojih glikemija nije dostatno regulirana metforminom i tim lijekovima

• u bolesnika koji se već liječe kombinacijom ertugliflozina i metformina u zasebnim tabletama.

  Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinacije lijekova, učinke na regulaciju glikemije, kardiovaskularne događaje te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Odrasli s urednom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate,

GFR] ≥ 90 ml/min)

Preporučena doza je jedna tableta dvaput na dan. Dozu treba individualno prilagoditi prema bolesnikovu postojećem režimu, učinkovitosti i podnošljivosti, koristeći preporučenu dnevnu dozu ertugliflozina od 5 mg ili 15 mg i ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu metformina.

U bolesnika s deplecijom volumena preporučuje se korigirati to stanje prije uvođenja lijeka

Segluromet (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih glikemija nije dostatno regulirana monoterapijom metforminom (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa)

Preporučena početna doza lijeka Segluromet treba osigurati primjenu 2,5 mg ertugliflozina dvaput na dan (dnevna doza od 5 mg) i dozu metformina sličnu dozi koju bolesnik već uzima. U bolesnika koji dobro podnose ukupnu dnevnu dozu ertugliflozina od 5 mg, doza se može povećati do ukupne dnevne

doze ertugliflozina od 15 mg ako je potrebna dodatna regulacija glikemije.

Za bolesnike koji su do sada uzimali zasebne tablete ertugliflozina i metformina

Bolesnici koji prelaze sa zasebnih tableta ertugliflozina (ukupna dnevna doza 5 mg ili 15 mg) i metformina na lijek Segluromet trebaju primati istu dnevnu dozu ertugliflozina i metformina koju već uzimaju ili najsličniju terapijski prikladnu dozu metformina.

Kada se Segluromet primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom, možda će biti potrebno smanjiti dozu inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 ,4.5 i 4.8).

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze

lijeka Segluromet odjednom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Treba ocijeniti GFR prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput

godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije

bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba ocjenjivati i češće, npr. svakih 3 - 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se uvođenje ovog lijeka u bolesnika u kojih je GFR manji od 45 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Budući da je djelotvornost etrugliflozina u snižavanju glikemijskih vrijednosti smanjena u bolesnika s

umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega će

vjerojatno potpuno izostati, ukoliko je potrebna daljnja regulacija glikemije potrebno je razmotriti

uvođenje dodatnih antihiperglikemijskih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Poželjno je podijeliti maksimalnu dnevnu dozu metformina na 2 - 3 dnevne doze. Prije nego što se razmotri uvođenje metformina u bolesnika kojima je GFR < 60 ml/min treba procijeniti čimbenike koji bi mogli povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4).

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Segluromet, umjesto fiksne kombinacije treba primijeniti

pojedinačne sastavnice.

Oštećenje funkcije jetre

Segluromet je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Starije osobe

U starijih osoba veća je vjerojatnost smanjene funkcije bubrega. Budući da nakon uvođenja ertugliflozina mogu nastupiti poremećaji funkcije bubrega, a poznato je da se metformin u značajnoj mjeri izlučuje putem bubrega, Segluromet treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika. Potrebno je

redovito kontrolirati funkciju bubrega radi sprječavanja laktacidoze povezane s metforminom, osobito

u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4). Treba uzeti u obzir funkciju bubrega i rizik od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Segluromet u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Segluromet treba uzimati peroralno dvaput na dan s hranom kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom. U slučaju poteškoća s gutanjem, tablete se mogu prelomiti ili zdrobiti jer se radi o formulaciji s trenutnim oslobađanjem.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza [DKA]);

• dijabetička pretkoma;

• teško zatajenje bubrega (GFR manji od 30 ml/min), terminalna faza bubrežne bolesti ili

  bolesnici na dijalizi (vidjeti dio 4.4);

• akutno stanje koje može utjecati na funkciju bubrega, kao što je:

  • dehidracija,

  • teška infekcija,

  • šok;

• akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva, kao što je:

  • zatajenje srca ili disanja,

  • nedavni infarkt miokarda,

  • šok;

• oštećenje funkcije jetre;

• akutno trovanje alkoholom, alkoholizam.

