Leqvio 284 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Alati
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Leqvio 284 mg
Leqvio je indiciran u odraslih s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i
stečenom) ili miješanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:
-
u kombinaciji sa statinom ili sa statinom s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika
koji ne mogu postići ciljne vrijednosti LDL-kolesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-K) uz najveću podnošljivu dozu statina, ili
-
sam ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne podnose statine ili kod kojih je liječenje statinima kontraindicirano.
Doziranje
Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjena u obliku jedne supkutane injekcije: na početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih 6 mjeseci.
Propuštene doze
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 mjeseca, inklisiran se treba primijeniti i doziranje nastaviti prema bolesnikovom prvobitnom rasporedu.
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 mjeseca, potrebno je započeti s novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primijeniti na njegovom početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih 6 mjeseci.
Prijelaz u liječenju s monoklonskih protutijela koja su inhibitori proproteinske konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (engl. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9)
Inklisiran se može primijeniti odmah nakon posljednje doze monoklonskog protutijela koje je inhibitor PCSK9. Da bi se održalo sniženje kolesterola u lipoproteinima niske gustoće (LDL-K-a), preporučuje se da se inklisiran primijeni u roku od 2 tjedna nakon posljednje doze monoklonskog protutijela koje je inhibitor PCSK9.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nisu potrebne prilagodbe doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2). Inklisiran se mora koristiti oprezno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ni u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2). Iskustva s inklisiranom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran se mora oprezno primjenjivati u ovih bolesnika. Vidjeti dio 4.4 za mjere opreza koje je potrebno poduzeti u slučaju hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost inklisirana u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Inklisiran je namijenjen supkutanoj injekciji u abdomen; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili bedro. Injekcije se ne smiju primjenjivati u područja s aktivnom bolešću kože ili ozljedom kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, upale ili kožne infekcije.
Jedna doza od 284 mg daje se primjenom jedne napunjene štrcaljke. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Inklisiran primjenjuje zdravstveni radnik.
Hemodijaliza
Učinak hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio ispitivan. Budući da se inklisiran eliminira putem bubrega, hemodijaliza se ne smije provoditi najmanje 72 sata nakon doziranja inklisirana.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Inklisiran nije supstrat za uobičajene prijenosnike lijekova te se, iako in vitro ispitivanja nisu provedena, ne očekuje da je supstrat citokroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citokroma P450 ili uobičajenih prijenosnika lijekova. Stoga se ne očekuje da će inklisiran imati klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Na temelju ograničenih dostupnih podataka ne očekuju se klinički relevantne interakcije s atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni inklisirana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu inklisirana tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se inklisiran/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se inklisiran izlučuje u majčino mlijeko (za detalje vidjeti 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Leqvio uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku inklisirana na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Leqvio ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Jedine nuspojave povezane s inklisiranom bile su nuspojave na mjestu primjene injekcije (8,2 %). Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih inklisiranom
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Nuspojave na mjestu primjene1 | Često |
| 1 Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava” | ||
Opis odabranih nuspojava
Nuspojave na mjestu primjene
Nuspojave na mjestu primjene pojavile su se u 8,2 % bolesnika liječenih inklisiranom i 1,8 % bolesnika koji su dobivali placebo u pivotalnim ispitivanjima. Udio bolesnika u svakoj skupini koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava na mjestu primjene bio je 0,2 % odnosno 0,0 %. Sve te nuspojave bile su blage ili umjerene, prolazne i povukle su se bez posljedica. Najučestalije nuspojave na mjestu primjene u bolesnika liječenih inklisiranom bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (3,1 %), bol na mjestu primjene (2,2 %), eritem na mjestu primjene (1,6 %) i osip na mjestu primjene (0,7 %).
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Od 1833 bolesnika liječena inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima, 981 (54 %) imao je 65 ili više godina, dok je 239 (13 %) bilo u dobi od 75 ili više godina. Nisu bile uočene nikakve opće razlike između tih bolesnika i mlađih bolesnika.
Imunogenost
U pivotalnim ispitivanjima 1830 bolesnika bilo je testirano na protutijela na lijek. Potvrdan nalaz bio
je opažen u 1,8 % (33/1830) bolesnika prije doziranja te u 4,9 % (90/1830) bolesnika tijekom
18 mjeseci liječenja inklisiranom. Nisu bile opažene nikakve klinički značajne razlike u kliničkoj djelotvornosti, sigurnosti ili farmakodinamičkim profilima inklisirana u bolesnika koji su imali pozitivan test na protutijela na inklisiran.
