Trydonis 87 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma stlačeni inhalat, otopina

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima. ATK oznaka: R03AL09.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Trydonis sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironij (BDP/FF/G) u obliku otopine koja se može raspršiti u aerosol s vrlo sitnim česticama prosječnog medijana masenog aerodinamičkog promjera (engl. mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i istovremenim taloženjem svih triju komponente. Čestice aerosola lijeka Trydonis u prosjeku su puno manje od čestica formulacija koje se ne raspršuju u vrlo sitne čestice. Posljedica toga je jači učinak beklometazondipropionata u formulaciji lijeka Trydonis nego u formulacijama s distribucijom čestica čija veličina nije vrlo sitna (100 mikrograma beklometazondipropionata u vrlo sitnim česticama u lijeku Trydonis odgovara 250 mikrograma beklometazondipropionata u formulaciji koja se ne raspršuje u vrlo sitne čestice).

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat primjenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za supresiju upale u kroničnim upalnim bolestima dišnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezanjem na glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protuupalne proteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva relaksaciju glatkog mišićja bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, unutar 1-3 minute nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon jedne doze.

Glikopironij

Glikopironij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za koje pokazuje visok afinitet i primjenjuje se inhalacijom kao bronhodilatacijsko liječenje. Glikopironij djeluje tako što blokira bronhokonstrikcijsko djelovanje acetilkolina na stanice glatkih mišića u dišnim putevima te na taj način proširuje dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist visokog afiniteta za muskarinske receptore te je dokazano da ima više od četiri puta veću selektivnost za ljudske M3 receptore nego za ljudske M2 receptore.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Program faze III kliničkog razvoja u KOPB-u proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 i uključio je dva ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju TRILOGY, BDP/FF/G se uspoređivao s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma primijenjenom u dva udaha dvaput na dan (1368 randomiziranih bolesnika). U ispitivanju TRINITY, BDP/FF/G se uspoređivao s tiotropijem u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jedanput na dan; osim toga, učinci su bili uspoređeni s učincima ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma (što odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma) za dva udaha dvaput na dan i tiotropija u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenog kao jedan udah jedanput na dan

(2691 randomiziran bolesnik). Oba su ispitivanja provedena u bolesnika s kliničkom dijagnozom ^{KOPB-a s teškim do vrlo teškim ograničenjem protoka zraka (FEV}1 ^{manji od 50 % predviđenog), uz} simptome koji su na testu procjene KOPB-a (engl. COPD Assessment Test, CAT) imali rezultat 10 ili veći, te uz najmanje jednu egzacerbaciju KOPB-a u prethodnih godinu dana. U ta je dva ispitivanja bilo uključeno približno 20 % bolesnika koji su se koristili komorom za inhaliranje AeroChamber Plus.

Nadalje, provedena su dva klinička ispitivanja faze IIIb da bi se potkrijepila klinička djelotvornost i sigurnost kombinacije BDP/FF/G. TRISTAR je bilo aktivno kontrolirano otvoreno ispitivanje u trajanju od 26 tjedana u kojem se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore fiksnom kombinacijom flutikazona/vilanterola od 92/22 mikrograma u obliku praška inhalata, primijenjenom kao jedan udah jedanput na dan, u kombinaciji s tiotropijem u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jedanput na dan (u 1157 randomiziranih bolesnika). TRIBUTE je bilo aktivno kontrolirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u kojem se BDP/FF/G uspoređivao s fiksnom kombinacijom indakaterola/glikopironija od 85/43 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jedanput na dan (u 1532 randomizirana bolesnika). Oba su ispitivanja provedena na sličnoj populaciji bolesnika s KOPB-om kao i ispitivanja TRILOGY i TRINITY.

Smanjenje egzacerbacija KOPB-a

U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 23 % (stopa: 0,41 naspram 0,53 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,005). U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 20 % (stopa: 0,46 naspram 0,57 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,003). U usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija, BDP/FF/G je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 15 % (stopa: 0,50 naspram 0,59 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,043). U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G je također smanjio stopu teških egzacerbacija (tj. isključujući umjerene egzacerbacije) za 32 % (stopa: 0,067 naspram 0,098 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,017). Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (stopa umjerenih/teških egzacerbacija: 0,46 naspram 0,45 događaja po bolesniku godišnje).

Osim toga, u usporedbi i s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, i s tiotropijem, BDP/FF/G je značajno produljio vrijeme do prve egzacerbacije (omjer hazarda 0,80 odnosno 0,84; p = 0,020 odnosno p = 0,015), s time da nije bilo razlika između kombinacije BDP/FF/G i ex tempore trostruke fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (omjer hazarda 1,06).