Općenito

Segluromet se ne smije primjenjivati u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 1. Može povećati rizik od dijabetičke ketoacidoze (DKA) u tih bolesnika.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom

pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teško povraćanje, proljev, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kada se započinje s primjenom lijekova koji

mogu akutno narušiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni

lijekovi [NSAIL]). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontroliran dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s

hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnike i/ili njegovatelje treba informirati o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna

dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) te povećan anionski procijep i omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije,

laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od

egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane

kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Segluromet treba prekinuti prije ili u vrijeme provođenja postupka oslikavanja i nastaviti je najmanje

48 sati nakon pretrage, pod uvjetom da se ponovnom procjenom utvrdi da je funkcija bubrega stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da djelotvornost ertugliflozina u regulaciji glikemije ovisi o funkciji bubrega, ona je smanjena

u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, dok u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije

bubrega vjerojatno potpuno izostaje (vidjeti dio 4.2).

Liječenje lijekom Segluromet ne treba započinjati u bolesnika kojima je GFR manji od 45 ml/min. Primjenu lijeka Segluromet treba prekinuti kada je GFR trajno manji od 45 ml/min.

Treba ocijeniti GFR prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se češće praćenje funkcije bubrega u bolesnika kojima je GFR manji od 60 ml/min. Metformin je

kontraindiciran u bolesnika kojima je GFR < 30 ml/min, a njegovu primjenu treba privremeno obustaviti ako su prisutna stanja koja utječu na funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Kirurški zahvat

Primjena lijeka Segluromet mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Liječenje se može ponovno uvesti tek nakon što od kirurškog zahvata ili

ponovne uspostave peroralne prehrane prođe najmanje 48 sati, pod uvjetom da se ponovnom procjenom utvrdi da je funkcija bubrega stabilna.

Hipotenzija/deplecija volumena

Ertugliflozin uzrokuje osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena. Stoga nakon uvođenja lijeka Segluromet može doći do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m² ili klirens kreatinina [CrCl] manji od 60 ml/min ), starijih bolesnika (≥ 65 godina), bolesnika koji uzimaju diuretike ili bolesnika liječenih antihipertenzivima koji imaju hipotenziju u anamnezi. Prije uvođenja lijeka Segluromet potrebno je ocijeniti volumni status i po potrebi ga korigirati. Nakon uvođenja terapije bolesnike treba pratiti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi.

Zbog svog mehanizma djelovanja, ertugliflozin inducira osmotsku diurezu, povisuje razine kreatinina u serumu i smanjuje eGFR. Povišenja vrijednosti kreatinina u serumu i smanjenja eGFR-a bila su veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

U slučaju stanja koja bi mogla dovesti do gubitka tekućine (npr. gastrointestinalna bolest), preporučuje se pažljivo praćenje volumnog statusa (npr. liječnički pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage, uključujući određivanje hematokrita) i elektrolita u bolesnika koji primaju ertugliflozin.

Treba razmotriti privremeni prekid liječenja dok se gubitak tekućine ne korigira. Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih inhibitorima suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium glucose

co-transporter-2, SGLT2), uključujući ertugliflozin, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet prijavljeni su rijetki slučajevi DKA, uključujući slučajeve opasne po život i one sa smrtnim ishodom. U brojnim se slučajevima stanje očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, niže od 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost nastupa DKA veća kod primjene viših doza ertugliflozina.

U slučaju nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti

rizik od DKA. Pojave li se ti simptomi, potrebno je odmah ocijeniti bolesnike kako bi se utvrdilo radi li se o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se posumnja na DKA ili se DKA dijagnosticira, liječenje lijekom Segluromet potrebno je odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U tih bolesnika preporučuje se praćenje razine ketona. Prednost se daje mjerenju razine ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje lijekom Segluromet može se ponovno započeti kada se razine ketona vrate u normalu i stanje bolesnika stabilizira.

Prije uvođenja lijeka Segluromet potrebno je u bolesnikovoj anamnezi razmotriti čimbenike koji bi mogli stvoriti predispoziciju za ketoacidozu.

Bolesnici koji bi mogli imati povećan rizik od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 i niskom vrijednošću C-peptida, ili s latentnim

autoimunim dijabetesom u odraslih [engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA] ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su smanjene doze inzulina te bolesnike s povećanom potrebom za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. Inhibitore SGLT2 u tih

bolesnika treba primjenjivati uz oprez.