Laboratorijske vrijednosti
U kliničkim ispitivanjima faze III bilo je učestalijih povišenja jetrenih transaminaza u serumu između
> 1 x gornja granica normale (GGN) i ≤ 3 x GGN u bolesnika na inklisiranu (ALT [alanin aminotransferaza]: 19,7 % i AST [aspartat aminotransferaza]: 17,2 %) nego u bolesnika na placebu (ALT: 13,6 % i AST: 11,1 %). Ta povišenja nisu se povećavala do razine koja bi premašila klinički relevantni prag od 3 x GGN, bila su asimptomatska i nisu bila povezana s nuspojavama ili drugim dokazima disfunkcije jetre.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu bile opažene nikakve klinički relevantne nuspojave u zdravih dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog liječenja za predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski te uvesti suportivne mjere prema potrebi.
Farmakološka svojstva - Leqvio 284 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, ostali lijekovi koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10AX16
Mehanizam djelovanja
Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNA) koja snižava kolesterol, konjugirana je na sense lancu triantenarnim
N-acetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi se olakšao unos u hepatocite. U hepatocitima inklisiran iskorištava mehanizam RNA interferencije i usmjerava katalitičku razgradnju mRNA za proproteinsku konvertazu subtilizin/keksin tipa 9. To povećava recikliranje i ekspresiju LDL-K receptora na površini stanice hepatocita, što povećava unos LDL-K-a i snižava razinu LDL-K-a u cirkulaciji.
Farmakodinamički učinci
Nakon jednokratne supkutane primjene 284 mg inklisirana, smanjenje LDL-K-a bilo je vidljivo
14 dana nakon doziranja. Srednje vrijednosti smanjenja od 49 do 51 % za LDL-K bila su opažene 30 do 60 dana nakon doziranja. Do 180. dana, razine LDL-K-a još uvijek su bile snižene za otprilike
53 %.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama doza inklisirana od 284 mg jednaka je 300 mg inklisirannatrijeve soli te se tako i navodi.
Djelotvornost inklisirana ocjenjivala se u tri ispitivanja faze III u bolesnika s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB) (koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (šećerna bolest tipa 2, porodična hiperkolesterolemija ili 10-godišnjim rizikom od 20 % ili više za kardiovaskularni događaj procijenjeno Framinghamovom ocjenom rizika [engl. Framingham Risk Score] ili ekvivalentom) i/ili porodičnom hiperkolesterolemijom. Bolesnici su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modificira lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje LDL-K-a (bolesnici koji ne mogu postići svoj cilj liječenja). Otprilike 17 % bolesnika nije podnosilo statine. Bolesnicima su primijenjene supkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba 1. dana, 90. dana, 270. dana i
450. dana. Bolesnici su bili praćeni do 540. dana.
Učinak inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije još utvrđen.
U objedinjenoj analizi faze III, supkutano primijenjen inklisiran snizio je LDL-K između 50 % i 55 % već 90. dana (Slika 1), što se održalo tijekom dugoročne terapije. Najveće sniženje LDL-K-a postignuto je 150. dana nakon druge primjene. Mala, ali statistički značajna povećanja sniženja
LDL-K-a do 65 % bila su povezana s nižim početnim razinama LDL-K-a (otprilike < 2 mmol/l [77 mg/dl]), višim početnim razinama PCSK9 te višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.
Slika 1 Srednja vrijednost postotne promjene od početnog LDL-K-a u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom liječenih inklisiranom u usporedbi s placebom (objedinjena analiza)
Srednja postotna promjena od početka
Inklisiran Placebo
Mjeseci
Br. bolesnika
Placebo Inklisiran
ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB
Dva su ispitivanja provedena u bolesnika s ASKVB-om i ekvivalentima rizika za ASKVB (ORION-10 i ORION-11). Bolesnici su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modificira lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje LDL-K-a. Budući da se
očekuje da će snižavanje LDL-K-a poboljšati kardiovaskularne ishode, mjere koprimarnih ishoda u svakom ispitivanju bile su postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti do 510. dana u usporedbi s placebom te vremenski prilagođena postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procijenio integrirani učinak na LDL-K tijekom vremena.