Učinci na plućnu funkciju

FEV1 prije doziranja

U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G je poboljšao FEV1 prije doziranja za 81 ml nakon 26 tjedana liječenja te za 63 ml nakon 52 tjedna liječenja. U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G je poboljšao FEV1 prije doziranja za 51 ml nakon 26 tjedana liječenja i za 61 ml nakon 52 tjedna liječenja. Ova su poboljšanja bila statistički značajna

(p < 0,001). U usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija, BDP/FF/G je poboljšao prosječni FEV1 prije doziranja tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 52 tjedna za 22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nisu bila statistički značajna, opažena su u 26. i 52. tjednu terapije.

Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom ^{kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (razlika od 3 ml u FEV}1 ^prije doziranja nakon 52 tjedna liječenja).

FEV1 dva sata poslije doziranja

U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G je značajno poboljšao FEV1 dva sata poslije doziranja za 117 ml nakon 26 tjedana liječenja te za 103 ml nakon

52 tjedna liječenja (p < 0,001). Ovaj je ishod bio mjeren samo u ispitivanju TRILOGY.

Inspiracijski kapacitet

U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G je značajno poboljšao inspiracijski kapacitet za 39 ml

(p = 0,025) odnosno 60 ml (p = 0,001) nakon 26 odnosno 52 tjedna liječenja. Slični su učinci bili opaženi kad se Trydonis uspoređivao s ex tempore trostrukom kombinacijom. Ovaj je ishod bio mjeren samo u ispitivanju TRINITY.

Simptomatski ishodi

BDP/FF/G je značajno poboljšao dispneju (mjerenu kao fokalni rezultat prema prijelaznom indeksu dispneje [engl. Transition Dyspnoea Index, TDI]) nakon 26 tjedana liječenja u usporedbi s početnim vrijednostima (za 1,71 jedinica; p < 0,001), ali prilagođena srednja vrijednost razlike naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola nije bila statistički značajna (0,21 jedinica;

p = 0,160). Analiza bolesnika s terapijskim odgovorom pokazala je da je postotak bolesnika s klinički značajnim poboljšanjem (fokalni rezultat veći ili jednak 1) bio značajno veći nakon 26 tjedana liječenja kombinacijom BDP/FF/G nego fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (57,4 % naspram 51,8 %; p = 0,027). TDI je bio mjeren samo u ispitivanju TRILOGY. BDP/FF/G je također bio statistički značajno superiorniji naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola, naspram tiotropija te naspram fiksne kombinacije indakaterola i glikopironija u pogledu poboljšanja kvalitete života (mjerene ukupnim rezultatom upitnika bolnice St. George o problemima s disanjem [engl. Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ). Nisu opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom flutikazona i vilanterola uz tiotropij.

Analiza bolesnika s terapijskim odgovorom pokazala je da je postotak bolesnika s klinički značajnim poboljšanjem (smanjenje veće ili jednako 4 u odnosu na početne vrijednosti) bio značajno veći nakon 26 i 52 tjedna liječenja kombinacijom BDP/FF/G nego fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola ili tiotropijem.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trydonis u svim podskupinama pedijatrijske populacije za KOPB (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Trydonis – fiksna kombinacija

Sistemska izloženost beklometazondipropionatu, formoterolu i glikopironiju ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika. Ispitivanje je usporedilo podatke dobivene nakon liječenja jednom dozom lijeka Trydonis (4 udaha od 100/6/25 mikrograma, formulacija koja sadrži dvostruko veću jačinu glikopironija od odobrene i koja nije na tržištu) ili jednom dozom ex tempore kombinacije beklometazondipropionat/formoterol (4 udaha od

100/6 mikrograma) zajedno s glikopironijem (4 udaha od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i sistemska izloženost glavnom aktivnom metabolitu beklometazondipropionata (beklometazon 17-monopropionatu) i formoterolu bile su slične nakon primjene fiksne, odnosno ex tempore kombinacije. Maksimalna koncentracija glikopironija u plazmi bila je slična nakon primjene fiksne i ex tempore kombinacije, dok je sistemska izloženost bila nešto veća nakon primjene lijeka Trydonis nego ex tempore kombinacije. U ovom se ispitivanju također istražila moguća farmakokinetička interakcija između djelatnih komponenti lijeka Trydonis tako što su se usporedili farmakokinetički podaci dobiveni nakon primjene jedne doze ex tempore kombinacije ili nakon primjene jedne doze pojedinačnih komponenti beklometazondipropionata/formoterola ili glikopironija. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije, međutim, pokazalo se da su kod ex tempore kombinacije razine formoterola i glikopironija privremeno bile nešto više neposredno nakon doziranja u usporedbi s pojedinačnim komponentama. Potrebno je napomenuti da glikopironij kao zasebna komponenta u obliku stlačenog inhalata, koji se koristio u farmakokinetičkim ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.