Ne preporučuje se ponovno uvoditi liječenje inhibitorom SGLT2 u bolesnika koji su prethodno doživjeli DKA tijekom liječenja inhibitorom SGLT2, osim ako se ne utvrdi i ukloni neki drugi očiti precipitirajući faktor.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Segluromet u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene, pa se Segluromet ne smije primjenjivati za liječenje bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je učestalost DKA česta u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe inhibitorima SGLT2.

Amputacije donjih ekstremiteta

U ispitivanju dugoročnih kardiovaskularnih ishoda pod nazivom VERTIS CV (engl. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), provedenom u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, prijavljena incidencija

netraumatskih amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta) iznosila je 2% (0,57 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 2,1%

(0,60 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz ertugliflozin u dozi od 15 mg odnosno 1,6% (0,47 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz placebo. Stope događaja amputacija donjih ekstremiteta iznosile su 0,75 i 0,96 događaja na 100 bolesnik-godina uz ertugliflozin u dozi od 5 mg i ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 0,74 događaja na 100 bolesnik-godina uz placebo. U dugoročnim kliničkim ispitivanjima inhibitora SGLT2 u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 opažen je porast broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato radi li se o učinku skupine lijekova. Bolesnike s dijabetesom važno je savjetovati o rutinskoj preventivnoj

njezi stopala.

Hipoglikemija kod istodobne primjene inzulina i inzulinskih sekretagoga

Ertugliflozin može povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom i/ili inzulinskim sekretagogom, za koje je poznato da izazivaju hipoglikemiju (vidjeti dio 4.8). Stoga će kod primjene u kombinaciji s lijekom Segluromet možda biti potrebna manja doza inzulina ili

inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Genitalne gljivične infekcije

Ertugliflozin povećava rizik od genitalnih gljivičnih infekcija. U ispitivanjima inhibitora SGLT2, bolesnici s genitalnim gljivičnim infekcijama u anamnezi i neobrezani muškarci imali su veću vjerojatnost razvoja genitalnih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti i liječiti na odgovarajući način.

Infekcije mokraćnih puteva

Izlučivanje glukoze mokraćom može biti povezano s povećanim rizikom od infekcija mokraćnih

puteva (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ertugliflozina tijekom

liječenja pijelonefritisa ili urosepse.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u

bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena). To

je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi

urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je

prekinuti uzimanje lijeka Segluromet te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški

debridman). Stariji bolesnici

Stariji bolesnici mogu imati povećan rizik od deplecije volumena i oštećenja funkcije bubrega.

Bolesnici u dobi od 65 i više godina liječeni ertugliflozinom imali su veću incidenciju nuspojava

povezanih s deplecijom volumena u usporedbi s mlađim bolesnicima. Rizik od laktacidoze povezane s

metforminom povećava se s dobi bolesnika jer u starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost oštećenja funkcije jetre, bubrega ili srca nego u mlađih bolesnika. U ispitivanju dugoročnih kardiovaskularnih ishoda VERTIS CV sigurnost i djelotvornost bile su slične u bolesnika u dobi od 65 i više godina u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Češće kontrolirajte funkciju

bubrega u starijih bolesnika.

Zatajenje srca

Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja ertugliflozina u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA (engl. New York Heart Association) stupnja IV.

Laboratorijske pretrage mokraće

Zbog mehanizma djelovanja ertugliflozina, bolesnici koji uzimaju Segluromet imat će pozitivan nalaz testa na glukozu u mokraći. Za praćenje regulacije glikemije treba koristiti druge metode.

Utjecaj na test za određivanje vrijednosti 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG)

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije testom za određivanje vrijednosti 1,5-AG jer mjerenja nisu pouzdana za ocjenjivanje regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju lijekove koji sadrže inhibitor SGLT2. Za praćenje regulacije glikemije treba koristiti druge metode.

Nedostatak vitamina B12

^{Metformin može sniziti razine vitamina B}12 ^{u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B}12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja, i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika ^{za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B}12^{. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B}12

(kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. U bolesnika s

čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12 moglo bi biti potrebno periodički pratiti razine

vitamina B12. Potrebno je nastaviti terapiju metforminom sve dok se podnosi i nije kontraindicirana te dok se provodi ^{odgovarajuće liječenje} za korigiranje nedostatka vitamina B12 u skladu s trenutnim

kliničkim smjernicama.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija drugih lijekova s lijekom Segluromet;

međutim, takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima lijeka Segluromet –

ertugliflozinom i metforminom. Ertugliflozin

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Ertugliflozin može pridonijeti diuretičkom učinku diuretika te povećati rizik od dehidracije i

hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureje, izazivaju hipoglikemiju. Ertugliflozin može povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom i/ili inzulinskim sekretagogom. Stoga će kod primjene u kombinaciji s lijekom Segluromet možda biti potrebna manja

doza inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku ertugliflozina

Primarni mehanizam klirensa ertugliflozina je metabolizam posredovan enzimima UGT1A9 i UGT2B7.