ORION-10 bio je multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano
18-mjesečno ispitivanje provedeno na 1561 bolesniku s ASKVB-om.
Srednja vrijednost dobi na početku bila je 66 godina (raspon: od 35 do 90 godina), 60 % je imalo
≥ 65 godina, 31 % su bile žene, 86 % su bili bijelci, 13 % crnci, 1 % Azijati, a 14 % hispanskog ili latino podrijetla. Srednja vrijednost LDL-K-a na početku bila je 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šezdeset devet posto (69 %) uzimalo je terapiju statinima visokog intenziteta, 19 % uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1 % terapiju statinima niskog intenziteta, a 11 % nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju vrijednost postotne promjene LDL-K-a od početne vrijednosti
do 510. dana u usporedbi s placebom za 52 % (95 % CI: -56 %, -49 %; p < 0,0001) (Tablica 2).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu postotnu promjenu LDL-K-a od početne
vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana za 54 % u usporedbi s placebom (95 % CI: -56 %, -51 %; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tablicu 2.
Tablica 2 Srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti i razlika u odnosu na
placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-10
| Terapijska skupina | LDL-K | Ukupni kolesterol | Ne-HDL-K | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja vrijednostna početku u mg/dl** | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
| 510. dan (srednja vrijednost postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost) | |||||
| Placebo (n = 780) | 1 | 0 | 0 | -2 | 4 |
| Inklisiran (n = 781) | -51 | -34 | -47 | -45 | -22 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost)(95 % CI) | -52(-56, -49) | -33(-35, -31) | -47(-50, -44) | -43(-46, -41) | -26(-29, -22) |
| *540. dan; medijan postotne promjene u vrijednostima Lp(a)**Srednja vrijednost na početku u nmol/l za Lp(a) | |||||
Na 510. dan ciljanu vrijednost LDL-K-a od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) postiglo je 84 % bolesnika na inklisiranu s ASKVB-om u usporedbi s 18 % bolesnika na placebu.
Dosljedna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja postotne promjene LDL-K-a od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski prilagođena postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana bila su opažena u svim podskupinama bez obzira na početne demografske značajke, početna obilježja bolesti (uključujući spol, dob, indeks tjelesne mase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
ORION-11 bio je međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano 18-mjesečno ispitivanje u kojem se ocjenjivalo 1617 bolesnika s ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za ASKVB. Više od 75 % bolesnika primalo je osnovnu terapiju statinima visokog intenziteta, 87 % bolesnika imalo je ASKVB, a 13 % imalo je ekvivalent rizika za ASKVB.
Srednja vrijednosti dobi na početku bila je 65 godina (raspon: od 20 do 88 godina), 55 % imalo je
≥ 65 godina, 28 % bile su žene, 98 % bili su bijelci, 1 % crnci, 1 % Azijati, a 1 % hispanskog ili latino
podrijetla. Srednja vrijednost LDL-K-a na početku bila je 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedamdest osam posto (78 %) uzimalo je terapiju statinima visokog intenziteta, 16 % je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4 % uzimalo je terapiju statinima niskog intenziteta, a 5 % nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju vrijednost postotne promjene LDL-K-a od početka do 510. dana u usporedbi s placebom za 50 % (95 % CI: -53 %, -47 %; p < 0,0001) (Tablica 3).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu postotnu promjenu LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana za 49 % u usporedbi s placebom (95 % CI: -52 %, -47 %;
p < 0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tablicu 3.
Tablica 3 Srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-11
| Terapijska skupina | LDL-K | Ukupni kolesterol | Ne-HDL-K | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja vrijednostna početku u mg/dl** | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
| 510. dan (srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti) | |||||
| Placebo (n = 807) | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Inklisiran (n = 810) | -46 | -28 | -41 | -38 | -19 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost)(95 % CI) | -50(-53, -47) | -30(-32, -28) | -43(-46, -41) | -39(-41, -37) | -19(-21, -16) |
| *540. dan; medijan postotne promjene u vrijednostima Lp(a)**Srednja vrijednost na početku u nmol/l za Lp(a) | |||||
Na 510. dan ciljanu vrijednost LDL-K-a od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) postiglo je 82 % bolesnika na inklisiranu s ASKVB-om u usporedbi sa 16 % bolesnika na placebu. U bolesnika s ekvivalentom rizika za ASKVB, ciljanu vrijednost LDL-K-a od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) postiglo je 78 % bolesnika na inklisiranu u usporedbi s 31 % bolesnika na placebu.