Proporcionalnost doze kod sistemske i plućne izloženosti beklometazondipropionatu istražena je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pomoću formulacija BDP/FF/G koje nisu na tržištu i sadrže jačinu glikopironija (danog kao odmjerna doza) dvostruko veću od odobrene. U ispitivanju su uspoređeni podaci dobiveni nakon liječenja jednokratnom dozom (4 udaha) BDP/FF/G 200/6/25 mikrograma ili jednokratnom dozom (4 udaha) BDP/FF/G 100/6/25 mikrograma (nijedna formulacija nije na tržištu i obje sadrže dvostruko veću jačinu glikopironija od odobrene). Liječenje kombinacijom BDP/FF/G 200/6/25 mikrograma rezultiralo je dvaput većom sistemskom i plućnom izloženošću beklometazondipropionatu i njegovom glavnom metabolitu (beklometazon

17-monopropionatu) u usporedbi s kombinacijom BDP/FF/G 100/6/25 mikrograma, što je sukladno različitim jačinama ovih dviju formulacija. Nakon ova dva liječenja, sistemska i plućna izloženost glikopironiju i formoterolu bila je slična, iako je opažena velika varijabilnost za Cmax glikopironijevog bromida.

Usporedba različitih ispitivanja pokazala je da je farmakokinetika beklometazon 17-monopropionata, formoterola i glikopironija slična u bolesnika s KOPB-om i zdravih ispitanika.

Učinak komore za inhaliranje

U bolesnika s KOPB-om primjena lijeka Trydonis s komorom za inhaliranje AeroChamber Plus povećala je dopiranje beklometazon 17-monopropionata, formoterola i glikopironija do pluća (maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 15 %, 58 % odnosno 60 %). Ukupna sistemska izloženost (mjerena kao AUC0-t) bila je nešto smanjena za beklometazon 17-monopropionat (za 37 %) i formoterol (za 24 %), dok je za glikopironij bila povećana (za 45 %). Vidjeti također

dio 4.2.

Učinak oštećenja funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na sistemsku izloženost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo učinka na glikopironij u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je opaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m²), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u urinu (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironija za približno 90 %). Simulacije provedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna težina manja od 40 kg i istodobna brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost djelatnim tvarima lijeka Trydonis ostaje veća za približno 2,5 puta u usporedbi s izloženošću u uobičajenog bolesnika s medijanom vrijednosti kovarijata.

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat je prolijek s niskim afinitetom vezanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizira putem enzima esteraza do aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata, koji ima jače topikalno protuupalno djelovanje od prolijeka beklometazondipropionata.

Apsorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti beklometazondipropionat brzo se apsorbira u plućima; prije apsorpcije dolazi do opsežne konverzije u beklometazon 17-monopropionat putem enzima esteraza koje se nalaze u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita posljedica je apsorpcije u plućima (36 %) i apsorpcije progutane doze u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost progutanog beklometazondipropionata je zanemariva; međutim, zbog predsistemske konverzije u beklometazon 17-monopropionat, 41 % doze apsorbira se kao aktivni metabolit. Prisutno je približno linearno povećanje sistemske izloženosti s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon inhalacije iznosi približno 2 % nominalne doze nepromijenjenog beklometazondipropionata i 62 % nominalne doze beklometazon

17-monopropionata. Nakon intravenske primjene, dispoziciju beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita karakterizira visoki klirens iz plazme (150 odnosno 120 l/sat), uz mali volumen distribucije beklometazondipropionata u stanju dinamičke ravnoteže (20 l) i veću distribuciju njegovog aktivnog metabolita u tkiva (424 l). Vezanje za proteine plazme je umjereno.

Eliminacija

Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije beklometazondipropionata uglavnom u obliku polarnih metabolita. Izlučivanje beklometazondipropionata i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarivo. Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,5 sati za beklometazondipropionat i 2,7 sati za beklometazon 17-monopropionat.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazondipropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana; međutim, budući da enzimi esteraze prisutne u crijevnom soku, serumu, plućima i jetri vrlo brzo metaboliziraju beklometazondipropionat u polarnije produkte beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre promijeniti farmakokinetiku i sigurnosni profil beklometazondipropionata.