Ispitivanja interakcija provedena u zdravih ispitanika uz primjenu samo jedne doze ukazuju na to da sitagliptin, metformin, glimepirid ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku ertugliflozina.

Primjena višestrukih doza rifampicina (induktora uridin 5'-difosfoglukuronoziltransferaze [UGT] i enzima citokrom P450 [CYP]) smanjuje područje ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena (AUC) i ^{vršne koncent}racije u plazmi (Cmax) ^{ertugliflozina za 39% odnosno 15%. Budući da} se to smanjenje izloženosti ne smatra klinički značajnim, ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne

očekuje se klinički značajan učinak kod primjene drugih induktora (npr. karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala).

Učinak inhibitora UGT-a na farmakokinetiku ertugliflozina nije klinički ispitan, ali se moguće povećanje izloženosti ertugliflozinu zbog inhibicije UGT-a ne smatra klinički značajnim.

Učinci ertugliflozina na farmakokinetiku drugih lijekova

Ispitivanja interakcija provedena u zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da ertugliflozin nije imao

klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sitagliptina, metformina i glimepirida.

Istodobna primjena simvastatina i ertugliflozina povisila je AUC i Cmax simvastatina za 24% odnosno 19%, dok su se AUC i Cmax ^{simvastatinske kiseline povećali za 30% odnosno 1}6%. Mehanizam tih

^{malih povećanja vrijednosti AUC}-a i Cmax simvastatina i simvastatinske kiseline nije poznat i nije posljedica inhibicije polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) ertugliflozinom. Ta se povećanja ne smatraju klinički značajnima.

Metformin

Ne preporučuje se istodobna primjena

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena lijeka Segluromet mora se prekinuti prije ili u vrijeme provođenja postupka oslikavanja i ne smije se nastaviti dok ne prođe najmanje 48 sati nakon pretrage, i to pod uvjetom da se ponovnom procjenom utvrdi da je funkcija bubrega stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kombinacije kod kojih je potreban oprez pri primjeni

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr.

NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (engl. cyclo-oxygenase, COX) II, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE), antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici, osobito diuretici Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi

uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Prijenosnici organskih kationa (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat oba prijenosnika OCT1 i OCT2.

Istodobna primjena metformina sa:

• inhibitorima prijenosnika OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti djelotvornost metformina,

• induktorima prijenosnika OCT1 (kao što je rifampicin) može pospješiti gastrointestinalnu

  apsorpciju i djelotvornost metformina,

• inhibitorima prijenosnika OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim,

  vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina kroz bubrege i tako povisiti koncentraciju metformina u plazmi,

• inhibitorima oba prijenosnika OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može izmijeniti

djelotvornost i eliminaciju metformina kroz bubrege.

Stoga se preporučuje oprez kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s metforminom, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, jer može doći do povećanja koncentracije metformina u plazmi. Ako je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze metformina jer inhibitori/induktori

OCT-a mogu izmijeniti djelotvornost metformina.

Glukokortikoidi (primijenjeni sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. O tome treba informirati bolesnika i češće pratiti razinu glukoze u krvi, osobito na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tijekom liječenja drugim lijekom i nakon prekida takvog liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Segluromet u trudnica.

Ograničena količina podataka ukazuje na to da primjena metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja metformina na životinjama nisu pokazala štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Podaci o primjeni ertugliflozina u trudnica su ograničeni. Prema rezultatima iz ispitivanja na životinjama, ertugliflozin može utjecati na razvoj i sazrijevanje bubrega (vidjeti dio 5.3). Stoga se Segluromet ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nema informacija o prisutnosti ertugliflozina u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ni učincima

na proizvodnju mlijeka. Metformin je prisutan u majčinom mlijeku. Ertugliflozin i metformin prisutni su u mlijeku ženki štakora u laktaciji. Ertugliflozin je utjecao na mladunčad ženki štakora u laktaciji.