Dosljedna i statistički značajna (p < 0,05) postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti do
510. dana i vremenski prilagođena postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana bila je opažena u svim podskupinama bez obzira na početne demografske značajke, početna obilježja bolesti (uključujući spol, dob, indeks tjelesne mase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Heterozigotna porodična hiperkolesterolemija
ORION-9 bilo je međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano 18-mjesečno ispitivanje u 482 bolesnika s heterozigotnom porodičnom hiperkolesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi bolesnici uzimali su najveće podnošljive doze statina sa ili bez drugih terapija koje modificiraju lipide, kao što je ezetimib te im je bilo potrebno dodatno sniženje LDL-K-a. Dijagnoza HeFH-a utvrđena je ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijima („definitivni FH” koristeći ili kriterije Simon Broome ili kriterije SZO-a / Nizozemske mreže za lipide [engl. Dutch Lipid Network criteria]).
Mjere koprimarnih ishoda bile su postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti do 510. dana u odnosu na placebo te vremenski prilagođena postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana da bi se procijenio integrirani učinak na LDL-K tijekom vremena.
Ključne mjere sekundarnih ishoda bile su apsolutna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti do
510. dana, vremenski prilagođena apsolutna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana te postotna promjena od početne vrijednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom
kolesterolu, Apo-B i ne-HDL-K-u. Dodatne mjere sekundarnih ishoda uključivale su individualnu razinu odgovora na inklisiran i udio bolesnika koji su postigli opće ciljeve za lipide za svoju razinu rizika od ASKVB-a.
Srednja vrijednost dobi na početku bila je 55 godina (raspon: od 21 do 80 godina), 22 % imalo je
≥ 65 godina, 53 % bile su žene, 94 % bili su bijelci, 3 % crnci, 3 % Azijati, a 3 % hispanskog ili latino podrijetla. Srednja vrijednost LDL-K-a na početku bila je 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedamdeset četiri posto (74 %) uzimalo je terapiju statinima visokog intenziteta, 15 % uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10 % nije bilo na statinu. Pedeset dva posto (52 %) bolesnika bilo je liječeno ezetimibom. Najčešće primjenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju vrijednost postotne promjene LDL-K-a od početne vrijednosti
do 510. dana u usporedbi s placebom za 48 % (95 % CI: -54 %, -42 %; p < 0,0001) (Tablica 4).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu postotnu promjenu LDL-K-a od početne
vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana za 44 % u usporedbi s placebom (95 % CI: -48 %, -40 %; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tablicu 4.
Tablica 4 Srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti i razlika u odnosu na
placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION-9
| Terapijska skupina | LDL-K | Ukupni kolesterol | Ne-HDL-K | Apo-B | Lp(a)* |
| Srednja vrijednost napočetku u mg/dl** | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
| 510. dan (srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti) | |||||
| Placebo (n = 240) | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
| Inklisiran (n = 242) | -40 | -25 | -35 | -33 | -13 |
| Razlika u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost)(95 % CI) | -48(-54, -42) | -32(-36, -28) | -42(-47, -37) | -36(-40, -32) | -17(-22, -12) |
| *540. dan; medijan postotne promjene vrijednosti Lp(a)**Srednja vrijednost na početku u nmol/l za Lp(a) | |||||
Na 510. dan, 52,5 % bolesnika na inklisiranu s ASKVB-om postiglo je svoju ciljanu vrijednost
LDL-K-a od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u usporedbi s 1,4 % bolesnika na placebu s ASKVB-om, dok je u skupini s ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9 % bolesnika na inklisiranu postiglo svoju ciljanu vrijednost LDL-K-a od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) u usporedbi s 8,9 % bolesnika na placebu.
Dosljedna i statistički značajna (p < 0,05) postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti do
510. dana i vremenski prilagođena postotna promjena LDL-K-a od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana bile su opažene u svim podskupinama bez obzira na početne demografske značajke, početna obilježja bolesti (uključujući spol, dob, indeks tjelesne mase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju povišenog kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon jednokratne supkutane primjene, sistemska izloženost inklisiranu povećala se otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg. Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi postigle su vršnu vrijednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju vrijednost Cmax od 509 ng/ml. Koncentracije su dosegle nemjerljive razine unutar 48 sati nakon doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od doziranja do ekstrapolacije u beskonačnost bila je 7980 ng·h/ml. Farmakokinetički nalazi nakon višestrukih supkutanih primjena inklisirana bili su slični jednokratnoj primjeni doze.