Formoterol

Apsorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se apsorbira i iz pluća i iz gastrointestinalnog trakta. Dio udahnute doze koji se proguta nakon primjene stlačenog inhalata može se kretati u rasponu od 60 % do 90 %.

Najmanje se 65 % dijela koji se proguta apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Nepromijenjena djelatna tvar postiže vršne koncentracije u plazmi unutar 0,5 do 1 sata nakon peroralne primjene. Vezanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64 %, s time da je 34 % vezano za albumin. Nije bilo zasićenja vezanja u rasponu koncentracija koje se postižu terapijskim dozama. Poluvijek eliminacije određen nakon peroralne primjene je 2-3 sata. Apsorpcija formoterola nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola je linearna.

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metabolizira, a glavni put uključuje izravnu konjugaciju na mjestu fenolne hidroksilne skupine. Konjugat glukuronske kiseline je neaktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju, nakon koje slijedi konjugacija na mjestu fenolne 2'-hidroksilne skupine. U O-demetilaciji formoterola sudjeluju izoenzimi CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 citokroma P450. Čini se da je jetra glavno mjesto metabolizma. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski važnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednog udaha praška inhalata povećavalo se linearno u rasponu doza od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku se 8 % doze izlučilo u obliku nepromijenjenog formoterola, a 25 % u obliku ukupnog formoterola. Na temelju koncentracija u plazmi izmjerenih u 12 zdravih ispitanika nakon inhalacije jedne doze od 120 mikrograma, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosi 10 sati. (R,R)- i (S,S)-enantiomeri činili su oko 40 % odnosno 60 % nepromijenjene djelatne tvari izlučene u urinu. Relativni udio ta dva enantiomera u ispitivanom rasponu doza ostao je nepromijenjen i nije bilo dokaza relativnog nakupljanja jednog enantiomera u odnosu na drugi nakon ponovljenog doziranja. Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma), 6 % do 10 % doze pronađeno je u urinu zdravih ispitanika u obliku nepromijenjene djelatne tvari; do 8 % doze pronađeno je u obliku glukuronida. Ukupno se 67 % peroralne doze formoterola izluči urinom (uglavnom kao metaboliti), a ostatak stolicom. Bubrežni klirens formoterola je 150 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira putem metabolizma u jetri, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.

Glikopironij

Apsorpcija i distribucija

Glikopironij ima strukturu kvarternog amonijevog spoja koja mu ograničava prolaz kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna apsorpcija spora, promjenjiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironija, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5 % (uz uzimanje aktivnog ugljena), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8 % (bez uzimanja aktivnog ugljena), što potvrđuje njegovu ograničenu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80 % sistemske izloženosti glikopironiju proizlazi iz njegove apsorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz stlačenih inhalata u bolesnika s KOPB-om,

glikopironij je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (medijan omjera nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironija bio je povećan u usporedbi s intravenskom infuzijom (6420 l naspram 323 l), što odražava sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironija in vitro (mikrosomi i hepatociti ljudske, pseće, štakorske, mišje i kunićje jetre) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija je bila hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Pronađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironija.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije glikopironija u zdravih dobrovoljaca iznosila je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije u bolesnika s KOPB-om iznosila 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironija, 40 % doze

izlučilo se u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s KOPB-om u kojih se udahnuti glikopironij ponovljeno primjenjivao dvaput dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0 % do 14,5 % u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 ml/min).

etanol bezvodni kloridna kiselina norfluran (potisni plin)

Nije primjenjivo.

Spremnik pod tlakom sa 120 (iz jednostrukog ili višestrukog pakiranja) i 180 potisaka

22 mjeseca.

Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan 4 mjeseca na temperaturi od 25°C. Nakon izdavanja, lijek se može čuvati najdulje 4 mjeseca na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturama višima od 50°C. Ne bušiti spremnik pod tlakom.

Prije izdavanja

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

Spremnik pod tlakom (obložen aluminijem), s odmjernim ventilom. Spremnik pod tlakom umetnut je u polipropilenski inhalator, koji ima nastavak za usta i brojač doza (120 potisaka po spremniku pod tlakom) ili pokazivač doza (180 potisaka po spremniku pod tlakom) i opremljen je polipropilenskim zatvaračem nastavka za usta.

Veličine pakiranja:

Pakiranje s 1 spremnikom od 120 ili 180 potisaka.

Višestruko pakiranje koje sadrži 240 potisaka (2 spremnika od 120 potisaka svaki).

Višestruko pakiranje koje sadrži 360 potisaka (3 spremnika od 120 potisaka svaki). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Za ljekarnike:

Zapišite na pakiranje datum izdavanja lijeka bolesniku.