U juvenilnih štakora koji su primali ertugliflozin primijećeni su farmakološki posredovani učinci

(vidjeti dio 5.3). Budući da ljudski bubrezi sazrijevaju in utero i tijekom prve dvije godine života, kada može doći do izlaganja lijeku dojenjem, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Segluromet se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost

Nisu ispitivani učinci lijeka Segluromet na plodnost ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni učinci ertugliflozina odnosno metformina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Segluromet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se Segluromet primjenjuje u kombinaciji s

inzulinom ili inzulinskim sekretagogom te na povećan rizik od nuspojava povezanih s deplecijom

volumena, kao što je posturalna omaglica (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ertugliflozin i metformin

Sigurnost ertugliflozina i metformina primijenjenih istodobno ocjenjivala se na temelju objedinjenih podataka prikupljenih u 1083 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 liječenih tijekom 26 tjedana u dva placebom kontrolirana ispitivanja: ertugliflozina kao dodatka metforminu odnosno ertugliflozina kao

dodatka sitagliptinu i metforminu (vidjeti dio 5.1). Incidencija i vrsta nuspojava u ta dva ispitivanja bile su slične onima opaženima uz individualne monoterapije ertugliflozinom i metforminom kako je opisano u Tablici 1 u nastavku.

Ertugliflozin

Sigurnost i podnošljivost ertugliflozina ocijenjene su u 7 ispitivanja kontroliranih placebom ili aktivnim usporednim lijekom s ukupno 3409 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg. Osim toga, sigurnost i podnošljivost ertugliflozina u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ocijenjene su u ispitivanju VERTIS CV (vidjeti dio 5.1), u kojem su ukupno 5493 bolesnika liječena ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg, uz srednje trajanje izloženosti od 2,9 godina.

Objedinjeni podaci iz placebom kontroliranih ispitivanja

Primarna ocjena sigurnosti provedena je na temelju objedinjenih podataka iz tri 26-tjedna placebom

kontrolirana ispitivanja. Ertugliflozin se u jednom ispitivanju primjenjivao kao monoterapija, a u dva kao dodatna terapija (vidjeti dio 5.1). Ti podaci odražavaju izloženost 1029 bolesnika ertugliflozinu, uz srednju vrijednost trajanja izloženosti od približno 25 tjedana. Bolesnici su primali ertugliflozin u

dozi od 5 mg (N=519), ertugliflozin u dozi od 15 mg (N=510) ili placebo (N=515) jedanput na dan.

Najčešće prijavljene nuspojave u cjelokupnom programu kliničkih ispitivanja bile su infekcije

mokraćnih puteva, vulvovaginalna gljivična infekcija i druge genitalne gljivične infekcije u žena.

Ozbiljna DKA javljala se rijetko (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava, pri čemu su nuspojave unutar svake skupine učestalosti prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se

procijeniti iz dostupnih podataka).

1 Nuspojava uz ertugliflozin.

2 Nuspojava uz metformin.

* Vidjeti dio 4.4.

† Za dodatne informacije vidjeti odlomke u nastavku.

^§ Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak teka najčešće se javljaju prilikom započinjanja liječenja i u većini se slučajeva spontano povlače.

^¶ Uključuje polakizuriju, hitnu potrebu za mokrenjem, poliuriju, povećan volumen mokraće i

nokturiju.

# Uključuje žeđ i polidipsiju.

^Þ Srednja vrijednost postotne promjene početne vrijednosti kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (engl. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) iznosila je 5,8% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 8,4% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 3,2% uz placebo, dok je za ukupni kolesterol iznosila 2,8% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 5,7% uz ertugliflozin u dozi od

15 mg naspram 1,1% uz placebo; međutim, za kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće (engl. high-

density lipoprotein cholesterol, HDL-C) iznosila je 6,2% uz ertugliflozin u dozi od 5mg odnosno 7,6% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 1,9% uz placebo. Medijan postotne promjene

početne vrijednosti triglicerida iznosio je -3,9% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno -1,7% uz

ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 4,5% uz placebo.