Distribucija
Inklisiran se 87 % veže za proteine in vitro u relevantnim kliničkim koncentracijama u plazmi. Nakon primjene jednokratne supkutane doze od 284 mg inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije približno je 500 litara. Na temelju nekliničkih podataka pokazalo se da inklisiran ima visok unos u i selektivnost za jetru, ciljani organ za snižavanje kolesterola.
Biotransformacija
Inklisiran se prvenstveno metabolizira nukleazama na kraće inaktivne nukleotide različitih duljina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene prijenosnike lijekova te se, iako in vitro ispitivanja nisu provedena, ne očekuje da je supstrat za citokrom P450.
Eliminacija
Terminalni poluvijek eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne dolazi do akumulacije uz višestruko doziranje. Šesnaest posto (16 %) inklisirana eliminira se kroz bubreg.
Linearnost/nelinearnost
U kliničkom ispitivanju faze I, otprilike dozi proporcionalno povećanje u izloženosti inklisiranu bilo je opaženo nakon primjene supkutanih doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nisu bile opažene akumulacija i promjene ovisne o vremenu nakon višestrukih supkutanih doza inklisirana.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U kliničkom ispitivanju faze I, opažena je disocijacija između farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamičkih učinaka LDL-K-a. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gdje se inkorporira u kompleks za utišavanje gena induciran molekulom RNA (engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultira dugim trajanjem djelovanja, dužim od predviđenog na temelju poluvremena eliminacije iz plazme od 9 sati. Maksimalni učinci smanjenja LDL-K-a bili su opaženi uz dozu od
284 mg, pri čemu veće doze nisu proizvele veće učinke.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije bubrega zabilježila je povećanje Cmax inklisirana za otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta te povećanje površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) inklisirana za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod redom blagog (klirens kreatinina [CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min), umjerenog (CrCL od 30 ml/min do
59 ml/min) i teškog (CrCL od 15 ml/min do 29 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Usprkos višim prolaznim izloženostima u plazmi tijekom 48 sati, smanjenje LDL-K-a bilo je slično u svim skupinama prema bubrežnoj funkciji. Na temelju populacijskog farmakodinamičkog modeliranja, ne preporučuje se nikakva prilagodba doze u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega. Na temelju farmakokinetičkih, farmakodinamičkih i
sigurnosnih procjena, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Učinak hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminira putem bubrega, hemodijaliza se ne smije provoditi najmanje 72 sata nakon doze lijeka Leqvio.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije jetre zabilježila je povećanje Cmax inklisirana za otprilike 1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje AUC-a inklisirana za otprilike 1,3 odnosno 2,0 puta u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) i umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom. Usprkos visokim prolaznim izloženostima inklisiranu u plazmi, smanjenja LDL-K-a kod primjene inklisirana bila su slična između skupina bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i blagim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, početne razine PCSK9 bile su izraženo niže, a sniženja LDL-K-a manja od onih opaženih u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). Leqvio nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Druge posebne populacije
Populacijska farmakodinamička analiza bila je provedena na podacima 4328 bolesnika. Nije otkriveno da dob, tjelesna težina, spol, rasa i klirens kreatinina značajno utječu na farmakodinamiku inklisirana. Ne preporučuju se nikakve prilagodbe doze za bolesnike s tim demografskim značajkama.
Farmaceutski podaci - Leqvio 284 mg
voda za injekcije
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E524)
fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) (E338)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Napunjena štrcaljka
1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) s iglom i čvrstim poklopcem igle.
Veličina pakiranja: jedna napunjena štrcaljka. Napunjena štrcaljka sa štitnikom igle
1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom) s iglom i čvrstim poklopcem igle te štitnikom igle.
Veličina pakiranja: jedna napunjena štrcaljka sa štitnikom igle.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Leqvio je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Otopina treba biti bistra, bezbojna do
blijedožuta i bez vidljivih čestica. Ako otopina sadrži vidljive čestice, otopina se ne smije koristiti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.