Lojuxta 10 mg tvrde kapsule

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 i više godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (engl. low density lipoprotein, LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza za odrasle bolesnike iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati, prema odgovoru kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (LDL) i na temelju prihvatljive sigurnosti i podnošljivosti, na 10 mg, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučenu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 5 do 10 godina)

Preporučena početna doza za djecu u dobi od 5 do 10 godina iznosi 2 mg jedanput na dan. Nakon

8 tjedana, prema odgovoru LDL kolesterola i na temelju prihvatljive sigurnosti i podnošljivosti, dozu se može povećati na 5 mg, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna na 10 mg te na maksimalnu preporučenu dozu od 20 mg (vidjeti dio 4.4). Dozu se može dalje povećati na 30 mg, ako to sigurnost i podnošljivost dopuštaju, nakon što je proteklo najmanje 6 mjeseci od početka liječenja (vidjeti

dio 5.1).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 11 do 15 godina)

Preporučena početna doza za djecu u dobi od 11 do 15 godina iznosi 2 mg jedanput na dan. Nakon

4 tjedna, prema odgovoru LDL kolesterola i na temelju prihvatljive sigurnosti i podnošljivosti, dozu se može povećati na 5 mg, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna na 10 mg, 20 mg te na maksimalnu preporučenu dozu od 40 mg (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 16 do 17 godina)

Preporučena početna doza za djecu u dobi od 16 do 17 godina iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon

4 tjedna, prema odgovoru LDL kolesterola i na temelju prihvatljive sigurnosti i podnošljivosti, dozu se može povećati na 10 mg, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna na 20 mg te na maksimalnu preporučenu dozu od 40 mg (vidjeti dio 4.4).

Preporučene početne doze, vrijeme primjene i postupno povećanje doze u pedijatrijskih bolesnika sažeto su prikazani u tablici 1.

Tablica 1: Početna doza i postupno povećanje doze lomitapida po pedijatrijskim dobnim skupinama

*Ako se nakon 6 mjeseci liječenja ne vidi zadovoljavajući klinički odgovor, liječnik može razmotriti povećanje doze na 30 mg na dan, ako to sigurnost i podnošljivost dopuštaju.

Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 5 do 17 godina)

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza. U pedijatrijskih bolesnika, kada bolesnik prijeđe u sljedeću dobnu kategoriju, dozu lomitapida može se povećati na maksimalnu preporučenu dozu koja se primjenjuje u toj novoj dobnoj kategoriji. Preporučuje se oprez u pedijatrijskih bolesnika koji imaju nisku tjelesnu težinu ili visinu s obzirom na svoju dob (< 15 kg ili indeks tjelesne mase (ITM) i visina

< 10. percentila prema krivuljama rasta Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za dječake i djevojčice u dobi od 5 do 19 godina).

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom lomitapida smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa i alkohola (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja lomitapida koji primaju atorvastatin treba ili:

• primjenjivati doze lijekova u razmaku od 12 sati ILI

• dozu lomitapida upola smanjiti. Odrasli bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg. Pedijatrijski bolesnici koji uzimaju dozu od 2 mg trebaju ostati na dozi od 2 mg.

Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze. Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu lomitapida potrebno je postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja lomitapida koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4, primijenite doze tih lijekova (lomitapida i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati. Budite dodatno oprezni ako uz lomitapid primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4. Razmotrite ograničenje maksimalne doze lomitapida sukladno željenim vrijednostima

LDL kolesterola.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom. Stoga bolesnici trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih jedinica (engl. international units, IU) vitamina E za primjenu u odraslih i djece u dobi od 9 i više godina ili 200 IU vitamina E za primjenu u djece u dobi od 5 do 8 godina, te približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenske kiseline (EPA), 210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenske kiseline (DHA) (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Iskustvo s lomitapidom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih je ograničeno. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lomitapid je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Za odrasle bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg. U pedijatrijskih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ne smiju se prijeći sljedeće dnevne doze lomitapida: u djece u dobi od 5 do 10 godina ne smije se prijeći 10 mg dnevno; u djece u dobi od 11 do 17 godina ne smije se prijeći 20 mg dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega

Za odrasle bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2). U pedijatrijskih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su na dijalizi ne smiju se prijeći sljedeće dnevne doze lomitapida: u djece u dobi od 5 do

10 godina ne smije se prijeći 10 mg dnevno; u djece u dobi od 11 do 17 godina ne smije se prijeći 20 mg dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lomitapida u djece mlađe od 5 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Primjena s hranom može povećati izloženost lomitapidu. Lomitapid treba uzeti na prazan želudac, s čašom vode, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost (vidjeti dio 4.4). Ako bolesnik ne može progutati cijelu kapsulu (ili kapsule), kapsulu (ili kapsule) treba otvoriti i sadržaj posuti po maloj količini (1 žlica) pirea od jabuke ili banane, koji ne sadrže masti.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 4.2).

• Bolesnici s poznatom značajnom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcija.

• Istodobna primjena simvastatina > 40 mg (vidjeti dio 4.5).

• Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV); blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti jetrenih enzima

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti jetrenih enzima alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru) (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera (INR) ili alkalne fosfataze. Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Promjene jetrenih enzima mogu se javiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja.

Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim INR) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumski albumin. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage potrebno je provesti barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza potrebno je smanjiti dozu lomitapida. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (vidjeti tablicu 2).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 2 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 2: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

• Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana.

• Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i INR).

• Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna. Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransferaza > 3 x GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade.

• Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i češće kontrolirajte jetrene nalaze.

• Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

• Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i češće kontrolirajte jetrene nalaze.

*Preporuke se temelje na GGN-u za određenu dob i spol od približno 30 – 40 IU/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3 u odraslih, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (NMR) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1%, mjereno spektroskopijom NMR-om. U otvorenom ispitivanju faze 3 u pedijatrijskih bolesnika, medijan apsolutnog povećanja masti u jetri od 3,3% na početku ispitivanja, iznosio je 4,4% nakon 24 tjedna i 3,6% nakon 104 tjedna, prema mjerenju NMR-om / magnetskom rezonancijom (MR). Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem lomitapidom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to da je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i procjenom biomarkera:

• za pedijatrijske bolesnike:

  • snimanje ultrazvukom ili NMR-om/MR-om za procjenu sadržaja masti u jetri

  • gama-GT i serumski albumin za otkrivanje mogućeg oštećenja jetre

• za odrasle bolesnike:

  • snimanje u svrhu procjene elastičnosti tkiva, npr. Fibroscan, ARFI (engl. acoustic radiation force impulse) ili elastografija magnetskom rezonancijom (MR)

  • gama-GT i serumski albumin za otkrivanje mogućeg oštećenja jetre

  • barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

    • C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

    • panel biomarkera za uznapredovalu fibrozu jetre (engl. Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat testa Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (fibroza jetre).

U izvedbi tih testova i njihovoj interpretaciji trebaju surađivati nadležni liječnik i hepatolog. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je upozoriti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Čini se da je lomitapid osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan odrasli bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak lomitapida. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze lomitapida kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu lomitapida.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA („statini“)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji ga primaju kao dodatnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju lomitapid valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina > 40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu kumarinskih antikoagulansa

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze lomitapida mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet odraslih bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lomitapida. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 odrasla bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja lomitapidom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene lomitapida s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće praćenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanjima faze 3 u odraslih i pedijatrijskih bolesnika, bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E, linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenske kiseline i dokosaheksaenske kiseline. U ispitivanju faze 3 u odraslih bolesnika medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenske kiseline, dokosaheksaenske kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih jedinica vitamina E za primjenu u odraslih i djece u dobi od 9 i više godina ili 200 IU vitamina E za primjenu u djece u dobi od 5 do 8 godina i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenske kiseline i 80 mg dokosaheksaenske kiseline.

Mjere kontracepcije u žena i adolescentica reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena i adolescentica reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na lomitapid i drugi oblici interakcija

Tablica 3: Interakcije lomitapida i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

Učinci lomitapida na druge lijekove

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i C^max simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina

20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i C^max atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primjenom lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijeme do maksimalne koncentracije (T^max) rosuvastatina povećalo se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a C^max bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina (> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi

Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti C^max za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib

Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1 000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi

Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova

Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Primjena u žena i adolescentica reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje u žena i adolescentica reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje uzimaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući gubitak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

Lojuxta malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih neuroloških učinaka poput omaglice (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti

dio 4.4).

Najčešće nuspojave u odraslih bile su gastrointestinalni učinci (93%), npr. proljev (79%), mučnina (65%), dispepsija (38%) i povraćanje (34%). Druge nuspojave zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze postupnog povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (14%), povraćanje (10%) te abdominalna distenzija (7%) i povišene vrijednosti ALT (7%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene ispod prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, prvo najčešće reakcije. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100

i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4 navodi sve nuspojave zabilježene u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s HoFH-om liječenih u kliničkim ispitivanjima i tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 4: Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

* Nuspojava se javila i u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Sve druge nuspojave javile su se samo u odraslih bolesnika.

Tablica 5 navodi sve nuspojave iz ispitivanja faze 2 u kojima su procijenjeni bolesnici s povišenim LDL kolesterolom (ne HoFH) koji su primali monoterapiju lomitapida (N = 291).

Tablica 5: Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lomitapida ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika s HoFH-om u dobi od 5 do 17 godina. U ispitivanju faze 3 lomitapidom su liječena 43 bolesnika (vidjeti dio 5.1). Nisu utvrđeni novi sigurnosni rizici. Gastrointestinalni događaji bili su manje česti i manje teški u pedijatrijskih bolesnika. Nisu zabilježene klinički značajne promjene u vrijednostima estradiola ili

testosterona u serumu, a povećanja su bila unutar očekivanih raspona za razvojnu dob (vidjeti dio 5.3). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i uvesti potporne mjere po potrebi. Potrebno je pratiti jetrene testove. Nije vjerojatno da će hemodijaliza biti korisna jer se lomitapid u visokom postotku veže za proteine.

Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze

lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.