^ß Udio ispitanika koji su doživjeli najmanje 1 povećanje vrijednosti hemoglobina za > 2,0 g/dl bio je veći u skupinama liječenima ertugliflozinom u dozi od 5 mg odnosno 15 mg (4,7% odnosno 4,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,6%).

a Udio ispitanika koji su u bilo kojem trenutku doživjeli povećanje vrijednosti urea nitrata u krvi za

≥ 50% i kojima je ta vrijednost iznosila > gornje granice normale (GGN) bio je brojčano veći u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 5 mg i veći u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od

15 mg (7,9% odnosno 9,8%) nego u skupini koja je primala placebo (5,1%).

b Nuspojave su utvrđene praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Ertugliflozin

Deplecija volumena

Ertugliflozin uzrokuje osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena i nuspojava povezanih s deplecijom volumena. Prema objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih ispitivanja, incidencija štetnih događaja povezanih s deplecijom volumena (dehidracija, posturalna omaglica, presinkopa, sinkopa, hipotenzija i ortostatska hipotenzija) bila je niska (< 2%) i nije se značajno razlikovala između skupina liječenih ertugliflozinom i onih koje su primale placebo. Prema analizama podskupina u širem skupu objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, incidencija

deplecije volumena među ispitanicima kojima je eGFR iznosio < 60 ml/min/1,73 m², ispitanicima u

dobi od ≥ 65 godina i ispitanicima koji su uzimali diuretike bila je veća u skupinama liječenima

ertugliflozinom nego u skupini liječenoj usporednim lijekom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Incidencija u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 5 mg iznosila je 5,1%, u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 15 mg iznosila je 2,6% i 0,5% u skupini liječenoj usporednim lijekom, među ispitanicima kojima je eGFR bio < 60 ml/min/1,73 m², dok je među onima kojima je eGFR bio između

45 i < 60 ml/min/1,73 m² incidencija iznosila 6,4% u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 3,7% u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 15 mg i 0% u skupini liječenoj usporednim lijekom.

Hipoglikemija

Prema objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih ispitivanja, incidencija dokumentirane hipoglikemije bila je viša u bolesnika koji su primali ertugliflozin u dozi od 5 mg i 15 mg (5% odnosno 4,5%) u usporedbi s onima koji su primali placebo (2,9%). U toj je populaciji incidencija teške hipoglikemije u svakoj skupini iznosila 0,4%. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao

monoterapija, incidencija hipoglikemijskih događaja iznosila je 2,6% u obje skupine koje su primale

ertugliflozin, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 0,7%. Kada se primjenjivao kako

dodatak metforminu, incidencija događaja hipoglikemije iznosila je 7,2% u skupini koja je primala

ertugliflozin u dozi od 5 mg, 7,8% u skupini koja je primala ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,3% u skupini koja je primala placebo.

Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak metforminu i uspoređivao sa sulfonilurejom, incidencija hipoglikemije bila je viša uz sulfonilureju (27%) nego uz ertugliflozin (5,6% uz

ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 8,2% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg).

U podispitivanjima u sklopu ispitivanja VERTIS CV, kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak inzulinu, uz metformin ili bez njega, incidencija dokumentirane hipoglikemije iznosila je 39,4% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 38,9% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 37,5% uz placebo. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak sulfonilureji, incidencija hipoglikemije iznosila je 7,3% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 9,3% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,2% uz placebo. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak metforminu i sulfonilureji, incidencija hipoglikemije iznosila je 20% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 26,5% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 14,5% uz placebo.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su primjenjivali inzulin, sulfonilureju ili meglitinide kao osnovnu terapiju, stopa dokumentirane hipoglikemije iznosila je 36% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 27% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 36% uz placebo (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Dijabetička ketoacidoza

U ispitivanju VERTIS CV ketoacidoza je utvrđena u 19 (0,3%) bolesnika liječenih ertugliflozinom te 2 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo. U ostalih 7 kliničkih ispitivanja faze 3 u sklopu razvojnog programa ertugliflozina ketoacidoza je utvrđena u 3 (0,1%) bolesnika liječena ertugliflozinom te 0

(0%) bolesnika koji su primali usporedni lijek (vidjeti dio 4.4).

Povišene vrijednosti kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije i događaji povezani s

bubrezima

Početna povišenja srednje vrijednosti kreatinina i smanjenja srednje vrijednosti eGFR-a u bolesnika liječenih ertugliflozinom obično su bila prolazna tijekom kontinuiranog liječenja. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali umjereno oštećenje funkcije bubrega imali su veće srednje vrijednosti promjene, koje se nisu vratile na početnu vrijednost u 26. tjednu; te su se promjene povukle nakon prekida liječenja.

U ispitivanju VERTIS CV liječenje ertugliflozinom bilo je povezano s početnim smanjenjem srednje vrijednosti eGFR-a (koje je u 6. tjednu iznosilo -2,7, -3,8 odnosno -0,4 ml/min/1,73 m² u skupinama koje su primale ertugliflozin u dozi od 5 mg, ertugliflozin u dozi od 15 mg odnosno placebo), nakon

kojega je uslijedio oporavak prema početnim vrijednostima. Dugotrajni nastavak liječenja

ertugliflozinom bio je povezan sa sporijim smanjenjem eGFR-a u usporedbi s placebom (do 260. tjedna).

U ispitivanju VERTIS CV incidencija nuspojava povezanih s bubrezima (npr. akutna ozljeda bubrega,

oštećenje funkcije bubrega, akutno prerenalno zatajenje) iznosila je 4,2% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 4,3% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,7% uz placebo u ukupnoj populaciji, a 9,7% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 10% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 10,2% uz placebo u bolesnika kojima je eGFR iznosio od 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m².

Genitalne gljivične infekcije

Prema objedinjenim podacima iz tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, genitalne gljivične infekcije u žena (npr. genitalna kandidijaza, genitalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, vulvitis, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis) javile su se u 9,1% žena liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 12% onih liječenih ertugliflozinom u dozi od 15 mg te 3% žena koje su uzimale placebo. Liječenje je zbog genitalnih gljivičnih infekcija prekinulo

0,6% žena liječenih ertugliflozinom te 0% onih koje su primale placebo (vidjeti dio 4.4).

U istom skupu objedinjenih podataka, genitalne gljivične infekcije u muškaraca (npr. kandidni balanitis, balanopostitis, genitalna infekcija, genitalna gljivična infekcija) javile su se u 3,7% muškaraca liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 4,2% onih liječenih ertugliflozinom u dozi od 15 mg te 0,4% muškaraca koji su uzimali placebo. Genitalne gljivične infekcije češće su se javljale u neobrezanih muškaraca. Liječenje je zbog genitalnih gljivičnih infekcija prekinulo 0,2% muškaraca liječenih ertugliflozinom te 0% onih koji su primali placebo. U rijetkim je slučajevima prijavljena fimoza te je u nekim slučajevima provedeno obrezivanje (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnih puteva

U ispitivanju VERTIS CV infekcije mokraćnih puteva nastupile su u 12,2% bolesnika liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 12% bolesnika liječenih ertugliflozinom u dozi od 15 mg te 10,2% bolesnika koji su primali placebo. Incidencija ozbiljnih infekcija mokraćnih puteva iznosila je 0,9% uz

ertugliflozin u dozi od 5 mg, 0,4% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 0,8% uz placebo.

U ostalih 7 kliničkih ispitivanja faze 3 u sklopu razvojnog programa ertugliflozina incidencija infekcija mokraćnih puteva iznosila je 4% i 4,1% u skupinama liječenima ertugliflozinom u dozi od 5 mg i 15 mg, odnosno 3,9% u bolesnika koji su primali placebo. Većina događaja bila je blage ili umjerene težine te nije prijavljen nijedan ozbiljan slučaj.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

.

U slučaju predoziranja lijekom Segluromet potrebno je primijeniti uobičajene potporne mjere (npr. ukloniti neapsorbirani materijal iz probavnog sustava, provoditi kliničko praćenje i uvesti potporno liječenje) u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom.

Ertugliflozin

Ertugliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 300 mg i višestrukih doza do 100 mg na dan tijekom 2 tjedna. Nisu utvrđeni mogući akutni simptomi i znakovi predoziranja. Uklanjanje ertugliflozina hemodijalizom nije se ispitivalo.

Metformin

Zabilježeni su slučajevi predoziranja metforminkloridom, uključujući gutanje količina većih od 50 g. Hipoglikemija je prijavljena u približno 10% slučajeva, ali nije utvrđena uzročna povezanost s metforminkloridom. Laktacidoza je prijavljena u približno 32% slučajeva predoziranja metforminom (vidjeti dio 4.4). Laktacidoza je hitno medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici. Metformin se iz tijela može ukloniti dijalizom, uz klirens do 170 ml/min pod dobrim hemodinamičkim uvjetima.

Dakle, hemodijaliza može biti korisna za uklanjanje akumuliranog metformina u bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje metforminom.